Содержание к диссертации
Введение
1. Маркетинговый, фармакоэпидемиологическии и фармакоэкономический анализ в кардиологии 14
1.1. Состояние и основные направления исследований фармацевтического рынка сердечно-сосудистых лекарственных средств с. 14
1.2. Фармакоэпидемиологические исследования в кардиологии с. 25
1.3. Использование методов фармакоэкономического анализа при терапии сердечно-сосудистой патологии с. 41
2. Материалы и методы исследования с. 55
2.1. Анализ структуры российского и регионального рынков кардиологических ЛС с. 55
2.2. Исследование потребительских предпочтений и моделей поведения промежуточных и конечных потребителей кардиологической лекарственной помощи с. 56
2.3. Изучение фармакоэпидемиологии стенокардии с. 58
2.4. Фармакоэкономическая оценка вазодилататоров с. 61
2.5. Фармакоэкономическая оценка статинов с. 68
2.6. Фармакоэпидемиологическии и фармакоэкономический анализ службы скорой медицинской помощи с. 72
3. Фармацевтический рынок сердечно-сосудистых лекарственных средств и факторы его формирующие с. 76
3.1. Анализ российского и регионального фармацевтических рынков сердечно-сосудистых лекарственных средств с. 76
3.2. Инновационные лекарственные средства в кардиологии с. 96
3.2.1. Инновационные лекарственные средства для лечения сердечной недостаточности с. 97
3.2.2. Инновационные лекарственные средств для лечения острого коронарного синдрома с. 106
3.2.3. Инновационные лекарственные средства для лечения стабильной стенокардии с. 118
3.2.4. Инновационные лекарственные средства для лечения атеросклероза с. 122
3.2.5. Инновационные лекарственные средства для лечения артериальной гипертензии с. 134
3.3. Фармакоэпидемиология назначений кардиологических препаратов врачами и факторы, влияющие на нее с. 139
3.4. Фармакоэпидемиология сердечно-сосудистых лекарственных средств, приобретаемых потребителями в аптеке, и факторы, ее определяющие с. 162
4. Клинико-экономический анализ лечения ибс на примере стабильной стенокардии с. 188
4.1. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, используемых для лечения стенокардии с. 188
4.2. Оценка потребления лекарственных средств, применяемых внутрь для лечения ишемической болезни сердца, с помощью методики «определенных дневных доз» с. 201
4.3. Сравнительная фармакоэкономическая оценка вазодилататоров при лечении стенокардии (с использованием анализа «минимизации стоимости» и анализа «стоимость- эффективность») с. 205
4.4. Сравнительный фармакоэкономический анализ применения статинов для лечения гиперхолестеринемии при ишемической болезни сердца (с использованием анализа «стоимость- эффективность») с. 214
5. Фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический анализ службы скорой медицинской помощи при вызовах больными с сердечно сосудистой патологией с. 218
5.1. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний при вызовах скорой медицинской помощи с. 218
5.2. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяемых линейными и кардиологическими бригадами скорой медицинской помощи, при оказании помощи больным с сердечно сосудистой патологией с. 224
5.3. Основные показатели потребления лекарственных средств при оказании неотложной помощи кардиологическим больным бригадами скорой медицинской помощи с. 237
5.4. ABC- и VEN-анализ лекарственной терапии при оказании скорой медицинской помощи кардиологическим больным с. 242
6. Фармацевтический рынок кардиоваскулярных лекарственных средств и принципы рациональной фармакотерапии кардиологических заболеваний с. 248
Выводы с. 286
- Фармакоэпидемиологические исследования в кардиологии
- Изучение фармакоэпидемиологии стенокардии
- Инновационные лекарственные средства в кардиологии
- Фармакоэпидемиология назначений кардиологических препаратов врачами и факторы, влияющие на нее
Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из наиболее актуальных проблем отечественного здравоохранения является рациональное использование лекарств. Накопление знаний в области клинической фармакологии позволило определить основные клинические принципы правильного выбора и оценки использования лекарственных препаратов, что способствует оптимизации и индивидуализации фармакотерапии, улучшает процесс рационального использования лекарственных средств (ЛС), сокращает расходы на лечение, повышает его безопасность [Белоусов Ю.Б. и др., 1997].
Сердечно-сосудистые заболевания являются в настоящее время объектом пристального изучения, поскольку, несмотря на довольно значительные успехи в их профилактике и терапии, остаются одной из главных причин смертности в большинстве стран мира [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000]. Россия по смертности от кардиоваскулярной патологии занимает лидирующее положение среди европейских стран [Иванов К.И. и др., 1998; Алексеев В.П. и др., 2001]. Помимо этого, длительное течение болезней системы кровообращения обусловливает значительные финансовые потери государства и населения, связанные с лечением и обеспечением социальной адаптации больных [Кобзарь Л.В., БатоеваБ.Г.,2000].
Стоимость лечения одного случая коронарной болезни сердца за рубежом составляет от 20 000 до 70 000 долларов в год, в то время как в России она значительно ниже - всего 1560 долларов США [Соляник Е.В. и др., 2002]. Это связано с различием в структуре прямых и косвенных затрат, которая в России существенно отличается от других стран большим числом дней госпитализации, низкой стоимостью рабочего времени медицинского персонала и высокой долей собственных расходов пациента, связанных с приобретением ЛС [Воробьев П. А. и др., 2004].
