Введение к работе
Актуальность темы, Состояние физиологических функций целостного организма, его' жизнедеятельности и адаптация к разнообразным изменениям окружающей' и внутре'ннеі! среды контролируется нейрогуморальными меха-нпзмами, в осуществлении которых одно нз главных мест принадлежит гормонам. Основное назначение гормонов заключается в тонкой регуляции интенсивности обмена веществ, что обеспечивает постоянство гомеостаза (Угрюмов М.В., 1999; Сапронов Н.С., Федотэва Ю.О., 2002). В регуляции этих процессов гормоны занимают промежуточное звено между нейромедиаторами и ферментами, которые непосредственно регулируют скорость обмена веществ".': ''
Начиная с 1950-х гг.. все большее внимание исследователей стало привлекать изучение воздействия гормональных факторов на высшие функции -мозга. В процессе накопления данных о важных и неоднозначных эффектах гормонов на. организацию, и созревание мозга, функциональную активность его отдельных структур, состояние нейромедиаторных систем, поведение, обучение и память, эмоционально-мотивационную сферу родилась новая наука пси-хонейроэндокринология. Одним из важных аспектов психонейроэндокриноло-гии является выяснение многосторонних взаимосвязей, между нервной и эндокринной системами в формировании, психического ртатуса, эмоций, памяти и поведения. Вопрос о воздействии гормональных факторов на высшие инте-гративные функции мозга чрезвычайно сложен как по существу, так и в силу отсутствия объективных моделей, отражающих зависимость между уровнем гормонов в организме и их влиянием на когнитивные функции. Немаловажным аспектом изучения функций гормонов остается их влияние на системы мозгового подкрепления, лежащие в основе формирования зависимости от различных наркогенов (Шабанов П.Д. и др., 2003).
Неустойчивость эндокринного равновесия является одним из факторов, способствующих проявлению и развитию нарушений памяти, эмоций, мышления. Поэтому в экспериментальных условиях часто используют удаление эндокринных желез для изучения ггнеза тех или иных расстройств. Учитывая, что действие периферических гормонов на орган-мишень или клетки-мишень регулируется тропными гормонами гипофиза или гормонами нейрогипофиза, изучение системы гипофиз-периферические эндокринные железы в модельных экспериментах чрезвычайно важны. Такое моделирование эндокринных расстройств позволяет более углубленно изучать отдельные проявления действия гормонов на поведение. Кроме того, доказано, что гормональный дисбаланс нарушает но только отдельные механизмы, но и тип действия фармакологических вешссів. Это касается больной группы соединений, например, судорожных агентов, психотропных веществ, антнгипоксантов (Сапронов Н.С., 1998). В дополнение следует отмстить. lto исследованиями последних лет (Piazza ct :1.. \Wr. 'V4~: Лебедев А.А..И др., .2002; Шабанов П.Д. и др.. 2002: Стрельцов
Б.Ф.. 20031 показана способность ряда гормонов, включая глюкокортикоид-ные, активі ровать подкрепляющие системы мозга по типу психостимуляторов. Актуальность настоящей работы определяется изучением значения отдельных гормонов (гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез) и их дисбаланса для обеспечения эмоциональных форм памяти и подкрепляющих механизмов мозга. Знание этих сведений принципиально важно для представлений о предпосылках формирования лекарственной зависимости, в частности от психостимуляторов амфетаминового типа.
Целью работы является фармакологический анализ эмоциональной памяти и систем мозгового подкрепления при гормональном дисбалансе у крыс.
В задачи исследования входило:
-
исследование эффектов гормонов адено- и нейрогипофиза при внут-рицистернальном и системном введении на двигательные и эмоциональные формы поведения, а также условные рефлексы у крыс;
-
исследование дисбаланса системы гипофиз-периферические эндокринные железы (щитовидная железа, надпочечники, половые железы) на формирование условных рефлексов у крыс;
-
исследование механизмов безусловного и умовнорефлекторного подкрепления при гормональном дисбалансе системы гипофиз-надпочечники и механизмов их активации психостимуляторами.
Научная новизна. В экспериментах на крысах доказано, что гормоны гипофиза обладают активирующим (АКТГ, вазопрессин) или тормозящим (ТТГ, СТГ, ГТГ, окситоцин) действием на формирование условных рефлексов. Тип действия гормонов сохраняется при их центральном (внутрицистерналь-ном) н системном (внутрибрюшинном) введении. Дисбаланс системы гипофиз-периферические эндокринные железы, вызванный удгілением гипофиза или периферических желез либо введением тропных гормонов гипофиза или гормонов желез внутренней секреции, нарушает формирование и угашение условных рефлексов. Наиболее значимой среди других гормональных систем является гипофизарно-надпочечниковая система. Избыток или недостаток гормонов этой системы принципиально меняет характер действия фармакологических средств, в частности, психостимуляторов амфетаминового типа. На фоне дисбаланса гормонов пшофизарно-надпочечниковой системы эффект активации систем мозгового подкрепления психостимуляторами не проявляется. Так, удаление гипофиза или надпочечников либо введение АКТГ или синтетического глюкокортикоида дексаметазона устраняет или уменьшает психостимулирующие свойства фенамина на моделях самостимуляции мозга и условного предпочтения места. Работа относится к экспериментальным исследованиям и области фундаментальной медицины.
