Содержание к диссертации
1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ 6
2. РОЛЬ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ И НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ (обзор литературы) 13
2.1. Физиологическая роль эндотелия 13
2.1.1.Роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса 16
2.1.2. Роль эндотелия в регуляции гемокоагуляциошюго потенциала 20
2.2. Функциональное состояние эндотелия при атеросклерозе 26
2.3. Принципы лекарственной терапии хронической ишемии головного мозга 34
2.4. Применение методов экстракорпоральной гемокоррекции для лечения атеросклероза 44
3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 52
3.1. Дизайн исследования 52
3.2. Биохимические методы исследования 56
3.3. Методы изучения системы гемостаза и реологических свойств крови 56
3.4. Методы изучения функции сосудистого эндотелия в клинике 60
3.5. Выбор показателей, характеризующих функции сосудистого эндотелия.. ЯК» 63
3.6. Функциональные методы исследования 65
3.7. Оценка неврологического статуса 67
3.8. Схемы медикаментозной терапии, используемые в исследовании 72
3.9. Методы экстракорпоральной гемокоррекции 73
3.10. Статистические подходы, используемые в исследовании 75
4. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА 76
4.1. Функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга 76
4.2. Динамика формирования эндотелиальной дисфункции при хронической ишемии головного мозга 97
4.3. Взаимосвязь церебральной гемодинамики, цереброваскулярной реактивности и степени эндотелиальной дисфункции при хронической ишемии головного мозга 122
5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА 131 5
5.1. Влияние эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга 131
5.2. Влияние винпоцетина, эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга 144
5.3. Влияние пентоксифиллина, эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головпого мозга 161
5.4. Влияние эналаприла, эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга 177
6. АДЪЮВАНТНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНЫХ МЕТОДОВ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА 197
6.1. Патогенетическое обоснование выбора метода экстракорпоральной гемокоррекции 197
6.2. Влияние эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама в сочетании с криоплазмосорбцией на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга 203
6.3. Влияние винпоцетина, эуфиллина кислоты никотиновой и пирацетама в сочетании с криоплазмосорбцией на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного
мозга 217
6.4. Влияние пентоксифиллина, эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама в сочетании с криоплазмосорбцией на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга 233
6.5. Влияние эналаприла, эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама в сочетании с криоплазмосорбцией на функции эндотелия, гемостаз и реологические свойства крови при хронической ишемии головного мозга 247
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 261
8. ВЫВОДЫ 305
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 3
Введение к работе
Актуальность темы. Одной из актуальных проблем современной медицины является высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний. Так, цереброваскулярными болезнями на сегодняшний день в мире страдает около 9 млн человек [40, 38]. Ежегодно диагностируется более 400 000 случаев инсульта. Частота инсультов колеблется в различных регионах мира от 1 до 4 случаев на 1000 населения в год. В России заболеваемость инсультом я летальность от него остаются одними из самых высоких в мире [104]. Частота инсультов в России составляет 3,36 случаев на 1000 населения в год [40].
В комплексе работ, посвященных проблемам лечения и профилактики инсульта, значительное место занимают исследования хронической церебро-васкулярной недостаточности, которая, с одной стороны, является фактором риска, с другой, - причиной постепенного роста неврологических и психических расстройств [38].
В современной ангионеврологии принята концепция гетерогенности нарушений мозгового кровообращения [16]. Одним из этиологических факторов хронической ишемии мозга, а также ишемических атак и инсультов является церебральный атеросклероз. Нарушения гемодинамики головного мозга, могут быть следствием измененных при атеросклерозе реологических и коагуляционных свойств крови. Большое значение в развитии атеросклероза придается поражению эндотелия сосудов [217]. Показано, что функции эндотелия нарушаются раньше, чем появляются клинические и морфологические признаки атеросклероза [216]. Эндотелиальная дисфункция является предиктором высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний [402].
Активно изучаются фармакологические методы восстановления нару-енных функций эндотелия [6, 11, 64]. Коррекция эндотелиальной дисфункции снижает частоту развития сердечно-сосудистых осложнений при атеросклерозе [380], артериальной гипертензии [381], сердечной недостаточности [11] и сахарном диабете [7].
Лекарственная терапия хронической ишемии головного мозга основывается на применении большого количества препаратов, однако их влияние на эндотелий сосудов изучено недостаточно. Кроме того, большие надежды при терапии атеросклероза, особенно при его резистентности к лекарственным воздействиям, возлагают на методы экстракорпоральной гемокоррек-ции. В частности, в России применяется метод криоппазмосорбции, снижающий концентрацию холестерина, липопротеинов низкой плотности и других атерогенных субстанций в плазме крови [74]. В литературе имеются единичные сведения о влиянии экстракорпоральной гемокоррекции на функциональное состояние сосудистой стенки при цереброваскуляриой болезни [21, 22]. Отсутствуют данные о комбинированном применении лекарственных средств и методов экстракорпоральной гемокоррекции для лечения хронической ишемии головного мозга. Предполагается, что совместное воздействие лекарственных средств и криоплазмосорбции на функции эндотелия повышает клиническую эффективность терапии хронической ишемии головного мозга.