Фармакоэпидемиологические исследования изучают эффективность, безопасность и использование ЛС в реальных условиях на уровне популяции или больших групп людей, способствуя при этом рациональному и приемлемому, с точки зрения соотношения «стоимость-эффективность», применению наиболее эффективных и безопасных ЛС [Begaud В., Dangoumau J., 2000]. Фармакоэпидемиология исследует все аспекты использования ЛС с акцентом на улучшение применения препарата и определение «нужного лекарства для конкретного больного» [Зырянов С.К., 2003]. Это позволяет оценивать потребление различных ЛС, предупреждать их нерациональное использование [Петров В.И., 2002], а также рассматривать вовлеченность больных в различные лекарственные программы, изучать характер используемых лекарственных препаратов, их доз и режимов назначения, целевые результаты фармакотерапии [McMahon A.D., McDonald Т.М., 2000]. Проведение фармакоэпидемиологического мониторинга является необходимым условием повышения эффективности фармакотерапии различными группами ЛС [Петров В.И. и др., 2002].
В условиях появления новых дорогостоящих медицинских технологий и лекарственных препаратов в большинстве стран встает проблема относительной ограниченности средств, выделяемых на здравоохранение [Галин А. С, 1999]. Кризисные явления в здравоохранении, обусловленные недостатком финансирования, характерны для многих стран мира, что вывело фармакоэкономические исследования в число приоритетных научных направлений. Во всем мире давно уже пришли к осознанию важности и необходимости применения методов фармакоэкономического анализа и доказательной медицины в практике здравоохранения, что позволяет помимо повышения качества терапии и соответственно качества жизни людей существенно экономить расходы на каждого конкретного больного [Дремова Н.Б. и др., 1999].
Целью фармакоэкономических исследований является сравнение стоимости и эффективности использования лекарственных препаратов, выявление тех способов лечения, которые заслуживают финансовой поддержки, чтобы совокупная польза, которая при этом приобретается, была максимальной в пределах ограниченных материальных средств [Захаревич О.А.идр.,2001].
Показатели экономической оценки эффективности различных методов лечения кардиологического больного являются критериями, не только позволяющими более рационально использовать ограниченные ресурсы, выделяемые на здравоохранение, но и в конкретной клинической ситуации способствующие выбору того метода лечения, который обеспечит больному наиболее приемлемое качество жизни с учетом финансовых возможностей.
Цель исследования. Оптимизировать фармакотерапию больных с сердечно-сосудистой патологией: ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией (АГ), сердечной недостаточностью (СН) в условиях плановой терапии и скорой медицинской помощи (СМП) на основании применения методов фармакоэпидемиологии и фармакоэкономики.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительный анализ структуры общероссийского и саратовского фармацевтических рынков сердечно-сосудистых ЛС.
2. Оценить основные направления разработки инновационных кардиологических лекарственных препаратов.
3. Выявить с помощью фармакоэпидемиологического исследования устойчивые типы промежуточных и конечных потребителей лекарственной помощи с учетом выбора конкретного сердечнососудистого ЛС в условиях реальной практики. Определить факторы, влияющие на выбор ЛС, для разработки мер воздействия на потребительскую деятельность с целью рационального использования ЛС при оказании кардиологической помощи.
4. Изучить структуру назначений ЛС и объем их потребления при стенокардии функциональных классов (ФК) П-Ш в амбулаторной практике. Проанализировать рациональность использующейся терапии с точки зрения современных стандартов.
5. Провести фармакоэкономическую оценку современных антиангинальных средств (группа вазодилататоров) при лечении стенокардии, с использованием анализа «минимизации стоимости» и анализа «стоимость-эффективность».
6. Проанализировать фармакоэкономическую эффективность применения статинов для лечения гиперхолестеринемии при ИБС (с использованием анализа «стоимость-эффективность»).
7. Изучить структуру назначений ЛС и объем их потребления при оказании скорой медицинской помощи больным с сердечно-сосудистой патологией. Определить соответствие использующейся терапии современным стандартам лечения.
8. Провести ABC- и VEN-анализ лекарственной терапии при оказании неотложной помощи кардиологическим пациентам.
Научная новизна. Впервые проведен сравнительный клинико-фармакологический анализ структуры российского и саратовского фармацевтических рынков сердечно-сосудистых препаратов с точки зрения соответствия предлагаемых ЛС современным принципам терапии наиболее распространенных кардиологических заболеваний. Оценены основные направления разработки инновационных кардиологических ЛС.
Впервые на основании результатов фармакоэпидемиологического исследования выявлены потребительские предпочтения того или иного сердечно-сосудистого ЛС у врачей и посетителей аптек и определены факторы, влияющие на этот выбор.
Впервые проведен проспективный фармакоэкономический анализ современных антиангинальных средств группы вазодилитаторов при лечении стенокардии.
Впервые сравнена фармакоэкономическая эффективность применения оригинального и воспроизведенного препарата симвастатина.
Впервые проведен фармакоэпидемиологический анализ структуры назначений ЛС и объема их потребления при оказании скорой медицинской помощи больным с сердечно-сосудистой патологией.
Практическая значимость и реализация результатов исследования.
На основании полученных результатов можно проследить характерные черты развития саратовского рынка сердечно-сосудистых ЛС, как одного из типичных региональных рынков России.
С помощью полученных результатов можно проследить основные направления разработки и клинических исследований инновационных кардиологических препаратов.
Полученные результаты позволили выявить факторы, влияющие на выбор современного сердечно-сосудистого ЛС, промежуточными и конечными потребителями лекарственной помощи и определить возможные способы воздействия на эти факторы.
На основании полученных результатов можно осуществлять выбор вазодилататора для лечения стабильной стенокардии и статина для терапии гиперхолестеринемии с учетом фармакоэкономической целесообразности их применения.
Полученные результаты позволили оценить структуру назначений и затраты на конкретные ЛС при оказании неотложной кардиологической помощи. Реструктуризация затрат на ЛС в условиях СМП может способствовать более рациональной терапии на догоспитальном этапе оказания кардиологической помощи.
Материалы диссертации используются в практике работы клиники и консультативно-поликлинического отделения Саратовского НИИ кардиологии МЗ РФ.
Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии Саратовского государственного медицинского университета и Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей и провизоров.
Положения, выносимые на защиту.
1. Определено новое направление в клинической фармакологии -оптимизация фармакотерапии больных с сердечно-сосудистой патологией на основании применения методов фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии.
2. Выявлены факторы, влияющие на выбор современного ЛС для лечения АГ, ИБС и СН промежуточными и конечными потребителями лекарственной помощи. Для врачей к ним относятся: специальность врача, место его работы, а также длительность работы по специальности. Для больных - возраст, пол больного и длительность заболевания, уровень образования потребителя и источник назначения ЛС.
3. Разработанный подход к оптимизации терапии позволяет улучшать качество проводимого лечения с точки зрения современных стандартов рациональной фармакотерапии при уменьшении затрат на его проведение.
Апробация работы. По результатам исследования опубликовано 24 работы, из них 2 монографии. Результаты исследования были представлены на III и V Всероссийских конгрессах «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2001 г., 2003 г.), V Всероссийской научно- практической конференции «Проблемы стандартизации в здравоохранении» (Москва, 2003 г.), V Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2003 г.), 4-ой Северо-Западной международной научно-практической конференции по проблемам внезапной смерти (Санкт-Петербург, 2003 г.), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004 г.)
Структура и объем работы. Материалы диссертации изложены на 349 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение, выводы и научно-практические рекомендации, список литературы, включающий 122 отечественных и 340 зарубежных источников, и приложение. Работа иллюстрирована 51 таблицей и 66 рисунками.
Фармакоэпидемиологические исследования в кардиологии
Основным источником научных знаний о свойствах ЛС являются клинические исследования. Однако ограниченные период наблюдения и количество больных в них часто не позволяют изучить отдаленные экономические и социальные последствия применения ЛС [Зырянов С.К., 2003]. Получить недостающие сведения помогает проведение фармакоэпидемиологических исследований. Фармакоэпидемиология - это наука, изучающая эффективность, безопасность и использование ЛС в реальных условиях [Begaud В., Dangoumau J., 2000] на уровне популяции или больших групп людей, способствуя при этом рациональному и приемлемому, с точки зрения соотношения «стоимость-эффективность», применению наиболее эффективных и безопасных ЛС. Фармакоэпидемиология исследует все аспекты использования ЛС с акцентом на улучшение применения препарата и определение «нужного лекарства для конкретного больного» [Зырянов С.К., 2003]. Фармакоэпидемиологические исследования позволяют изучать потребление различных ЛС, предупреждать их нерациональное использование [Петров В.И., 2002], а также рассматривать вовлеченность больных в различные лекарственные программы, характер используемых лекарственных препаратов, их доз и режимов назначения, целевые результаты фармакотерапии [McMahon A.D., McDonald Т.М., 2000]. Исследования использования ЛС включают изучение и анализ всего комплекса факторов, оказывающих влияние на применение ЛС в обществе, в том числе нефармакологических (социальных, поведенческих, экономических и т.д.) [Serradel J.S., et al., 1987; Lee D., Bergman U., 1994]. В 1960-х годах в Европе и странах Северной Америки были опубликованы результаты первых исследований использования ЛС [Lee J.A.H., Draper Р.А., et al., 1965; Meade T.W., 1967], показавших существенные различия "моделей" применения ЛС в разных регионах и явившиеся основой целого направления в фармакоэпидемиологии - "drug utilization". По определению ВОЗ, "drug utilization" представляет собой изучение производства, распределения, назначения и использования ЛС в обществе с точки зрения социальных, медицинских и экономических последствий [World Health Organization Expert Committee. The selection of essential drugs, 1977]. С помощью фармакоэпидемиологических исследований можно оценить, какая из групп ЛС пользуется в данный конкретный момент времени большим спросом у данной группы населения, и какие факторы оказывают на это влияние.
В частности, продемонстрировано, что такие факторы, как пожилой возраст, женский пол и низкий уровень образованности способствуют увеличению количества используемых ЛС [А1-Windi A., Elmfeldt D., Svardsudd К., 2000]. Кроме того, полипрагмазия встречается чаще при терапии кардиоваскулярных заболеваний [Bjerrum L., Sogaard J., et al., 1998]. Показано, незамужние женщины применяют большее количество ЛС, чем замужние. Кроме того, частота использования ЛС прямо коррелирует с увеличением индекса массы тела, недостаточной физической активностью, ранним выходом на пенсию, с низким образовательным уровнем и плохим, по мнению респонденток, состоянием здоровья [Bardel A., Wallander М.-А., Svardsudd К., 2000]. В 1998 г. в Финляндии изучались профили моно- и комбинированной терапии в зависимости от продолжительности АГ, а также возраста и пола пациентов. 48 % больных получали лечение одним ЛС, а 52 % - двумя и более препаратами. Более чем у половины пациентов применялись р-адреноблокаторы. Мужчинам чаще назначались ингибиторы АПФ, а женщинам - диуретики. Количество принимаемых лекарств возрастало с увеличением длительности заболевания и возраста больного [Wallenius S., KumpusaloE., et al., 1998]. В другой серии исследований показано, что пожилые больные и женщины часто получают недостаточную терапию для предотвращения и лечения ИМ [McLaughlin Т., Soumerai S. et al., 1996; Williams D., Bennett K., Feely J., 2003]. В частности, женщинам достоверно реже назначаются Р-адреноблокаторы, аспирин и ингибиторы АПФ, но чаще бензодиазепиновые анксиолитики. Больные старше 65 лет реже получают терапию аспирином, Р-адреноблокаторами и статинами [Williams D., Bennett К., Feely J., 2003]. При впервые диагностированной ИБС профилактическая терапия антитромботическими средствами чаще назначалась мужчинам, а также больным с сахарным диабетом или дополнительной кардиоваскулярной патологией [Fijn R., Stuurman-Bieze A.G.G. et al., 2000]. На основании данных фармакоэпидемиологических исследований, можно сделать заключение, что недостаточная лекарственная терапия у определенных групп больных, может способствовать увеличению сердечно-сосудистой смертности [Williams D., Bennett К., Feely J., 2003]. Продемонстрировано, что факторами, влияющими на выбор ЛС при СН, являются пол и возраст больного, а, кроме того, тяжесть СН и заболевание, способствующее ее развитию. При тяжелой СН чаще назначаются диуретики, при наличии у больного ИБС или АГ - р-адреноблокаторы и аспирин. В тоже время, наиболее показанные для терапии СН ингибиторы АПФ достоверно реже применяются у женщин и пожилых больных [Philbin E.F., 1998; Echemann М, Zannad F. et al., 2000; Pamahi T.M., Longo M.D. et al., 2000; Pearson G.J., Cooke С et al., 2001; Johansson S., Wallander M.-A. et al., 2002]. В общей структуре выписываемых врачами ЛС от 25 до 40 % приходится на долю назначений препаратов больным старше 65 лет [Chrischilles Е.А., Foley D.J. et al., 1992]. В домах престарелых этот показатель еще больше увеличивается [Wayne S.J., Rhyne R.L. et al., 1992], вследствие назначения либо дополнительных ЛС по медицинским показаниям, либо ЛС для терапии побочных эффектов уже применяющихся препаратов [Rochon P.A., Gurwitz J.H., 1997]. В связи с этим, дома престарелых являются отличной моделью для исчерпывающего фармакоэпидемиологического обзора используемых ЛС у пожилых [Avorn J., Gurwitz J.H., 1995].
