Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Патогенетические механизмы развития множественной миеломы с диффузным остеопорозом 11
1.2. Современные подходы к фармакотерапии больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом 19
1.3. Методы фармакоэкономического анализа, используемые для оптимизации фармакотерапии 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 31
2.1. Общее описание и дизайн исследования
2.2. Критерии включения / исключения 37
2.3. Методы исследования, используемые в работе 38
2.4. Методы оценки затрат на лечение и затратной эффективности 42
2.5. Статистическая обработка полученных результатов .43
Глава 3. Морфологические, иммунологические и биохимические особенности течения множественной миеломы с диффузным остеопорозом 45
Глава 4. Клинико-фармакологическая оценка и сравнительный анализ эффективности и безопасности антирезорбтивной терапии у больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом 64
4.1. Клиническая эффективность и безопасность использования кальцитонина (миакальцик) 64
4.2. Клиническая эффективность и безопасность использования бисфосфоната -алендроната (фосамакс) в разных схемах его назначения 71
4.3. Сравнительный анализ эффективности и безопасности антирезорбтивной терапии 80
Глава 5. Затратная эффективность антирезорбтивных средств различного механизма действия у больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом. Выбор метода фармакоэкономического анализа 100
Глава 6. Диагностические и прогностические критерии для фармакотерапии диффузного остеопороза у больных множественной миеломой 110
Заключение 119
Выводы 129
Практические рекомендации 130
Список литературы
- Современные подходы к фармакотерапии больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом
- Методы исследования, используемые в работе
- Клиническая эффективность и безопасность использования бисфосфоната -алендроната (фосамакс) в разных схемах его назначения
- Сравнительный анализ эффективности и безопасности антирезорбтивной терапии
Введение к работе
Актуальность проблемы. Множественная миелома (ММ) является широко распространенным тяжелым заболеванием и относится к наиболее часто встречающимся парапротеинемическим гемобластозам (Андреева Н.Е., 2001). Это наиболее часто встречающаяся опухоль из группы Ig-секретирующих лимфом, она составляет 10-15% гематологических опухолей человека (Голенков А.К., Шабалин В.Н., 1995). Заболеваемость множественной миеломой неуклонно увеличивается во всем мире, этот рост является абсолютным и лишь частично связан с успехами диагностики и увеличением продолжительности жизни (Greipp P.R., Raymond N.M., 1985).
Заболевание широко варьирует в клиническом течении и в выживаемости. Несмотря на то что за последние 30 лет выживаемость пациентов, страдающих множественной миеломой, увеличилась в среднем от 1 года до 3 лет, полная ремиссия, не говоря уже о полном выздоровлении, при этом заболевании — редкость (Addison I.E., 1998).
Трудности в лечении больных множественной миеломы обусловлены чрезвычайной вариабельностью клинических проявлений и активности патологического процесса (Barlogie В., Alexanian R., Jagannath S., 1992).
Тяжелым клиническим проявлением множественной миеломы является остеопороз, который сопровождается оссалгиями, переломами различных костей скелета и вызывает значительные ограничения подвижности больных (Лепарский Е.А., 1996).
Поражение костей скелета регистрируется у 80% больных. Комбинация остеопороза, лизиса и патологических переломов - у 20%, остеопороз без признаков остеолиза встречается у 27% больных множественной миеломой, остеосклероз - у 2% пациентов (Бессмельцев С.С, Абдулкадыров К.М., 2004). Тяжесть заболевания зачастую определяется степенью выраженности остеопороза. При этом отмечаются изменения минеральной плотности костной
б . .
ткани, маркеров костной резорбции и костеобразования, нуждающиеся в фармакотерапии (Беневоленская Л.И., Марова Е.И., Рожинская Л.Я., 1998).
Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении множественной миеломы с введением в лечебную практику циклической химиотерапии, борьба за продление жизни сохраняет актуальность до настоящего времени (Лисуков И.А., 2004). Вариабельность течения множественной миеломы во многом обусловлена биологией опухолевых клеток, однако на продолжительность и качество жизни также влияет состояние костного ремоделирования (Моисеев B.C., 1996). Это послужило основанием расширить спектр терапевтических возможностей с использованием препаратов избирательного воздействия на минеральный обмен костной ткани в дополнение к базисной противоопухолевой терапии.
Таким образом, исследование показателей костного ремоделирования и их фармакологическая коррекция являются актуальными для больных множественной миеломой.
