Введение к работе
Актуальность проблемы.
Последние годы характеризуются рядом важных открытий, касаю-ихся изучения ро."и эндогенных пептидов в регуляции функций организ-а в корме и при патологии. Подробно изуче.г- метаболизм и функции ининов, анпготенэинов, энкефалинов и др?тих пептидов.
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что ги эндогенны*1 биорегуляторы участвуют в реализации функций сердеч-)-сосудистой, центральной нервной, дыхательной, пищеварительной, аделитель;;ой и других систем организма в норме, а нарушения в их гтаОолизме являются патогенетическими факторами различных заболе-іний. Так, показано участие кининов, ангиотенэинов и энкефалинов в ітогенезе артериальной гипертензии (Jonnston, 1990, Siren, Feuern-:.ein, 1992 и др.), ишемической болезни сердца (Carmignani, Volpe, )90 и др.), нарушениях болевой чувствительности. В частности, полненное содержание энкефалинов, например, обуславливает возникно->ние безболевых форм инфаркта миокарда (Кузнецова 0. Е , Кацнельсон С. 1991). В этой связи сами пептиды, а также ферменты, участвую-te в их метаболизме, представляются важным объектом для фармаколо-[ческого-воздействия с целью направленного влияния на их биологи->ские эффекты.
Значительное внимание исследователей привлекают к себе фарма-їлогические препараты, влияющие на ферменты (ферментные системы), іаствующие в реакциях образования и инактивации нейровазоактивных птидов, то есть способные регулировать активность соответствующих ftporj моральных систем организма.
Среди ферментов, регулирующих функции ряда пептидергических стем, важное место занимает дипептидилкарбоксипептидаза (ангио-нзин 1-конвертирующий фермент, кининазаІІ, Орехович ЕЕ и соавт. 74, 1986, Шварц Г. а 1984, Erdos, 1990). Этот металлофермент, со-ржаший в активном центре атом цинка, включается в метаболизм трех упп пептидов: ангиотенэинов, кининов и энкефалинов (Johnston, 90).
Разработка и получение эффективных ингибиторов АКФ рассматри-ется в настоящее время "ак одно из персперктивных направлений в рмакологйи, так как блокада указанного фермента приводит к норма-
-г -
лисации артериального давления не только благодаря ослаблению п^ессорных механизмов, связанных с HapjjemieM образования ангиотен-зина II, но и в связи с активацией депрессорной калликреин-кининово.1 системы за счет повыдания содержания депрессорных пептидов - кини-нов. Кроме того, как показало в настоящее время, снижение активности этого фермента тормозит инактивацию еще одной группы пептидов - энкефалинов, что способствует не только реализации их депрессорных свс1ств, но и повышает активность эндогенной антиноцицептивной системы (Haulika et al. , 1986, Jarmignani, Volpe, 1990).
Учитывая, что имеющиеся ингибиторы АКФ (каптонрил, эналаприл и др.), производятся за рубежом, являются соединениями, содержащими в структуре пептидные связи и природные аминокислоты в определенной стереоспецифической форме, получение отечественного оригинального препарата указанного механизма действия, но на основе доступных неприродных циклических аминокислот, является актуальной'задачей.
В ЦХЛС-ВНИХФИ им. С. Орджоникидзе в последние годы ведутся исследования по синтезу и поиску активных ингибиторов АКФ на основе амидиномеркаптокислот, 2-пиперидин-карбоновых кислот и тиазоли-дин-4-карбоновых кислот (проф. Л Е Яхонтов с сотрудниками, проф. В. Г. Граник с сотрудниками), для полу\ жия оригинальных антигипер-тензивных и других сердечно-сосудистых лекарственных средств.
Цель работы.
В этой свяси целью настоящей работы явился, поиск-среди ориги- ; нальных производных циклических амино- и амидинокислот веществ, об- , задающих ингибирующей АКФ активностью, антигипертенэивным действием, а также способных усиливать и пролонгировать биологические эффекты опиоидных пептидов.
Основные эадачи исследования.
і. Изучение способности производных неприродных циклических амино- и амидино-кислот ингибировать ангиотензині-коявертируиций фермент in vitro.
2. Изучение антигипертензивной активности указанных соединений, а Изучение их анальгетической активности.
_ з -t. Исследование связи между химическим строением соединений и указаними видами биологической активности.