В результате ретроспективного исследования в домах престарелых Дании в 1999 г. выяснено, что сердечно-сосудистые препараты по частоте и объему потребления находятся на 4 месте после ЛС, влияющих на нервную систему, препаратов, влияющих на желудочно-кишечный тракт и средств, действующих на систему крови и кроветворных органов. Однако из последних наиболее часто применяются антикоагулянты, использующиеся, главным образом, при патологии кардиоваскулярной системы. Из сердечнососудистых ЛС основной объем потребления приходится на диуретики, дигоксин, антиаритмики и ингибиторы АПФ. Неожиданным явился высокий процент (28 %) применения петлевых диуретиков в больших дозах, которые не должны назначаться пожилым больным в связи с высокой частотой развития на их фоне падения АД и инсультов. Кроме того, и тиазидовые диуретики назначались в максимальных дозах, хотя, хорошо известна их клиническая эффективность в более низких дозировках [van Dijk K.N., de Vries C.S. et al., 2000]. При анализе неадекватной терапии госпитализированных пожилых больных в Италии, было показано, что таковая встречается у 14,6 % пациентов. При этом наиболее часто необоснованно назначались тиклопидин и дигоксин в дозировке более 125 мг/день [Onder G., Landi F. et al., 2003]. В ходе оценки потребления лекарств в Дании 75-летними пациентами, живущими в домашних условиях, было показано, что рецептурные сердечнососудистые ЛС применяет 45,9 % больных. Из общего количества используемых рецептурных ЛС на долю сердечно-сосудистых приходится 24,7 %, тогда как из безрецептурных - только 0,2 %. По всей вероятности, это связано с тем, что абсолютное большинство препаратов группы относится к ЛС рецептурного отпуска. При определении DDD (Defined Daily Doses) наибольшее потребление больными в возрасте 75 лет было обнаружено для диуретиков (353), бронходилататоров и ингаляционных кортикостероидов (204,1), минералов (192,5), низких доз аспирина (190,6), снотворных (177,7) и антагонистов кальция [The primary care management of stable angina, 1998]. Таким образом, из шести лидирующих по потреблению групп ЛС, три принадлежали препаратам, использующимся для лечения кардиологической патологии [Barat Let al., 2000]. При оценке использования сердечно-сосудистых ЛС больными с ИБС (стенокардия и/или инфаркт миокарда в анамнезе) в возрасте старше 75 лет в Финляндии было показано, что 75,8 % мужчин и 79,8 % женщин регулярно применяют ЛС по данному показанию.
Изучение фармакоэпидемиологии стенокардии
Исследование проводилось на базе пяти поликлиник г. Саратова. Ретроспективно оценивались амбулаторные карты пациентов с ИБС, стенокардией ФК И-Ш, по классификации Канадского сердечно-сосудистого общества [Goidman L. et al., 1981], которые обращались за медицинской помощью по поводу указанной патологии с 01.01.02 по 01.07.02 и наблюдались в данной поликлинике, по меньшей мере, в течение года. Выбор амбулаторных карт осуществлялся случайным методом. В специально разработанной индивидуальной регистрационной карте (ИРК) отмечались демографические данные пациентов; основной диагноз и сопутствующие заболевания; рекомендации, данные врачами по поводу коррекции факторов риска ИБС в течение года; назначенные ЛС с указанием режима их применения (доза, кратность, путь введения). В исследование не включались карты больных, имеющих три и более инфаркта миокарда в анамнезе, недостаточность кровообращения II и выше степени по NYHA, а также имеющих сопутствующие АГ, аритмии, требующие лечения, сахарный диабет I и II типов. Давность последнего ИМ должна была быть более 6 месяцев. Полученные данные обрабатывались с помощью компьютерной программы, разработанной на основе управления данными Microsoft Access, а также с использованием программы Excel для Windows ХР. Лекарственные средства кодировались в соответствии с АТС классификацией. В исследовании проводился описательный анализ для всех больных, включенных в исследование, по некоторым показателям - подгрупповой анализ. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными (%) частотами, для количественных переменных определились среднее арифметическое, стандартное отклонение, стандартная ошибка среднего значения, минимальное и максимальное значения. Для ряда количественных переменных также проводился корреляционный анализ. Достоверность различий между группами определялась с использованием t-критерия Стьюдента, различия считались достоверными при р 0.05. Объем потребления ЛС оценивали с использованием методологии DDD (Defined Daily Doses) [Guidelines for АТС classification and DDD assignment, 2003]. DDD - «средняя поддерживающая суточная доза препарата при использовании его по основному показанию у взрослых» [Cosentino М. et al., 2000; Guidelines for АТС classification and DDD assignment, 2003]. Это расчетная величина, которая определяется на основании информации о реально применяющихся дозах, полученной путем анализа разнообразных медицинских источников. Это "техническая" единица измерения, которая позволяет ориентировочно оценить "интенсивность" использования ЛС в определенной группе или популяции [Страчунский Л.С. и др., 2001].
