Введение к работе
Актуальность темы исследования. Несмотря на значительное расширение арсенала лекарственных препаратов для кардиологической практики сердечные гликозиды остаются основным средством для лечения сердечной недостаточности (Ботчал Б.Е., Слуцкий М. Б. , 1973; Чазов Е. И. и др., 1977, 1992; Мухарлямов Н. М., Нареев В. Ю. , 1985; Мареев В. Ю., 1991). В то же время показано, что сердечные гликозиды (СГ) имеют узкий диапазон безопасного применения и относительно Еысокую токсичность. В связи с этим во многих лабораториях мира продолжаются интенсивные работы по созданию новых СГ и по оптимизации их способов применения. Для решения этих задач необходимо иметь четкое представление о механизмах действия СГ на сердечную мышцу. В последнее десятилетие в этом вопросе достигнут значительный прогресс, главным сбразом, благодаря успехам клеточной физиологии, электронной и вычислительной техники (Изаков В. Я. и др., 1979; Чекман И. С. и ,-?. , 1984, 1992; Langer G.A., 1975, 1981; Akera Т. et al. , 5.931, 1990; Lederer H.J. et al., 1990; Gibbons W. R., Zygnunt Л.С., 1S92).
Особенности влияния СГ на патологически измененный миокард до сих пор являются предметом оживленных дискуссий (Чазов Е. II. и др., 1977; Генденштейн Э. И. и др., 1981, 1932, 1985; Гацура В. В. , 1980, 1983; Сернов Л. Н., 1982; Мареев В. Ю., 1991; Schwartz А., 1977; Nirasawa Y., Akera Т., 1987). Остается открытым вопрос как различные патогенные факторы (гипоксия, ишемия, гипертрофия и т.д. ), приводящие к сердечной недостаточности, модифицируют, в частности, кардиотонический эффект СГ; каковы особенности в реакции различных отделов недостаточного сердца на СГ; как влияют СГ на звенья электромеханического сопряжения в патологически измененном кардиомиоците. Этот перечень вопросов может быть продолжен. В связи с тем, что продвижение в понимании любого из них необходимо для современной практической кардиологии, сформулированная в работе проблема представляется актуальной.
Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение у.леточного механизма особенностей действия СГ на патологически измененный миокард человека и экспериментальных животных.
Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:
-
Изучить изменение влияния дигоксина на внутриклеточные потенциалы и сократительную активность папиллярной мышцы морской свинки и крысы в зависимости от степени' ишемического повреждения миокарда.
-
Исследовать корреляцию между положительным инотропным эффектом дигоксина. активностью сарколеммальной Na, К-АТФазы и ритмоинотропными отношениями в миокарде морской свинки и крысы в норме и после нормотермической ишемии.
-
Исследовать влияние дигоксина, коргликона, строфантина К на сократительную активность ушка предсердия и папиллярной мышцы сердца больных с приобретенными пороками сердца.
-
Изучить пространственную однородность в реакции на ди-гоксин ушка предсердия и папиллярной мышцы сердца собаки и больных с приобретенными пороками сердца.
5. Разработать экспериментальную модель дозированного
ишемического повреждения фрагмента сердца экспериментальных
животных и способ количественной оценки функционального состо
яния фрагмента миокарда.
Научная новизна. Обнаружена пространственная гетерогенность ушка предсердия больных с приобретенными пороками сердца к действию СГ. Доказано, что гетерогенность является неотъемлемым свойством ушка предсердия и не обусловлена патологическими процессами протекающими в сердце.
Впервые показано, что несмотря на угнетение сарколеммальной Na, К-АТФазы в миокарде крысы и морской свинки под влиянием ишемии различной продолжительности усиления сократительной активности папиллярной мышцы не возникает. Кроме того, дополнительное ингибирование Na,К-АТФазы при действии дигоксина также не приводит к усилению силы сокращения этих мышц.
Установлен новый факт, что сарколеммальная Na, К-АТФаза ишемически поврежденного сердца крысы становится (в отличие от нормы) чувствительной к дигоксину.
Обнаружено, что снижение концентрации ионов К во внеклеточной среде, приводящее к ингибированию Na, К-АТФазы, вызывает усиление сократительной активности не только миокарда морской свинки, но и крысы.
Впервые показано, что ишемия наряду с предотвращением кардиотонического действия СГ на миокард приводит к снижение крутизны ритмоинотропной зависимости в папиллярной мышце морской свинки и крысы.
На основании полученных данных впервые выдвинуто и доказано предположение, что для проявления положительного инотроп-ного эффекта СГ необходимо не только угнетение Na, К-АТФазы, но и требуется нормальное функционирование саркоплазматического ретикулума. Снижение функции последнего под влиянием ишемии является основной причиной уменьшения чувствительности патологически измененного миокарда к СГ.
Практическая ценность работы. На клеточно-тканевом уровне экспериментально доказано, что СГ не эффективны на ишемически поврежденном миокарде. Для корректирования их действенности могут быть использованы препараты, восстанавливающие функцию саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов.
Показана ошибочность использования гребенчатых мышц ушка предсердия больных с приобретенными пороками сердца для тестирования новых соединений на кардиотоническуп активность.
Предложен новый подход к разработке способа индивидуального подбора СГ для кардиохирургических больных (авторское свидетельство N 1301414).
Разработан количественный способ тестирования новых химических соединений на противоишемическую активность (авторское свидетельство N 1309955). Выдано свидетельство участника ВДНХ СССР.
Разработан способ испытания биологически активных веществ на папиллярную мышцу больных с приобретенными пороками сердца (авторское свидетельство N 1320744).
Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на 1 Всесоюзном биефизическомй сьезде <М«сква, 1982), IY Научной конференции молодых ученых и специалистов "Хирургическое лечение заболеваний сердца и сосудов" (Москва, 1983), I Всесоюзном симпозиуме "Фармакологическая коррекция кислородза-висимых патологических состояний" (Москва, 1984), YI Объединенной конференции молодых ученых и специалистов "Актуальные вопросы хирургии" (Тбилиси, 1985), I Школе-семинаре "Регуляция тканевого гомеостаза. Нетоксическая профилактика и терапия
хронических патологий" (Кобулети, 1987), Constituent Congress INTERNATIONAL SOCIETY for PATHOPHYSIOLOGY (Moscow, 1991), Отчетной конференции НПО "Биотехнология" (Москва, 1992).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 работ, из них 3 авторских свидетельства на изобретение.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных теоретических и экспериментальных результатов, заключения и выводов. Работа содержит 146 страниц машинописного текста, 11 таблиц и 27 рисунков. Список цитируемой литературы включает 201 наименование.