і. Сопоставление антигипертензивной и анальгетической активности с ягибирушими АКФ свойствами соединений, установление корреляцион-ъа связей.
. Отбор соединений, обладавших наибольшей активностью для углублен-ого изучения и исследования некоторых сторон механизма их антиги-ертензивного и а: альгетического действия.
Научная новизна.
Впервые изучена фармакологическая активность 49 новых ориги-альных производных непрчродных циклических амино- и амиди-о-кислот; у большинства из них подтверждена способность инг ібиро-ать дипептидилкарбоксипептидазу (анги^гензин I- конвертирующий фер-энт, кининаэу II.) и устаноьлено наличие антигипертензивной актив-эсти.
Впервые экспериментально показано наличие у ряда производных иидиномеркаптокислот, 2-пиперидин-карбоновых кислот и' тиазоли-ян-4-карбоновых кислот анальгетической активности, наиболее выра-энной у производных первых двух групп.
Проведен анализ связи между химическим строением и некоторыми жазателями фармакологического действия производных представлен-к химических рядов, установлено наличие корреляционных связей 5жду выраженностью ингибирующей фермент активности, антигипертен-дашм и анальгетическим действием соединений.
Установлено, что наиболее активным из исследованных соединений зляет:я І-(З'-ацетил-т'иопропионил)-б-метил-2-пиперидин-карбоновая іслота, (лабораторный шифр ОФ 5097, получившая назвэчие "метиоп-щ"), которая обладает свойствами ингибитора АКФ и оказывает анти-шертензышый и анальгетическил эффекты.
Впервые исследовано влияние уровня эндогенных кининов на аналь-ітичєский эффект ингибиторов АКФ, установлено участие эндогенной пгиноцицептивной системы в реализации анальгетического действия 'их препаратов.
Показано участие эндогенных опиоидоз в реализации депрессорного Иекта ингибиторов АКФ р эксперименте.
Связь задач исследования с проблемным планом медицинских наук
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом Программы по решению Общесоюзной научно-технической проблемы, утвержденной ГКНТ "Изыскать новые эффективные лекарственные средствг, разработать технологию и освоить промышленное производство новых препаратов и их лекарственных форм", раздел 01.01. "Создать .и освоить выпуск новых препаратов на основе химического синтеза для лечения сердечно-сосудистых заболеганий".
Тегретическая и практическая значимость работы.
Проведенные исследования подтвердили правильность теоретических предпосылок для синтеза потенциальных ингибиторов дипептидилкар-боксипептидазы, включающих функциональные группировки (ароматический фрагмент, хелатную группу, карбоксильную группу), необходимых для их связыванш. с ферментом.
Показано, что наблюдается прямая корреляционная зависимость между выраженностью антигипертензивных и анальгетических свойств изученных оригинальных производных неприродных цииических амино-и амидиномеркаптокислот, а также между, указанными видами биологической активности и ингибирующей активностью соединений по отношению к дипептидилкарбоксипептидазе (АКФ).
Обнаружено соединение (ОФ 5097), представляющее собой 1-(3-аце-тил-тиопропионил^-6-метил-2-шшеридин-карбоновую кислоту,.; "метиоп-рил', с ингибирующей АКФ активностью и отчетливым антигипертензивныы действием.
Изучено анальгетическое действие метиоприла и показано, что в его реализации принимает участие эндогенная антиноциц^птивная система; показано влияние уровня эндогенных кининов на выраженность анальгетического эффекта ингибиторов АКФ.
Установлена возможность включения в антигипертензивный эффект ингибиторов опиоидергических механизмов, за счет пролонгироваюп и усиления депрессорного эффекта эндогенных опиоадов в ус .овиях частичной блокады энкефалин-разрушакхцих ферментов.
Полученные данные о влиянии метиоприла на активность эндогенной антиноцицептивной системы существенно дополнили его фармакологи-
"ческую характеристику и вошли в документацию на препарат, н* основании которой Фармакологическим Ко'жегом МЗ СССР было разрешено его иь/чение в клинике. В настоящее время меткоприл проходит вторую фазу клинических испытаний.
Апробация раиоты.
Результаты исследований доложены на конференции молодых ученых ВНЮШ (1984), Межреспубликанской научно-практической конференции "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ", Волгоград, 1989, Всесоюзной конференции с международным участием "Синтез,' фармакология и клинические аспекты новы:" обэзболивающих средств", Новгород, 1991 г.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ
Объем и структура диссертации.