Цель исследования
Оптимизировать фармакотерапию диффузного остеопороза у больных множественной миеломой путем дифференцированного применения антирезорбтивных средств с различным механизмом действия; провести фармакоэкономический анализ назначенной терапии.
Задачи исследования
1 .Исследовать маркеры костной резорбции и костеобразования у больных
множественной миеломой с диффузным остеопорозом.
2,Определить выраженность изменений минеральной плотности костной ткани у
больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом.
3. Изучить клиническую эффективность и безопасность лечения кальцитонином
(миакальцик) с учетом его влияния на показатели костного ремоделирования,
. 7
минеральную плотность костной ткани у больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом.
4.0ценить клиническую эффективность и безопасность назначения разных схем алендроната (фосамакс) у больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом.
5.Провести фармакоэкономический анализ антиостеопоротической терапии изучаемыми препаратами с учетом разных схем назначения. б.Разработать диагностические и прогностические критерии для фармакотерапии диффузного остеопороза у больных множественной миеломой.
Научная новизна
Впервые изучены особенности клинических проявлений и течения диффузного остеопороза, показателей костного ремоделирования, минеральной, плотности костной ткани у больных множественной миеломой.
Впервые проведено сравнительное изучение антиостеопоротических препаратов с различным механизмом действия (синтетического кальцитонина,-бисфосфоната — алендроната (фосамакс) в разной дозировке) у больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом.
Впервые выявлены достоверное улучшение показателей костного ремоделирования, повышение минеральной плотности костной ткани при назначении антирезорбтивных препаратов различного механизма действия.
Впервые осуществлен фармакоэкономический анализ соотношения «стоимость — эффективность» антирезорбтивной терапии у больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом.
Впервые разработаны диагностические и прогностические критерии фармакотерапии диффузного остеопороза у больных множественной миеломой на основании построения аналитической модели. Аппроксимация лабораторных данных проводилась при помощи полиномов 2-й степени методом наименьших квадратов. Точность аппроксимации данных регрессионной моделью оценивалась с помощью метода исследования остатков (Платонов А.Е., 2000).
8 Научно-практическая ценность исследования и внедрения результатов в практику
1. Решение поставленных задач позволило установить новые аспекты
фармакодинамики различных антирезорбтивных препаратов при лечении
больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом.
Разработаны показания к назначению антиостеопоротических средств с различным механизмом действия у больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом.
Впервые проведен сравнительный анализ препаратов антирезорбтивного действия: кальцитонина (миакальцик) и бисфосфоната - алендроната (фосамакс) в разных схемах его назначения у больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом.
Впервые показана преимущественная эффективность миакальцика в отношении оссалгического синдрома в сравнении с алендронатом (фосамакс) в разных схемах его назначения у обследуемых больных.
Разработаны рекомендации по применению разных схем назначения бисфосфоната - алендроната (фосамакс) в дозе 10 мг в сутки ежедневно или 70 мг 1 раз в неделю однократно и проведена оценка их экономической целесообразности. Показано, что алендронат (фосамакс) в дозе 10 мг в сутки ежедневно более затратно-эффективен по сравнению с алендронатом (фосамакс) в дозе 70 мг 1 раз в неделю однократно или с миакальциком при лечении диффузного остеопороза у больных множественной миеломой на фоне стандартной ПХТ.
Представлены практические рекомендации по оптимизации терапии диффузного остеопороза у больных множественной миеломой.
Результаты исследования используются в работе клиники профпатологии и гематологии, включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах фармакологии и клинической фармакологии, профпатологии и гематологии Саратовского государственного медицинского университета, используются в работе Областного госпиталя ветеранов войн, Областного центра
9 профилактики и лечения остеопороза, включены в методические рекомендации и руководства для врачей.
Положения, выносимые на защиту:
1. Маркеры костного ремоделирования, показатели минеральной плотности
костной ткани являются предикторами диффузного остеопороза у больных
множественной миеломой.
При лечении больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом использование антиостеопоротических препаратов различного механизма действия: кальцитонина (миакальцик) и бисфосфоната - алендроната (фосамакс) в разных схемах назначения, приводит к достоверному улучшению показателей костного ремоделирования и повышению минеральной плотности костной ткани. При назначении миакальцика отмечаются также значительное уменьшение оссалгического синдрома, расширение двигательной активности и уменьшение гиперкальциемии.
