Введение к работе
Актуальность проблемы. По данным Всемирной организации здравоохранения, сердечно-сосудистые болезни являются основной причиной инвалидности и преждевременной смертности во всем мире (World Health Organization. Prevention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk, 2007). В структуре смертности населения России заболевания сердечно-сосудистой системы также занимают основное место. Особую тревогу вызывает значительная смертность населения от этих болезней в репродуктивном и трудоспособном возрасте (Здравоохранение в России, 2007). Известно, что большинство используемых лекарственных средств для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы обладают рядом нежелательных побочных действий на различные органы и системы организма (Zaidenstein et al., 2002; Gholami et al., 2007; Faulx et al., 2008). В связи с этим, проблема разработки малотоксичных и высокоэффективных препаратов для терапии данной патологии является актуальной для медицины и фармакологии.
В настоящее время успехи в разработке новых лекарственных средств связаны не только с синтезом новых химических соединений (Зефирова и соавт., 2000), но и, в значительной степени, с улучшением свойств существующих препаратов (Fischer et al., 2006), в том числе, путем создания новых лекарственных форм с направленной доставкой к органу-мишени (Nakanishi et al., 2001; Jain et al., 2007). Одним из перспективных подходов в разработке подобных лекарственных форм является связывание действующего вещества в молекулярный комплекс с растительными углеводсодержащими метаболитами, который обеспечивает защиту базового препарата от быстрого метаболизма в организме и улучшает его транспорт через биологические мембраны (Толстикова и соавт., 2007а). Кроме этого комплексообразование позволяет пролонгировать эффект действующего вещества за счет повышения аффинности к рецептору органа-мишени (Толстиков и соавт., 2007а). К настоящему времени наиболее изученным в качестве комплексирующего растительного углеводсодержащего метаболита является глицирризиновая кислота, получаемая из корня солодки. Исследованы комплексы этого гликозида с различными НПВС (Бондарев и соавт., 1991), простагландинами (Толстиков и соавт., 1991), антиаритмическим средством аллапинином (Брызгалов и соавт., 2005), психотропными средствами (Толстикова и соавт., 2004; Августович и соавт., 2004), противоопухолевыми средствами (Балтина и соавт., 2003) и др. Во всех перечисленных работах показано, что проявление эффекта комплексообразования заключается в снижении дозы действующего вещества и токсичности при сохранении высокой базовой активности. Однако, эффект комплексообразования с препаратами, воздействующими на сердечно-сосудистую систему, изучен не достаточно. Не известно также влияние на фармакологические свойства сердечно-сосудистых средств комплексообразования с другими растительными углеводсодержащими метаболитами.
Целью данной работы является изучение гипотензивного и антиаритмического эффекта комплексов пропранолола, амиодарона и нифедипина с углеводсодержащими растительными метаболитами (глицирризиновой кислотой, стевиозидом, ребаудиозидом, арабиногалактаном). Проведение расширенного фармакологического исследования для перспективного комплекса.
Задачи исследования.
-
Провести скрининг гипотензивной и антиаритмической активности комплексов пропранолола, нифедипина и амиодарона с глицирризиновой кислотой, стевиозидом, ребаудиозидом, арабиногалактаном. Выбрать комплекс для расширенного изучения.
-
Изучить гипотензивное действие комплекса нифедипина с глицирризиновой кислотой на крысах линии Вистар и НИСАГ при парентеральном и энтеральном способах введения.
-
Исследовать антиаритмическое действие комплекса нифедипина с глицирризиновой кислотой при внутривенном способе введения крысам линии Вистар и НИСАГ.
-
Оценить действие комплекса нифедипина с глицирризиновой кислотой на Са2+-каналы изолированных нейронов моллюска Lymnaea stagnalis.
-
Изучить субхроническую токсичность комплекса нифедипина с глицирризиновой кислотой при парентеральном и энтеральном способах введения.
Научная новизна работы. В настоящей работе впервые изучены гипотензивная и антиаритмическая активность комплексов пропранолола, нифедипина и амиодарона с глицирризиновой кислотой, стевиозидом, ребаудиозидом и арабиногалактаном.
В результате проведенного скрининга выявлен наиболее перспективный комплекс нифедипина с глицирризиновой кислотой в молекулярном соотношении 1:4 (глицидипин), обладающий высокой гипотензивной и антиаритмической активностью в дозах, на порядок сниженных по сравнению с нифедипином. Показано, что в основе его плавного действия лежит постепенная блокада кальциевых каналов. Впервые показано, что комплексирование нифедипина с глицирризиновой кислотой усиливает его антиаритмическое свойство в дозе, сниженной в 29 раз по сравнению с дозой нифедипина, требуемой для снижения артериального давления. Установлено, что введение крысам глицидипина в течение 14 и 45 дней не оказывает токсического воздействия на жизненно важные органы и системы.
Научно-практическая ценность работы. Для нифедипина впервые обнаружен высокий антиаритмический эффект при его комплексировании с глицирризиновой кислотой, стевиозидом, ребаудиозидом и арабиногалактаном, а его гипотензивный эффект сохраняется при снижении дозы фармакона в комплексе в 10 раз. Результаты проведенных исследований могут служить основой для разработки препаратов нового структурного типа для терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Положения, выносимые на защиту.
-
В результате скрининга выявлен комплекс нифедипина с глицирризиновой кислотой в молекулярном соотношении 1:4 (глицидипин), обладающий высоким гипотензивным и антиаритмическим действием.
-
Гипотензивное действие глицидипина сохраняется при снижении дозы фармакона в комплексе в 10 раз.
-
Глицидипин проявляет высокое гипотензивное и антиаритмическое действие на крысах линии Вистар и НИСАГ.
-
Глицидипин постепенно блокирует Са2+ каналы изолированных нейронов моллюска Lymnaea stagnalis.
-
Парентеральное и энтеральное введение глицидипина крысам в течение 14 и 45 дней, соответственно, не вызывает токсических изменений в жизненно важных органах и системах.
Апробация результатов. Основные результаты работы были представлены на «1-м съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока» (Новосибирск, 2005), 2-й международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» (Санкт-Петербург, 2006), 6-й молодежной научной конференции института физиологии Коми НЦ УрО РАН «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2007), 3й Всероссийской конференции «Новые достижение в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул, 2007), 2-й международной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений», (Алматы, 2007), Всеукраинской научно-практической конференции с международным участием «Достижения в области аналитической, судебно-медицинской, клинической токсикологии» (Запорожье, 2007), ежегодной научной конференции «Фундаментальные науки - медицине» и научно-практической конференции «Новые материалы и методы для медицины» (Новосибирск, 2008), а также научной конференции «Органическая химия для медицины» (Черноголовка, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ из них 3 – в журналах, рекомендованных перечнем ВАК.
Работа выполнена при поддержке Интеграционной программы СО РАН №54 «Научные основы разработки новых лекарственных препаратов. Перспективы использования возобновляемого сырья». Межакадемической Интеграционной программы СО РАН и СО РАМН № 53 «Поиск, создание и доклинические испытания новых биологически активных соединений сердечно-сосудистого, антивоспалительного и антипролиферативного действия. А также программ фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки – медицине»: «Разработка научных основ создания низкодозных кардиотропных препаратов. Новые подходы» и «Медицинская химия. Молекулярный дизайн физиологически активных соединений и лекарственных препаратов. Исследование свойств и направленный отбор физиологически активных соединений как потенциальных лекарственных препаратов».
Структура и объем работы.
Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследований и обсуждение, заключение, выводы и список литературы, включающий 157 ссылок. Работа изложена на 118 страницах, содержит 11 рисунков и 28 таблиц.