В таблице 2.1. приведены DDD для кардиологических ЛС, наиболее часто применяемых для лечения стенокардии по результатам проведенного исследования и/или входящих в состав заказ-заявки Министерства Здравоохранения Саратовской области на 2002 г. Все дозы, за исключением DDD для нитроглицерина при его использовании внутрь, приведены согласно 6 издания «Guidelines for АТС classification and DDD assignment» [2003]. Поскольку препараты нитроглицерина для использования внутрь в развитых странах практически не применяются, их DDD в указанном руководстве отсутствует и взята из Регистра ЛС России. Данные о потреблении антиангинальных ЛС населением выражали как DDD/1000 жителей/день [Guidelines for АТС classification and DDD assignment, 2003]. Спрос на данным заказ-заявки Министерства здравоохранения Саратовской области на нитраты, р-адреноблокаторы и антагонисты кальция определяли в виде количества дней лечения DDD, приходящихся на одного больного стенокардией [Кобзарь Л.В., Батоева Б.Г., 2000]. Исследование проводилось на базе Саратовского научно-исследовательского института кардиологии 01.07.02 по ЗОЛ 1.02. В работе использовались два вида фармакоэкономического анализа -анализ «минимизации стоимости» [Newby D., Hill S., 2003] и анализ «стоимость-эффективность» [Lopert R. et al., 2003], которые проводились по результатам проспективного сравнительного исследования препарата нитроглицерина для применения внутрь (сустак-форте), препаратов изосорбида динитрата (нитросорбида, кардикета), препаратов изосорбида-5-мононитрата (моно мака и моно мака ретард) и вазодилататора нитратоподобного действия молсидомина (сиднофарм). Выбор данных препаратов основан на результатах предварительного исследования фармакоэпидемиологии стенокардии И-Ш ф.кл. в г. Саратове - это наиболее часто применяемые ЛС из группы вазодилататоров антиангинальных средств в реальной врачебной практике, за исключением сустака-форте и моно мак ретарда. Выбор первого связан с тем, что данное ЛС входит в состав Перечня жизненно-необходимых средств Саратовской области, и по данным предварительного фармакоэпидемиологического исследования на долю сустака (формы - мите и форте) приходится 33 % врачебных назначений препаратов нитроглицерина для приема внутрь, против 35 % назначений нитронга. Следовательно, сустак по популярности у практических врачей был сравним с самым популярным нитронгом. Выбор моно мак ретарда обусловлен его отличными (от моно мака) фармакокинетическими свойствами и более частым (по сравнению с другими ретардными препаратами изосорбида-5-мононитрата) применением. В связи с тем, что на российском фармацевтическом рынке имеется нитросорбид производства различных российских заводов, для обеспечения биоэквивалентности препаратов, всем больным было рекомендовано принимать препарат производства «Акрихина». Кроме того, поскольку существуют различные по фармакокинетическим параметрам ретардные препараты изосорбида динитрата, было принято решение о проведении отдельного исследования препарата кардикет в капсулах-ретард по 120 мг.
В исследование были включены 126 амбулаторных больных с ИБС, стенокардией ФК Н-Ш в возрасте от 49 до 79 лет. Диагноз ИБС должен был быть подтвержден наличием хотя бы одного из следующих критериев [Connolly P. et al., 2002]: 1. документированные изменения на ЭКГ, связанные с предшествующим инфарктом миокарда или ИБС; 2. наличие результатов биохимического обследования, подтверждающих ишемию миокарда; 3. положительные результаты тредмил-теста, подтверждающие наличие ишемии, спровоцированной нагрузкой; 4. положительные данные ангиографии. В исследование не включались больные, имеющие три и более ИМ в анамнезе, недавно перенесшие ИМ (менее 6 месяцев), пациенты с недостаточностью кровообращения II и выше степени по NYHA, а также с сопутствующей АГ и аритмиями, требующими лечения, гипотензией (АД менее 90/60 мм рт ст). Дизайн проведенного исследования: проспективное открытое рандомизированное исследование в параллельных группах. В работе использовался метод блоковой рандомизации (размер блока - 7) со стратификацией по функциональному классу стенокардии. В течение 10 дней до начала исследования больные не получали никаких антиангинальных препаратов, за исключением сублингвальных таблеток нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Критериями оценки эффективности антиангинальных ЛС были: количественная динамика ангинозных приступов, число больных респондеров к препарату (респондерами считали больных, у которых количество ангинозных приступов уменьшалось на 50 и более процентов), количество обращений данной группы больных в поликлинику по поводу приступов стенокардии и необходимости коррекции дозы. Эффективные дозы исследуемых ЛС подбирались индивидуально методом титрования. Антиангинальный эффект препаратов оценивали на визитах в поликлинику через 1, 2, 3 и 4 недели после начала терапии. Дозы ЛС увеличивали до получения хорошего клинического эффекта (уменьшение количества ангинозных приступов на 50 % и более) при хорошей переносимости препаратов и отсутствии побочных явлений. В том случае, если количество ангинозных приступов в течение недели уменьшалось на 50 % и более, коррекцию дозы не проводили. Окончательный вызываемый антиангинальный эффект оценивали на 30 день терапии.