При фармакоэкономической оценке показано, что бисфосфонат - алендронат (фосамакс) в дозе 10 мг в сутки ежедневно более затратно-эффективен по сравнению с алендронатом (фосамакс) в дозе 70 мг 1 раз в неделю однократно или с миакальциком у обследуемых больных.
4. Разработаны диагностические и прогностические критерии течения
диффузного остеопороза у больных множественной миеломой на основании
построения аналитической модели при помощи программы Mathcad, версия
11.0b, с использованием полиномов 2-й степени методом наименьших квадратов.
Публикации и апробация работы
По результатам исследования опубликовано 7 работ в центральной печати. Полученные результаты включены в методические рекомендации.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр фармакологии и клинической фармакологии, профпатологии и
10 гематологии Саратовского государственного медицинского университета; на заседаниях Саратовского областного общества терапевтов.
Материалы диссертации обсуждены на научно-практических конференциях: «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы 30 лет» (Москва, 2004г.), «Актуальные проблемы клинической фармакологии» (Ставрополь, 2005г.), «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (Пенза, 2005г.), «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» (Казань, 2005г.).
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Список литературы включает в себя 229 источников, из них 77 отечественных, 152 зарубежных. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 36 таблицами.
Современные подходы к фармакотерапии больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом
Современная химиотерапия ММ в значительной степени носит эмпирический характер; терапевтические схемы проходят предварительный этап подбора (Андреева Н.Е., 1985; Антипова Л.Г., 1989). В настоящее время разработано множество программ полихимиотерапии (ПХТ), включающих различные комбинации цитостатических средств, использование которых позволило повысить как процент полных ответов, так и медиану выживаемости (Абдулкадыров КМ., Бессмельцев С.С., 1992; Barlogie В. et al., 1998; Ravaud P. et al., 1993). В настоящее время одной из основных и наиболее эффективных схем полихимиотерапии является программа М2 (винкристин, белюстин, циклофосфан, алкеран, преднизолон). Высокая продолжительность жизни больных ММ связана с успешной цитостатической терапией, но не может быть объяснена только этим. 60-75% больных ММ дают хороший ответ на лечение, но только 3-3,5% переживают более 10 лет (Антипова Л.Г. и соавт., 1985).
Современная терапия генерализованной ММ включает комплекс как основных, так и вспомогательных лечебных мероприятий:
1) основные - цитостатические препараты, кортикостероиды, локальная лучевая терапия, а также тотальное облучение тела, как подготовка к миелотрансплантации; трансплантация костного мозга (аллогенная, аутологичная); трансплантация периферических стволовых клеток;
2) вспомогательные — дезинтоксикационная и гемокомпонентная терапия, применение препаратов, способствующих стабилизации процессов остеолиза и повышающих регенерацию костной ткани, а также использование иммунокорректоров и гемопоэтических ростовых факторов и т.д., оказывающих воздействие на патогенетические звенья отдельных синдромов заболевания, значительно усиливающих эффективность базисной ПХТ и способствующих улучшению качества жизни больных. Комбинация препаратов, последовательность их назначения зависят от типа и стадии ММ, выраженности того или иного синдрома, индивидуального ответа на подобранную терапию, сопутствующих заболеваний и осложнений (Абдулкадыров К.М. и соавт., 1993).
Успех лечения ММ зависит от этапности, цикличности XT, правильной оценки критериев ее эффективности, обязательного использования вспомогательных лечебных средств, своевременной замены неэффективной XT и коррекции возникающих осложнений (Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., 1992;DurieB. etal., 1982).
Остеопороз при ММ представляет собой тяжелое клиническое проявление, которое в настоящее время активно обсуждается в литературе (Андреева Н.Е., 2001).
Рассматривая вопросы терапии, направленной на коррекцию патологии обмена в костной ткани, следует выделить два основных направления: противоопухолевая терапия, которая, снижая массу опухоли и концентрацию остеокластактивирующего фактора, уменьшает процесс разрушения костной ткани; второе направление заключается в осуществлении направленных воздействий на гуморальные механизмы нарушенного обмена в костной ткани (Alexanian R., Barlogie В., Dixon D., 1986). В связи с этим сопроводительная терапия включает в себя препараты, которые оказывают положительное влияние на процессы костной резорбции в костной ткани, купируют боль и нормализуют фосфорно-кальциевый обмен (Бессмельцев С.С, Абдулкадыров К.М., 2004).