Цель работы. Оценка нарушений функций сосудистого эндотелия при церебральном атеросклерозе и возможности их коррекции с помощью церебральных вазодилататоров (винпоцетин), гемореологических (пентоксифил-лин) и гипотензивных (эналаприл) препаратов, а также при сочетании этих лекарственных средств с криоплазмосорбцией.
Задачи исследования:
1. Изучить антиагрегантную, фибринолитическую, вазодилататорную функции сосудистого эндотелия, реологические и коагуляционные свойства крови при хронической ишемии головного мозга.
2. На основе полученных данных охарактеризовать функции эндотелия сосудов при хронической ишемии головного мозга.
3. Выявить изменения реологических и коагуляционных свойств крови, церебральной гемодинамики и цереброваскуляриой реактивности в процессе развития эндотелиальной дисфункции при хронической ишемии головного мозга.
4. Изучить влияние терапии эуфиллином, кислотой никотиновой, пир-ацетамом на функции сосудистого эндотелия, гемостаз, реологические свойства крови, церебральную гемодинамику и цереброваскулярную реактивность в зависимости от исходной степени эндотелиальной дисфункции.
5. Изучить влияние винпоцетина, пентоксифиллина и эналаприла в комбинации с эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом на функции сосудистого эндотелия, гемостаз, реологические свойства крови, церебральную гемодинамику и цереброваскулярную реактивность в зависимости от степени исходной эндотелиальной дисфункции. 6. Обосновать выбор метода экстракорпоральной модификации плазмы крови с целью повышения эффективности фармакологической коррекции эндотелиалыюй дисфункции при хронической ишемии головного мозга.
7. Оценить эффективность сочетания эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама с криоплазмосорбциеи как средств коррекции эндотелиалыюй дисфункции, нарушений гемостаза, реологических свойств крови, церебральной гемодинамики и цереброваскулярной реактивности при хронической ишемии головного мозга.
8. Оценить влияние винпоцетина, пентоксифиллина и эналаприла в сочетании с эуфиллином, кислотой никотиновой, пирацетамом и криоплазмосорбциеи на функции эндотелия, гемостаз, реологические свойства крови, церебральную гемодинамику и цереброваскулярную реактивность при хронической ишемии головного мозга.
Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка функционального состояния сосудистого эндотелия в динамике формирования клинических проявлений церебрального атеросклероза, дана характеристика нарушений функций эндотелия при разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии.
Установлены показатели, определяющие степень выраженности эндотелиальной дисфункции при дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеро-тического генеза,
Изучена взаимосвязь показателей, характеризующих функциональную активность эндотелия, с церебральной гемодинамикой и цереброваскулярной реактивностью, а также с нарушениями реологических и коагуляционных свойств крови у больных церебральным атеросклерозом.
Предложена классификация эндотелиальной дисфункции по степени выраженности, основанная на характеристике реакций эндотелия при его стимуляции в тестах артериовенозиой окклюзии и реактивной гиперемии.
Установлены механизмы влияния винпоцетина, пентоксифиллина и эналаприла, используемых совместно с эуфиллином, кислотой никотиновой и пирацетамом, на функции эндотелия у больных церебральным атеросклерозом. Доказана зависимость клинической эффективности различных методов лекарственной терапии хронической ишемии головного мозга от исходной выраженности эндотелиальной дисфункции.
Выявлены механизмы восстановления функций эндотелия у больных церебральным атеросклерозом при совместном применении фармакотерапии и криоплазмосорбции.
Практическая значимость работы. Изучена динамика формирования эндотелиальной дисфункции при хронической ишемии головного мозга. Показано» что пациенты с клиническими проявлениями дисциркуляторной энцефалопатии одной и той же стадии различаются по функциональному состоянию эндотелия. Определены клинико-лабораторные и функциональные критерии наличия и степени выраженности эндотелиальной дисфункции. На основе полученных данных разработаны метод диагностики эндотелиальной дисфункции (патент РФ № 2154977 RU) и степени ее выраженности при хронической ишемии головного мозга (патент РФ № 2158532 RU).