Инновационные лекарственные средства в кардиологии
Высокий уровень продаж сердечно-сосудистых ЛС на фармацевтическом рынке является движущей силой для работы по поиску новых кардиологических лекарственных препаратов и выведению их на фармацевтический рынок. В научно-исследовательских лабораториях ведущих фармацевтических фирм всего мира продолжается активная работа по поиску ЛС, как с принципиально новыми механизмами действия, так и уже с известными фармакодинамическими свойствами, но отличающихся от зарегистрированных и широко используемых ЛС на фармацевтическом рынке, фармакокинетикой и выраженностью побочных эффектов. Поиск и предрегистрационные испытания кардиологических ЛС, используемых как кардиологами, так и врачами общей практики, осуществляются в настоящее время по следующим основным направлениям: лечение СН, острого коронарного синдрома (ОКС), атеросклероза, АГ и стенокардии. Лидерами по количеству разработок являются ЛС для лечения СН [Cardiovascular Drugs, 2002]. Прогрессирующее постарение населения, увеличение числа лиц, перенесших ИМ, значительное число больных с неадекватным контролем АГ делают проблему оптимизации лечения СН важнейшей в современной клинической фармакологии. В связи с этим остается актуальным поиск новых более эффективных и безопасных ЛС для лечения СН. В настоящее время на стадии клинических исследований находится 47 ЛС, предлагаемых для лечения СН (табл. 3.2.1). 3.2.1. Инновационные лекарственные средства для лечения сердечной недостаточности Разработка новых ингибиторов АПФ идет в направлении поиска ЛС, обладающих более оптимальными профилями эффективности и безопасности. На III фазе клинических исследований находится имидаприла гидрохлорид, длительно действующий ингибитор АПФ. По сравнению с другими препаратами группы на его фоне редко развивается сухой кашель [Hosoya К., Ishimitsu Т., 2002]. Три АРА проходят III фазу клинических исследований по возможности использования для терапии СН (табл. 3.2.1.). Из них два ЛС, кандесартана цилексетил и ирбесартан, в течение ряда лет успешно применяются для лечения АГ, a TCV-116 - представляет собой новый длительно действующий препарат [Willenheimer R. Et al., 1999].
Согласно предварительным результатам клинических исследований, АРА способны улучшать прогноз у больных с хронической СН, особенно при непереносимости ингибиторов АПФ [Richardson М. et al., 1999; Pfeffer М.А. et ah, 2003]. Активность PAAC может подавляться за счет влияния на ее другие звенья. На II стадии клинических исследований для лечения хронической СН находится активный ингибитор ренина для приема внутрь - алискирена фумарат [Nussberger J. et al., 2001]. Ha III фазе клинических исследований по возможности использования при СН находится эплеренон - селективный антагонист альдостероновых рецепторов. По фармакологическим эффектам препарат близок к спиронолактону [Hussar D.A., 2003]. Главная цель применения всех ЛС при СН - увеличение продолжительности жизни пациентов. Однако даже наиболее хорошо исследованные ингибиторы АПФ увеличивают продолжительность жизни больных с СН только на 10-18 месяцев [Rouleau J.L. et al., 2000]. Поэтому поиск ЛС, влияющих на различные звенья патогенетической цепи СН, продолжается. При СН уровень вазопрессина значительно возрастает, при этом за счет воздействия на вазопрессиновые рецепторы I типа (Vj) происходит вазоконстрикция, а за счет воздействия на рецепторы II типа (V2) - задержка воды, и, вследствие этого, возникают перегрузка объемом, и гипонатриемия. Основная причина появления группы антагонистов вазопрессиновых рецепторов - существующие ограничения применения диуретиков. Антагонисты вазопрессиновых рецепторов одновременно уменьшают вазоконстрикцию и способствуют диурезу воды (акварезу), не влияя на электролитный баланс [Klaphois М., 2001]. Сейчас клинические исследования проходят как неселективные антагонисты вазопрессиновых (Vi и V2) рецепторов - кониваптана гидрохлорид и YM-087, так и селективные антагонисты У2-рецепторов -толваптан и SR121463 (табл. 3.2.1). Неселективные антагонисты V-рецепторов, в отличие от селективных, не только проявляют свойства акваретиков, но и способствуют уменьшению вазоконстрикции [Udelson J.E. et al., 2001]. Эндотелины - мощные вазоконстрикторные вещества, продуцирующиеся эндотелиальными клетками. Их уровень значительно возрастает при СН. Идентифицировано 2 типа эндотелиновых (ЕТ) рецепторов. В соответствии с этим выделяют неселективные антагонисты ЕТА и ЕТв рецепторов (это антагонисты ЕТ рецепторов I поколения) и селективные антагонисты ЕТд рецепторов (это антагонисты ЕТ рецепторов II поколения). К 1-ой группе относятся босентан, J-104132, энрасентан и тезосентан натрий. Ко 2-ой группе - амбрисентан, атрасентан, BSF-208075, BSF-302146, дарусентан, ситаксентан натрий и ТВС-3711 (табл. 3.2.1). Однако данные об эффективности и безопасности неселективных антагонистов ЕТ рецепторов при СН, полученные в ходе клинических испытаний, неоднозначны: при добавлении к обычной терапии у больных с СН энрасентана не оказывало никаких дополнительных эффектов; внутривенное введение высоких доз тезосентана при острой СН не отличалось по эффективности от плацебо [O Connor СМ. et al., 2003; Klaphois М., 2001; Cosenzi A. et al., 2003]. Предварительные результаты клинических исследований I и II фазы антагонистов ЕТд рецепторов свидетельствуют об их более высокой эффективности и избирательности действия [Ruschitzka F. et al., 2001].