В настоящее время существуют различные группы препаратов, способные влиять на процессы костного ремоделирования. Это эстрогены и эстроген-гестагенные препараты, кальцитонины, бисфосфонаты, соли фтора, препараты витамина Д, соли кальция (Рожинская Л.Я. и соавт., 2000; Труфанов А.В., 1981).
По современным представлениям, бисфосфонаты и кальцитонины являются наиболее эффективными препаратами, снижающими интенсивность резорбции и потерю костной массы, купирующими оссалгический синдром и гиперкальциемию (Андреева Н.Е., 1994).
Кальцитонин - пептидный гормон, секретируемый преимущественно парафолликулярными клетками (С-клетками) щитовидной железы. Препараты
КТ получают путем выделения из щитовидных желез животных или химическим синтезом (Рожинская Л.Я., Марова Е.И., 1996). В мировой клинической практике в настоящее время используют природный свиной КТ (кальцетрин, калыдитар), человеческий (сибакальцин), синтетический КТ лосося (миакальцик, кальсинар) и угря (элкатонин). В настоящее время наибольшее распространение в Европе и США получил синтетический кальцитонин лосося -миакальцик (фирмы «Новартис»). Его применяют подкожно и интраназально в виде спрея (Compston J. et al., 1993).
Кальцитонин является мощным антирезорбтивным препаратом, предотвращающим потерю костной массы (Поворознюк В.В., Евтушенко О.А., 1999). Механизм действия КТ лосося аналогичен механизму действия КТ человека: он ингибирует резорбцию костной ткани, взаимодействуя со специфическими рецепторами на остеокластах, что приводит к значительному подавлению их активности и движению этих клеток в места резорбции, влияет на скорость образования новых остеокластов, уменьшая в результате объем ткани, подвергающейся ремоделированию (Беневоленская Л.И., 2000; Рожинская Л.Я., Марова Е.И., 1985). На различных клетках остеобластического ряда удалось обнаружить небольшое количество рецепторов к кальцитонину. Показано, что кальцитонин лосося способен in vitro стимулировать образование кости за счет остеобластов (Rasmussen Н., Bordier P., Marie P., Eisinger J.B., Kunts D., Caulin F., 1980). КТ участвует в поддержании гомеостаза кальция (Hodsman А.В., Steer В.М., Fraher L.J., Drost D.J., 1991). Главным регулятором синтеза эндогенного КТ является содержание ионизированной формы кальция в сыворотке крови. Повышение концентрации ионов кальция стимулирует выделение эндогенного кальцитонина, и наоборот, КТ снижает канальцевую реабсорбцию кальция и других ионов, способствуя их выведению с мочой (Gruber Н.Е., Ivey J.L., Baylink D.J., Matthews M., Nelp W.B., Sisom К., Chesnut C.H., 1984). Предполагают, что применение кальцитонина снижает частоту переломов костей скелета (McDermott М.Т., Kidd C.S., 1987).
Методы исследования, используемые в работе
Основными задачами лечения диффузного остеопороза у больных множественной миеломой и важнейшими критериями эффективности антиостеопоротической терапии являются замедление или прекращение потери костной массы, нормализация костного ремоделирования, уменьшение болевого синдрома и снижение потребности в анальгетиках, расширение двигательной активности, уменьшение частоты патологических переломов.
Для оценки клинической эффективности проводимой терапии через 6 и 12 месяцев исследовались: уровень кальция и фосфора сыворотки крови, уровень гормонов (паратиреоидного, фолликулстимулирующего, эстрадиола, кальцитонина), маркеры костной резорбции и костеобразования (концентрация тартрат-резистентной кислой фосфатазы в сыворотке крови, концентрация остеокальцина и костного изофермента щелочной фосфатазы в сыворотке крови), гематологические показатели, ЛДГ и ее изоферментный спектр в сыворотке крови.
Определение клинико-лабораторных показателей, подтверждающих у больных диагноз «множественная миелома»
Гематологический анализ крови, включающий подсчет форменных элементов; (лейкоцитов;,эритроцитов, тромбоцитов), измерение концентрации гемоглобина, вычисление расчетных показателей эритроцитов (МСН, MGV, MGHG, RDW, HGT). Подсчет форменных элементов производился на автоматическом гематологическом анализаторе «Datacell-16» фирмы «Hysel» (Франция). Гемоглобин определяли циангемоглобиновым методом; Подсчет лейкоцитарной формулы производили общепринятым способом после окрашивания мазка крови по Паппенгейму. Для определения скорости оседания эритроцитов-использовали унифицированный метод. Кровь для исследования брали из вены в ваккуэты с раствором ЭДТА.
