Введение к работе
Актуальность проблемы
В свете последних лет одним из крупнейших достижений кардиологии представляется создание и широкое внедрение в клиническую практику индапамида - диуретика специально адаптированного для лечения артериальной гипер-тензии (Подзолков В.И., 2001; Mallion JM, 1996). Высокая фармакологическая активность индапамида в сочетании с широким спектром благоприятных патофизиологических эффектов определяет актуальность исследований создаваемых лекарственных препаратов.
Диуретическое действие и гипотензивная активность индапамида, будучи очень важным, не исчерпывает всех тех позитивных эффектов, которые присущи этому препарату. По мере изучения и использования на первый план вышли свойства, которые связаны с прямым действием на сосуды, обусловленным регуляцией входа кальция в гладкомышечные клетки, усилением синтеза простагландина Е2 и простациклина (простагландин 12), собственное антиоксидантное действие индапамида (Curry CL., 1996). Последнее может иметь самостоятельное значение при разнообразной патологии, в том числе, при ишемических и стрессорных повреждениях миокарда на органном и системном уровнях (Bikkina М, 1994).
В то же время, данные о влиянии диуретических препаратов и в частности индапамида на барорецепторную чувствительность в условиях ишемического повреждения миокарда, артериальной гипертензии и стресса немногочисленны и противоречивы, в то время как это регуляторное звено гемодинамики представляет большой научный и практический интерес (Ballew JR , 2001).
Таким образом, представляется актуальным проведение комплексного экс-периметального исследования кардиопротективного действия и влияния на барорецепторную регуляцию кровообращения при ишемических и стрессорных повреждениях миокарда, а также артериальной гипертензии индапамида в сравнении с тиазидным диуретиком - гипотиазидом.
Цель исследования
Целью работы явилось изучение в сравнительном аспекте кардиопротективного действия и влияния на барорецепторную регуляцию кровообращения индапамида ' и гипотиазида2 в эксперименте.
Задачи исследования Исследовать при экспериментальной патологии сердечно-сосудистой системы:
-
характер влияния индапамида и гипотиазида на показатели сократимости левого желудочка и барорецепторную чувствительность при моделировании ко-ронароокклюзионного инфаркта миокарда на нормотензивных животных.
-
действие индапамида и гипотиазида на величину постинфарктного рубца при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда на нормотензивных животных.
-
кардиопротективное действие и состояние барорецепторной регуляции артериального давления при применении индапамида и гипотиазида у животных на фоне стрессорного повреждения миокарда.
'Индапамид-таблетки "Индапамид" 2,5 мг(ОАО "ICN Лексредства", Россия) 2Гипотиазид- "Гипотиазид" (Хиноин, Венгрия)
-
барорецепторную чувствительность и кардиопротективное действие при применении индапамида и гипотиазида у животных при экспериментальной вазоренальной гипертензии.
-
в сравнительном аспекте кардиопротективное действие индапамида и гипотиазида при моделировании коронароокклюзионного инфаркта миокарда на фоне вазоренальной гипертензии.
Научная новизна исследования
В работе впервые проведено углубленное изучение кардиопротективного действия индапамида и гипотиазида при моделировании коронароокклюзионных повреждений на фоне вазоренальной гипертензии и влияние на барорецепторную регуляцию кровообращения при коронароокклюзионном инфаркте миокарда, артериальной гипертензии и экспериментальном стрессе:
обнаружено кардиопротективное действие индапамида при стрессорном повреждении миокарда;
в сравнительном аспекте исследовано кардиопротективное действие индапамида и гипотиазида при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта миокарда;
исследовано кардиопротективное действие индапамида и гипотиазида при моделировании реноваскулярной гипертензии и коронароокклюзионного инфаркта миокарда на фоне реноваскулярной гипертензии.
изучено влияние индапамида и гипотиазида на барорефлекторную чувствительность в условиях экспериментального эмоционально-болевого стресса, коронароокклюзионного инфаркта миокарда и вазоренальной гипертензии, с учетом системной организации нейрогуморальных механизмов регуляции сердечно- сосудистой системы;
для оценки стресслимитирующего и кардиопротективного действия диуретиков индапамида и гипотиазида использован комплексный подход, включающий оценку барорецепторной регуляции артериального давления у животных находящихся в свободном поведении, функционального состояния сократительного миокарда на основе прямого измерения левожелудочкового давления при проведении нагрузочных проб у наркотизированных крыс, а также морфологическое исследование миокарда и других внутренних органов на фоне моделирования острого эмоционально-болевого стресса, коронароокклюзионного инфаркта, реноваскулярной гипертензии и их сочетания.
Практическая значимость работы
Полученные данные позволяют рекомендовать индапамид для клинического изучения с целью расширения показаний к применению при ишемической болезни сердца в сочетании с артериальной гипертензией.
Внедрение результатов научных исследований
В ходе выполнения работы проведено доклиническое испытание таблеток "Индапамид", производства ОАО "Ай Си Эн Лексредства" в сравнении с таблетками "Арифон" производства «Сервье» (Франция). Результаты исследований представлены в фармакологический комитет Российской Федерации.
5 Связь с планом НИР учреждения, где выполнялась диссертация
Тема включена в договор с МЗ РФ по отраслевой научно-исследовательской программое № 08 «Изучеие патологических состояний сердечно-сосудистой системы. Разработка современных медицинских технологий профилактики, диагностики и лечения болезней системы кровообращения» на 2001-2005 гг. Номер государственной регистрации №01200105893.
Положения, выносимые на защиту
-
Индапамид в сравнении с гипотиазидом уменьшает величину зоны постинфарктного рубца, улучшает функциональные показатели сократимости на 2-е сутки после моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда и оказывает нормализующее действие на состояние барорефлекторной регуляции артериального давления.
-
Индапамид и гипотиазид улучшают функциональные показатели сократимости на 30-е сутки после моделирования инфаркта миокарда, препятствуя развитию сердечной недостаточности и предотвращая развитие дистрофических изменений кардиомиоцитов в период рубцевания, в том числе, связанных с их избыточной гипертрофией.
-
Индапамид в большей степени по сравнению с гипотиазидом предотвращает
нарушение барорефлекторной чувствительности и развитие гипертрофии кардиомиоцитов при моделировании вазоренальной гипертензии, а также при сочетании вазоренальной гипертензии и коронароокклюзионного инфаркта миокарда.
4. Индапамид оказывает стресслимитирующее действие, препятствуя развитию
патологических изменений системной организации механизмов регуляции
сердечно-сосудистой системы, а также сократительной способности миокарда.
Апробация работы проведена на межкафедральном заседании кафедр фармакологического и терапевтического профиля Курского государственного медицинского университета.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI-VII Национальных конгрессах "Человек и лекарство" ( Москва, 2000, 2001), Российской научно-практической конференции по актуальным проблемам экспериментальной и клинической медицины (Орел, 2001), VI Международной конференции «Биоантиок-сидант», (Москва, 2002), а также итоговых научных сессиях Курского государственного медицинского университета (Курск, 2000-2002).
Публикации
По результатам работы опубликовано 9 научных работ.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), главы (2) содержащей описание материалов и методов исследования, глав 3, 4 и 5 с изложением собственных экспериментальных данных, обсуждения полученных результатов (глава 6), выводов, списка литературы - 185 источников (43 работы отечественных и 142 работы иностранных авторов) и приложения. Таблиц - 22, рисунков -31.