Повышенные уровни ангиотензина II, эндотелина, вазопрессина, альдостерона частично уравновешиваются увеличением образования натрий-уретического пептида (НУП). При СН эти положительные эффекты подавляются, частично из-за короткой продолжительности жизни НУП [Levin E.R. et al., 1998]. Несиритид - структурно идентичен эндогенному мозговому НУП человека. Это первое ЛС из нового класса, которое одобрено FDA для лечения острой СН за последнее десятилетие [Bettencourt Р., 2002]. Блокада нейтральной эндопептидазы (НЭП) способствует увеличению продолжительности жизни НУП, за счет уменьшения его деградации. На стадии клинических исследований находится три ЛС, одновременно блокирующих АПФ и НЭП: омапатрилат, MDL 100,240 и фазидотрил (табл. 3.2.1). Эти ЛС называют - ингибиторами вазопептидаз [Rossi G.P., 2003; Laurent S. et al., 2000]. Однако по результатам исследования III фазы OVERTURE лечение омапатрилатом не привело к достоверному снижению риска смерти или сердечно-сосудистых исходов у больных с СН по сравнению с применением ингибитора АПФ [Арутюнов Г.П., Розанов А.В., 2003]. Несмотря на то, что ингибирование вазопептидаз комплексный процесс, и он требует дополнительного изучения, воздействие на различные нейрогуморальные системы является привлекательным подходом в лечении СН. Предполагают, что ингибиторы вазопептидаз будут максимально эффективны у наиболее тяжело больных с сочетанием АГ и хронической СН [Мареев В.Ю., 2002]. Кроме того, сейчас на II стадии клинических испытаний находится SLV-306 - ингибитор НЭП и эндотелинпревращающего фермента (ЭПФ), отвечающего за образование эндотелина I [Tabrizchi R. et al., 2003]. Сохранение функции почек, которая страдает при СН, необходимо для увеличения продолжительности жизни больных с этой патологией [Hillege H.L. et al., 2000]. Селективные антагонисты аденозиновых рецепторов 1 типа (А і рецепторов) нормализовывают ренальную функцию путем вазодилатации афферентной артериолы и разрушения обратной тубулогломерулярной связи [Gottlieb S.S. et al., 2002]. На стадии клинических испытаний находится два подобных ЛС: адентри и DTI-0017 (табл. 3.2.1). Эти ЛС имеют свойства калий-сберегающих диуретиков [Gellai М. et al., 1998]. Из провоспалительных цитокинов наиболее хорошо в развитии СН охарактеризована роль фактора некроза опухоли (ФНО), уровень которого, независимо от терапии ингибиторами АПФ, коррелирует с уровнем смертности больных с СН [Mann D.L., 2002]. Из ЛС, ингибирующих ФНО, на II стадии клинических испытаний при СН находится талидомид (табл. 3.2.1) [Agoston I. et al., 2002; Gullestad L. et al., 2002].
Фармакоэпидемиология назначений кардиологических препаратов врачами и факторы, влияющие на нее
По специально разработанной анкете опрошено 67 врачей, являющихся промежуточными потребителями кардиологической лекарственной помощи, из которых 18 было кардиологов, а 49 - терапевтов. При этом врачи стационаров составили 24 человека, а амбулаторного звена- 43. Стаж работы менее 5 лет имел 21 доктор, от 5 до 20 лет - 38, а более 20 лет - 8 врачей. Был произведен анализ предпочтений врачей к назначению ЛС различных фармакологических групп при наиболее распространенных кардиологических патологиях, являющихся главной причиной смертности работоспособного населения в индустриально развитых странах: АГ, стенокардии и СН. На первом этапе оценивалась частота использования препаратов основных фармакологических групп, применяемых для лечения указанных патологий, врачами поликлиник и стационаров по шкале: не применяю, применяю редко, применяю, применяю часто. Частота использования гиполипидемических и антитромботических средств анализировалась отдельно, поскольку данные фармакологические классы являются одинаково рекомендованными для терапии АГ, стенокардии и СН. Для лечения АГ респондентами использовались 7 групп антигипертензивных ЛС (рис. 3.3.1). ЛС, входящие в группу прочих, врачам предлагалось выбрать самостоятельно. По результатам ответов на анкету в нее вошли препараты раувольфии и спазмолитики. Самой популярной группой антигипертензивных ЛС были ингибиторы АПФ. Не было ни одного врача, который бы ответил, что он не применяет данную фармакологическую группу для лечения АГ. 76,1 % респондентов назначает группу часто, 20,9 % - назначает, и, всего, 3,0 % - назначает редко. По частоте назначения при АГ за ингибиторами АПФ следовали диуретики (64,1 % ответов - «назначаю часто», 28,4 % - «назначаю», 4,5 % - «редко» и 3,0 % - «не назначаю»), р-адреноблокаторы ( 42,3 %; 30,6 %; 16,4 % и 6,7 % ответов, соответственно) и антагонисты кальция (26,1 %, 44 %, 22,4 % и 7,5 % положительных ответов, соответственно) (рис. 3.3.1). Наиболее редко для терапии АГ использовались АРА (85,1 % промежуточных потребителей кардиологических препаратов отметили, что они вообще не назначают данную группу, а 14,9 % - применяют редко), а-адреноблокаторы (49,3 % врачей их не применяет, 43,3 % - назначает редко, и, только, 7,4 % - назначает и назначает часто), антигипертензивные ЛС центрального действия (41,8 % респондентов их не назначает, 47,8% -применяет редко, а 10,4% - назначает и назначает часто). Достаточно часто для лечения АГ используются прочие ЛС.