Исследования; протеинограммы производили путем электрофоретического разделения белков крови на агарозе.
При выполнении этого исследования использовались наборы польской фирмы «Cormay» под названием «GEL PROTEIN 100», которые предназначены для электрофоретического разделения белков сыворотки крови на агарозном геле и позволяют получить 6 фракций белков сыворотки крови: альбумины, альфа-Г глобулины, альфа-2 глобулины, бета-1 глобулины, бета-2 глобулины, гамма-глобулины.
Дальнейшая расшифровка белков осуществлялась на, денситометре «Sebia DVSE» (Франция). Благодаря высокой разрешающей способности пластинок Gormai «GEL PROTEIN 100», можно выявить присутствие моноклональных белков, чаще всего в зоне гамма-глобулинов, а также бета-глобулинов.
Идентификацию моноклональных белков методом иммунофиксации проводили при помощи наборов «HYDRAGEL IF К20» («Gormay») с использованием иммуноглобулинов молочной железы (антисывороток) против тяжелых (антигамма Ig G, антиальфа Ig А, антиэм Ig М, антидэ Ig D, антиэ Ig Е) цепей и анти-каппа и анти-лямбда (свободных и связанных) легких цепей.
Идентификация белков Бенс-Джонса проводилась методом иммунофиксации в электрофоретических дорожках агарозного геля с помощью моноклональных антител к свободным легким цепям каппа и лямбда человеческой мочи или сыворотки. С этой целью использовали комплекты «HYDRAGEL BENCE JONES К20» («Cormay»).
Определение изоэнзимов лактатдегидрогеназы проводили с помощью наборов «ETYDRAGEL ISO-LDH К20» («Cormay»), которые позволяют количественно определить 5 изоэнзимов ЛДГ в человеческой сыворотке методом электрофореза на щелочном буфере (рН 8,4) агарозного геля. Исследование костного мозга с целью определения морфологического типа ММ. Морфологический тип ММ определяли согласно классификации Carter (1987) (таблица 2).
Клиническая эффективность и безопасность использования бисфосфоната -алендроната (фосамакс) в разных схемах его назначения
В данной главе приводятся результаты исследования первой группы пациентов с множественной миеломой и диффузным остеопорозом.
Пациенты первой группы - 20 человек, получали после стандартной схемы лечения антирезорбтивный препарат миакальцик (назальный спрей) в дозе 200 ME в сутки в течение двух месяцев с двухмесячным перерывом в интермиттирующем режиме в течение года.
Основными критериями эффективности проводимой терапии являлись увеличение в динамике массы костной ткани, рассчитываемой в процентах от первоначальной величины минеральной плотности костной ткани и выражаемое в стандартных отклонениях (SD), нормализация уровня маркеров костной резорбции и костеобразовании, показателей костного ремоделирования (прекращение потери костной массы). Результаты проведенного лечения представлены в таблицах и на рисунках. При фармакодинамической оценке проводимой терапии в обследуемой первой группе, получавшей кальцитонин (миакальцик), зарегистрированы следующие результаты.
Спустя 6 месяцев от начала лечения у всех пациентов первой группы, получавших миакальцик на фоне ПХТ, отмечено достоверное увеличение минеральной плотности костной ткани в среднем на 1,72 SD (р 0,05), спустя 12 месяцев - на 2,94 SD (р 0,05), что составляет 72,6% эффективности препарата. Отрицательной динамики не наблюдалось (таблица 11). Одновременно с этим у данной группы больных отмечалось клиническое улучшение: значительное уменьшение оссалгического синдрома и увеличение двигательной активности у 85% больных, купирование судорог мышц - в 100% случаев. У всех больных патологических переломов костей скелета не отмечено. Больные не нуждались в приеме ненаркотических анальгетиков.
В контрольной группе, где пациенты не получали антирезорбтивный препарат, через 12 месяцев наблюдения отмечалась потеря минеральной плотности костной ткани на 0,42 SD (97,4% случаев). В 2,6% случаев изменений минеральной плотности костной ткани не наблюдалось. У больных сохранялся оссалгический синдром, судороги мышц купировались у 45% пациентов. В трех случаях обнаружены патологические переломы костей скелета. Все это свидетельствовало о прогрессировании диффузного остеопороза у больных множественной миеломой.