Исследовано влияние на функции эндотелия лекарственных средств, наиболее часто назначаемых при терапии дисциркуляторной энцефалопатии (эуфиллин, кислота никотиновая, пирацетам), и их комбинаций с винпоцети-ном, пентоксифиллином и эналаприлом. Показано, что сочетание эуфиллина, ислоты никотиновой и пирацетама с виппоцетином или пентоксифиллином оказывает максимальный лечебный эффект при начальных проявлениях и s
средней степени эндотелиалыюй дисфункции. У больных дисциркуляторной энцефалопатией сочетанного генеза (атеросклеротического и гипертензивно-го) комбинация эуфиллина, кислоты никотиновой и пирацетама с эиалапри-лом наиболее эффективна при средней и выраженной степени эндотелиаль-ной дисфункции.
При начальных проявлениях и средней степени эндотелиальной дисфункции применение эуфиллина, кислоты никотиновой, пирацетама, винпо-цетина, пеитоксифиллина и эналаприла совместно с криоплазмосорбцией увеличивает количество пациентов с высокоэффективным результатом лечения. При выраженной эндотелиальной дисфункции эуфиллин, кислоту никотиновую, пирацетам и винпоцетин не целесообразно комбинировать с криоплазмосорбцией, так как это снижает клиническую эффективность лечения. У пациентов с выраженной эндотелиальной дисфункцией рациональной является комбинация эуфиллина, кислоты никотиновой, пирацетама и пеитоксифиллина с криоплазмосорбцией.
Выявлена зависимость клинической эффективности фармакотерапии дисциркуляторной энцефалопатии от коррекции нарушенных функций эндотелия.
Степень внедрения. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии СГМУ, лечебный процесс неврологического отделения ГНКЦОЗШ (г.Ленинск-Кузнецкий) и ООО «Столица» (г.Москва).
Связь задач исследования с проблемным типом науки. Работа выполнена в соответствии с планом ПИР Сибирского государственного медицинского университета («Поиск и разработка новых цитопротективных лекарственных средств» № 0120.0 60.20.70).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Сосудистый эндотелий у больных хронической ишемией головного мозга по мере прогрессирования атеросклеротического процесса проходит несколько функциональных состояний: компенсированное, субкомпенсиро-анное и декомпенсированное.
2. При дисциркуляторной энцефалопатии I стадии чаще развивается субкомпенсированное и компенсированное состояние эндотелия, у пациентов, страдающих дисциркуляторной энцефалопатией II стадии, эндотелий находится в субкомпенсированном или дскомпенсированном состоянии.
3. Эндотелий сохраняет способность восстанавливать функциональное состояние и под влиянием лекарственных средств переходит из декомпенси-рованного в субкомпенсированное или даже компенсированное состояние.
4. Клиническая эффективность фармакотерапии определяется коррекцией функций эндотелия только при субкомпенсированной эндотелиальной дисфункции. При компенсированной и декомпенсированной эндотелиальной дисфункции клиническая эффективность лечения больных хронической ишемией головного мозга зависит не столько от эндотелийнротективных эффектов лекарственных средств, сколько от их влияния на реологические свойства крови, церебральную гемодинамику и ноотропных свойств.
5. Клиническая эффективность лечения хронической ишемии головного мозга повышается при комбинировании криоплазмосорбции с эуфилли-ном, кислотой никотиновой и пирацетамом, а также при их совместном применении с пентоксифиллином и эналаприлом.
6. Клиническая эффективность лечения хронической ишемии головного мозга эуфиллином, кислотой никотиновой, пирацетамом в комбинации с винноцетином не повышается при дополнительном применении криоплазмосорбции.
Апробации и публикации.
Основные положения работы доложены на Всероссийской конференции «Актуальные проблемы экстракорпоральной гемокоррекции» (Ленинск-Кузнецкий, 1996), XI Всероссийском пленуме правления общества и федерации анестезиологов и реаниматологов (Омск, 1997), научно-практической конференции «Актуальные проблемы здравоохранения Сибири» (Ленинск-Кузнецкий, 1998), VI всероссийском конгрессе анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1998), II Международной конференции «Микроциркуляция и гемореология» (Ярославль, 1999), I Конгрессе по атеросклерозу (Москва, К
1999), Первой Украинской конференции «Микроциркуляция и ее возрастные изменения» (Киев, 1999), II Съезде специалистов ультразвуковой диагностики (Москва, 1999), Всероссийской конференции «Новые направления в клинической медицине» (Ленинск-Кузнецкий, 2000), III Всероссийской научно-практической конференции по кардиологии (Кемерово, 2000), Втором Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000), VI Нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 2000), VI международном конгрессе «Rheabilitation in Medicin and Immunorheabilitation» (Израиль, 2000).
По теме диссертации опубликовано 32 работы.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя. Работа изложена на 352 страницах, иллюстрирована 111 таблицами и 39 рисунками. Библиографический указатель включает 407 источника, из которых 264 публикации иностранных авторов.