Это «устаревшие» ЛС и ЛС с недоказанной эффективностью. Тем не менее, их не применяют только 6 % врачей, используют редко - 37,3 %, притом, что назначают - 49,3 %, и назначают часто - 7,4 % промежуточных потребителей лекарственной помощи. При анализе структуры наиболее часто применяемых ЛС промежуточными потребителями при АГ было подтверждено, что самыми часто назначаемыми группами антигипертензивных ЛС являются ингибиторы АПФ (34 % назначений), диуретики (28,6 %), р-адреноблокаторы (20,7 %) и антагонисты кальция (12,0 %) (рис. 3.3.2). Реже применяются прочие ЛС (3,3 %), антигипертензивные ЛС центрального типа действия (0,7 %) и а-адреноблокаторы (0,7 %). Самой популярной группой при лечении стенокардии были вазодилататоры (рис. 3.3.3). Не было ни одного промежуточного потребителя кардиологических препаратов, ответившего, что он вообще не применяет данную фармакологическую группу при стенокардии. 88,1 % врачей часто назначают вазодилататоры, 10,4 % - назначают, и, лишь, 1,5 % - назначают редко. На втором месте по частоте применения из антиангинальных средств находились Р-адреноблокаторы (38,1 % респондентов часто используют препараты группы для лечения стенокардии, 37,3 % - используют, 17,9 % -редко, не используют - 6,7 %). И, наконец, третье место занимали антагонисты кальция. Их часто применяют 16,4 % врачей, применяют - 51,5 %, применяют редко - 24,6 %, вообще не применяют - 7,5 %. Реже других групп антиангинальных препаратов назначались вазодилататоры ненитраты. Эти ЛС часто назначаются врачами в 1,5 % случаев, назначаются - в 14,9 %, редко - в 49,3 %, не назначаются - в 34,3 % случаев. При анализе структуры наиболее часто назначаемых ЛС при стенокардии (рис. 3.3.4.) около половины назначений пришлось на вазодилататоры (45,4 %), на втором месте находилась также группа антиангинальных средств - р-адреноблокаторы (24,6 %). Т.е. приверженность к применению данной группы была у врачей почти в 2 раза ниже, чем к назначению вазодилататоров. Третья группа антиангинальных средств, антагонисты кальция, использовались для лечения стенокардии реже (8,5 %), чем ЛС метаболического действия (10,7 %) и ингибиторы АПФ (10 %). Частота назначений вазодилататоров ненитратов чрезвычайно мала (0,8 %). Далее была оценена частота применения промежуточными потребителями сердечно-сосудистых препаратов основных фармакологических групп при лечении СН (рис. 3.3.5). Чаще других использовались ингибиторы АПФ (часто — в 61,2 % случаев, назначались - в 19,4 %, редко - в 14,9 %, не назначались - в 4,5 %). Диуретики для лечения СН применяют часто 50,5 % врачей, применяют Таким образом, для лечения АГ, стенокардии и СН врачами используются все современные группы сердечно-сосудистых препаратов. Однако выбор наиболее предпочтительных для лечения той или иной патологии различных фармакологических групп существенно отличается от международных и российских рекомендаций по лечению данных заболеваний [Метелица В.И., 1997; Кобалава Ж.Д., 2000; Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, 2002]. Так, при лечении АГ препаратами первой линии являются Р-адреноблокаторы и диуретики, а в проведенном исследовании самой часто назначаемой группой были ингибиторы АПФ.
Препараты выбора для терапии стенокардии - 0-адреноблокаторы, а, согласно, полученным результатам при данной патологии значительно чаще назначаются вазодилататоры. При лечении СН врачами неоправданно часто применяются сердечные гликозиды и редко - 0-адреноблокаторы. Согласно международным и национальным рекомендациям, в комплексной терапии АГ, стенокардии и СН должны обязательно использоваться гиполипидемические и антитромботические ЛС [Лечение стабильной стенокардии. Рекомендации специальной комиссии Европейского общества кардиологов, 1998; Smith S.C. et al., 2001; Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, 2002]. Полученные в результате анкетирования врачей результаты свидетельствуют, что 55,2 % респондентов при АГ, 25,4 % - при стенокардии и 16,4 % - при СН в свой повседневной практике лечения перечисленных заболеваний вообще не применяют гиполипидемические средства (рис. 4.2.7). Редко назначают данные ЛС 34,3 %, 44,8 % и 62,7 % врачей, соответственно; применяют: 10,5 %, 22,3 % и 17,9 %. В то же время, по самоопределению, часто используют указанные препараты 7,5 % врачей при стенокардии и 3 % при СН, а при АГ подобным образом не ответил ни один из респондентов. Однако при стенокардии только 1,5 % промежуточных потребителей сердечно-сосудистых ЛС редко применяют антитромботические средства, а при СН таковых не было вообще. Частота использования препаратов группы достаточно высокая при стенокардии (82,1 % врачей назначают их часто и 16,4 % просто назначают) и СН (77,6% - «часто» и 22,4% - назначают), на фоне неудовлетворительного применения при АГ (всего 8,9 % - «часто» и 44,8 % врачей применяют). Таким образом, на основании полученных результатов, терапию гиполипидемическими и антитромботическими средствами при АГ, стенокардии и СН нельзя признать удовлетворительной. При этом гиполипидемические средства назначаются гораздо реже антитромботических. Далее была проанализирована частота применения основных препаратов из наиболее часто используемых групп ЛС (табл. 3.3.1.). Самым часто используемым ЛС из группы ингибиторов АПФ был эналаприл. Его доля при лечении АГ, стенокардии и СН приблизительно одинаковая и составляла 51,9 %, 51,5 % и 47 %, соответственно. За ним следовал каптоприл с долями 34,1 %, 30,1 % и 43,6 %, соответственно.