При изучении костного метаболизма у больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом, получавших миакальцик, до лечения отмечалось повышение уровня костной щелочной фосфатазы до 261,61±85,59 ед/л, тартрат-резистентной кислой фосфатазы до 8,99±48,3 МЕ/л (таблица 12). Исследование показателей уровня кальция и фосфора выявило повышение уровня кальция в сыворотке крови до 2,63±0,51 ммоль/л, неорганического фосфора до 1,53±0,12 ммоль/л. Все это свидетельствовало об активном костном метаболизме. Через 6 месяцев от начала лечения уровень костной щелочной фосфатазы снизился до 233,04±82,05 ед/л, а спустя 12 месяцев лечения достоверно снизился до 197,62±48,3 ед/л (р 0,05). Также отмечалось достоверное снижение тартрат-резистентной кислой фосфатазы через 6 месяцев до 6,54±0,89 МЕ/л (р 0,05), спустя 12 месяцев лечения до 4,89±0,61 МЕ/л (р 0,05). Достоверное снижение уровня кальция в сыворотке крови наблюдалось лишь через 12 месяцев до 2,47±0,14 ммоль/л (р 0,05). Уровень неорганического фосфора был достоверно снижен через 6 месяцев до 1,31±0,15 ммоль/л (р 0,05), через 12 месяцев наблюдалось достоверное его снижение до 1,12±0,15 ммоль/л (р 0,05). Уровень остеокальцина в течение всего периода наблюдения оставался в пределах нормы.
Таким образом, изменения биохимических маркеров резорбции костной ткани и костеобразования свидетельствуют о снижении костного метаболизма у больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом на фоне лечения миакальциком.
В процессе обследования у всех больных также отмечалось повышение уровня общей ЛДГ до лечения до 373,00=Ы50,59 ед/л. Через 6 месяцев выявлено достоверное снижение до 300,20±113,96 ед/л (р 0,05). Эта тенденция сохранялась и через 12 месяцев от начала лечения - 284,70±57,39 ед/л (р 0,05).
Таким образом, ускорение костного ремоделирования, уменьшение активности костного метаболизма под влиянием проводимой терапии миакальциком свидетельствуют об эффективности применяемого препарата.
В контрольной группе отмечалось повышение всех показателей костного ремоделирования, кроме остеокальцина (таблица 13). Спустя 6 и 12 месяцев существенной динамики, свидетельствующей об улучшении процессов костного ремоделирования и уменьшения клинических проявлений не отмечено
Сравнительный анализ эффективности и безопасности антирезорбтивной терапии
Оценка эффективности препаратов В качестве критерия эффективности препаратов нами были выбраны прямые клинические эффекты, а именно: - изменение минеральной плотности костной ткани, измеряемой при ультразвуковой денситометрии, а именно, Т - критерия (отношение фактической костной массы данного больного к пиковой костной массе здоровых доноров, рассчитываемого в процентах и выражаемого в стандартных отклонениях (SD)). Нормальная минеральная плотность костной ткани диагностировалась при значениях Т - критерия от 1 SD до -1 SD включительно, остеопения — от - 1,1 SD до - 2,5 SD, а остеопороз -менее-2,5 SD.
Контроль за эффективностью лечения диффузного остеопороза у больных множественной миеломой проводился перед началом лечения, через 6 и 12 месяцев от начала антиостеопоротической терапии.
При использовании препарата миакальцик удалось достигнуть повышения показателя Т - критерия, определяемого при ультразвуковой денситометрии, в среднем на 2,94 SD, т.е. минеральная плотность костной ткани повысилась в среднем на 72,6%, причем улучшение наблюдалось у всех больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом.
При использовании препарата бисфосфоната - алендроната (фосамакс) в дозе 10 мг в сутки ежедневно утром натощак удалось достигнуть повышения показателя Т - критерия, определяемого при ультразвуковой денситометрии в среднем на 2,83 SD, т.е. наступило улучшение в состоянии костной ткани (повышение минеральной плотности костной ткани) в среднем на 78,6%. Улучшение наблюдалось также у всех больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом.