Научно-практическая значимость работы. В работе продемонстрировано, что гормоны гипофиза по-разному регулируют эмоциональные и мне-стнческие формы поведения -животных. Одни wi них (ЛКТГ. вазопрессин)-об*
легчают формирование условных рефлексов, другие (TTF, CTF, ГГГ, оксито-цнн) - тормозят или существенно не влияют. Оптимальное взаимодействие достигается при сохранении целостности системы гипофиз-эндокринная железа. Дисбаланс системы приводит к изменению типа действия гормонов на поведение. Это необходимо учитывать при длительных формах гормонотерапии с использованием разных гормонов (глюкокортикоиды, минералокортикоиды, половые стероиды, тироидные гормоны). Важным аспектом работы является доказательство, что психостимулирующие эффекты фенамина иа системы подкрепления реализуются лишь при сбалансированности гормоков гипофи-зарно-надпочечниковой системы. Активирующее действие фенамина на систему условнорефлекторного подкрепления не проявляется при нарушении этого баланса (удаление гипофиза, надпочечников либо введение глюкокортикои-дов). Этот факт необходимо учитывать при назначении средств повышения работоспособности психостимулирующей направленности в фармакологии экстремальных состояний и военно-медицинской практике. Основные положения, выносимые иа защиту:
-
Гормоны адено- и нейрогипофиза регулируют мнестические, эмоциональные и двигательные формы поведения крыс. Их эффект проявляется однотипно как при системном (внутрибрюшинном), так и при центральном (внут-рицистернальном) введении.
-
АКТГ и лиз8~вазопрессин облегчают, а ТТГ и окситоцин тормозят формирование условной реакции избегания у крыс. Гипофизэктомия препятствует проявлению облегчающего действия гормонов на формирование пассивного избегания и усугубляет их амнестическое действие. Характер этих изменений не зависит от общей двигательной активности животных.
-
У крыс разного пола (самцов и самок) кастрация приводит к однотипным нарушениям выработки условной реакции пассивного избегания. Хорио-нический гонадотропин, вводимый системно, по-разному влияет на восстановление данной реакции у самок и самцов.
-
Гипофизэктомия облегчает формирование условного питьевого рефлекса у крыс, не влияя на скорость его угашения; при этом последующее сохранение и воспроизведение рефлекса нарушается. АКТГ существенно замедляет угашение питьевого рефлекса, что может рассматриваться как облегчающий эффект на сохранение рефлекса.
-
Система гипофиз-надпочечники участвует в активирующем действии психостимуляторов амфетаминового типа иа системы первичного (безусловного) и вторичного (условнорефлекторного) подкрепления. Дисбаланс в системе гипофиз-надпочечники нарушает подкрепляющие свойства фенамина и г.пококоп'щкоидных гормонов. Это доказывается опытами с удалением гипофиза, надпочечников или избыточным введением адренокоптикотропною гормона и дексаметазона.
Реализация результатов работы. Материалы исследования используются в лекционном курсе кафедры фармакологии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова, кафедры наркологи? Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ, кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры специализированной терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого, вошли в грантовьге разработки Российского фонда фундаментальных исследований (№01-04-49073). Работа выполнена в соответствии с плановыми научно-исследовательскими разработками Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого.
Апробация и публикация материалов исследования. Материалы, включенные в диссертацию, доложены на 2-м Всероссийском съезде фармакологов (Москва, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы», посвященной 80-летию проф. Д.Я.Шурыгпна (Санкт-Петербург, 2003), XV международной научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии», посвященной 300-летию Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2003), Юбилейной конференции, посвященной 50-летию Института физиологии НАН Беларуси (Минск, 2003), Всероссийской конференции с международным участием «Нейроэндокринология-2003» (Санкт-Петербург, 2003). По теме диссертации опубликованы 2 статьи и 7 тезисов в сборниках научно-практических работ.
Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедры фармакологии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова и кафедры нервных болезней и психиатрии Института медицинского образования Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, главы обзора литературы, материалов и методов и;следования, главы результатов собственных исследований (включающей 4 подраздела), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками и 17 таблицами. Библиографический указатель содержит 210 наименований, втом числе 100 отечественных и 1 і0 иностранных.
Похожие диссертации на Фармокологический анализ систем мозгового подкрепления и эмоциональной памяти при гормональном дисбалансе