При использовании препарата алендронат (фосамакс) в дозе 70 мг 1 раз в неделю однократно утром натощак удалось достигнуть повышения показателя Т - критерия, определяемого при ультразвуковой денситометрии,. в среднем на 2,89 SD, т.е. наступило улучшение в состоянии костной ткани (повышение минеральной плотности костной ткани) в среднем на 80,95%. У всех больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом в группе наблюдалось улучшение.
В четвертой группе ухудшение в состоянии костной ткани наблюдалось у 18 пациентов с множественной миеломой и диффузным остеопорозом из 20. Снижение показателя Т - критерия, определяемого при ультразвуковой денситометрии, составило в среднем -0,42 SD, т.е. наступило ухудшение в состоянии минеральной плотности костной ткани в среднем на 11,71%. У 2 пациентов динамики по Т - критерию не наблюдалось (таблица 30).
Сравнительная эффективность этих двух препаратов (миакальцика и фосамакса в различной схеме его назначения) у больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом представлена на рисунке 17.
Временной интервал, на протяжении которого оценивалась стоимость препаратов, а также стоимость медицинских услуг, оказываемых больным множественной миеломой с диффузным остеопорозом, составили 3 месяца - I квартал 2004 года.
Цены на лекарственные препараты были взяты по курсу на 20.01.2004 -дата закупки препаратов клиникой профпатологии и гематологии СГМУ (закупочная стоимость лекарственных препаратов соответствует данным прайс-листа на сайте крупнейшего национального дистрибьютора лекарственных средств компании «Протек» на 20 января 2004г. www.protek.ru).
Цены на медицинские услуги рассчитывались по формулам, представленным в Номенклатуре простых медицинских услуг, утвержденной МЗ и СР РФ и изданной в 2004г. Также были проанализированы тарифы Саратовского филиала Фонда обязательного медицинского страхования (ФОМС) за 1 квартал 2004 года. .
В проводимом нами исследовании учитывался 1-й уровень затрат, т.е. стоимость лекарств. Все остальные прямые и косвенные затраты не принимались во внимание, т.к. они были идентичны в четырех исследуемых группах больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом - все больные получали стандартную схему полихимиотерапии по программе М2 на протяжении всего периода исследования. Поскольку затраты и результаты совпадали по времени, необходимость в дисконтировании не возникала.
Объем необходимых лечебных и диагностических мероприятий определялся на основании протоколов (стандартов) диагностики и лечения больных множественной миеломой с диффузным остеопорозом, разработанных и утвержденных МЗ и СР РФ в 2004г.
На фоне лечения кальцитонином (миакальцик) - Т - критерий по данным ультразвуковой денситометрии улучшился в среднем на 2,94 SD, что составляет 72,6%. На фоне лечения бисфосфонатом - алендронатом (фосамакс) в дозе 10 мг в сутки ежедневно - на 2,83 SD, что составляет 78,6%, в дозе 70 мг 1 раз в неделю однократно - на 2,89 SD, что составляет 80,95%.
Стоимость суточной дозы каждого из исследуемых препаратов определялась путем деления стоимости упаковки на количество суточных доз в ней: миакальцик - 14 доз (1 доза -200 ME) по цене 3280 рублей; алендронат (фосамакс) - 10 мг № 3 0 по цене 3160 рублей; алендронат (фосамакс) — 70 мг № 4 по цене 3258 рублей.
Затраты на курсовое лечение сравниваемыми препаратами рассчитывались путем умножения затрат в сутки на длительность курса. Курс лечения сравниваемыми препаратами составил 1 год.
По данным фирм-производителей у миакальцика возможны следующие побочные эффекты: - местные симптомы со стороны слизистой оболочки носа - ринит; - системные явления: головная боль, тошнота, головокружение, приливы, утомление, фарингит, боли в костях и мышцах, желудочно-кишечные расстройства, извращение вкуса, артериальная гипертензия, кашель, гриппоподобные симптомы, боли в суставах, расстройства зрения. Реакции повышенной чувствительности, в том числе генерализованные кожные реакции. Отдельные случаи анафилактического шока. При применении алендроната (фосамакс) возможны следующие побочные эффекты: боль в животе, диспепсия, язва пищевода, дисфагия, вздутие живота, боли в костях, мышцах, суставах, запор, диарея, метеоризм, головная боль. Редко - сыпь, эритема. Все вышеназванные побочные эффекты возникают не чаще, чем в 3% случаях. В нашем исследовании побочные реакции на прием препаратов (миакальцик и фосамакс) не требовали медикаментозной коррекции и проходили самостоятельно.
