Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Роль моноаминовой системы в развитии депрессивных расстройств 15
1.2. Фармакологическое регулирование моноаминовой системы 19
1.2.1. Общая характеристика антидепрессантов 19
1.2.2. Механизмы действия антидепрессантов 19
1.3. Фармакокинетическая характеристика антидепрессантов 22
1.4. Клиническое применение антидепрессантов 25
1.4.1. Показания и противопоказания 25
1.4.2. Принципы выбора антидепрессантов и их доз 26
1.5. Обзор сравнительных исследований антидепрессантов 28
1.5.1. Амитриптилин - эталонный представитель группы ТЦА 28
1.5.2. Флуоксетин - родоначальник группы СИОЗС 33
Глава 2. Материалы и методы исследования 43
2.1. Выбор испытуемых 44
2.1.1. Выбор собак для фармакокинетических исследований 44
2.1.2. Выбор здоровых добровольцев для фармакокинетических исследований 45
2.1.3. Выбор пациентов для клинических исследований 47
2.2. Препараты, исследуемые на биоэквивалентность и клиническую эффективность 51
2.3. Дизайн исследований 51
2.3.1. Дизайн фармакокинетических исследований 51
2.3.1.1. Рандомизация животных 52
2.3.1.2. Рандомизация здоровых добровольцев 53
2.3.2. Протокол проведения фармакокинетических исследований у добровольцев 54
2.3.3. Протокол клинических исследований 56
2.4. Аналитические методы определения неизмененных испытуемых препаратов (метаболитов) в плазме крови собак и здоровых добровольцев 57
2.4.1 .Метод определения амитриптилина в плазме крови 59
2.4.2. Метод определения флуоксетина в плазме крови 60
2.5. Расчет фармакокинетических параметров 62
2.6. Методы оценки параметров психического статуса 63
2.7. Статистическая обработка результатов 67
Глава 3. Результаты фармакокинетических исследований
3.1. Фармакокинетика амитриптилина 68
3.1.1. Фармакокинетика препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) у собак 68
3.1.2. Фармакокинетика препарата Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у собак 70
3.1.3. Фармакокинетика препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма»; Россия) у здоровых добровольцев 74
3.1.4. Фармакокинетика препарата Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у здоровых добровольцев 76
3.1.5. Относительная биодоступность препарата Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) у собак 80
3.1.6. Относительная биодоступность препарата Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) у здоровых добровольцев 83
3.2. Фармакокинетика флуоксетина 87
3.2.1. Фармакокинетика препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у собак 87
3.2.2. Фармакокинетика препарата Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у собак 89
3.2.3. Фармакокинетика препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у здоровых добровольцев 91
3.2.4. Фармакокинетика препарата Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у здоровых добровольцев 93
3.2.5. Относительная био доступность препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у собак 95
3.2.6. Относительная биодоступность препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у здоровых добровольцев 98
3.3. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров амитриптилина и флуоксетина, полученных у собак и здоровых добровольцев 102
3.3.1. Сопоставление фармакокинетики амитриптилина 102
3.3.2. Сопоставление фармакокинетики флуоксетина 105
Глава 4. Результаты клинических исследований 109
4.1. Данные клинической эффективности и безопасности препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) 109
4.2. Данные клинической эффективности и безопасности перепарата Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ», Россия) 115
Обсуждение результатов 122
Выводы 134
Практические рекомендации 135
Список литературы 136
Приложения 146
Приложение 1 147
Приложение 2 151
Приложение 3
- Общая характеристика антидепрессантов
- Выбор собак для фармакокинетических исследований
- Фармакокинетика препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) у собак
- Данные клинической эффективности и безопасности перепарата Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ», Россия)
Введение к работе
Актуальность темы. Открытие новых препаратов, в том числе и
антидепрессантов, по мнению большинства исследователей,
специализирующихся в области клинической психофармакологии [Смулевич А.Б., Пантелеева ГЛ., 1997; Александровский Ю.А., 2004; Мосолов С.Н., 2004], не привело к существенному повышению эффективности в лечении психических расстройств. По-прежнему клинические испытания вновь синтезированных химических соединений, обладающих психотропной активностью, проводятся в сравнении с эталонными (оригинальными) препаратами, существующими на фармакологическом рынке уже несколько десятилетий [Мосолов С.Н., 1995, 2004; Дж. Арана, Д. Розенбаум, 2006].
Для антидепрессантов таким препаратом является амитриптилин, который, несмотря на наличие множества нежелательных явлений, до настоящего времени остается метрической системой мощности тоге или иного, в том числе и вновь синтезированного, антидепрессанта. Новые группы препаратов, отличаясь лучшей переносимостью, в то же время по эффективности, оцениваемой по воздействию на большой депрессивный эпизод, не превосходят амитриптилин, а в ряде случаев уступают ему [Мосолов С.Ы., 2004]. В нашей стране амитриптилин по-прежнему остается самым часто назначаемым врачами-психиатрами антидепрессантом. В настоящее время во всем мире существует более 50 фармацевтических аналогов амитриптилина, из которых в России зарегистрировано не более 20.
Появление в начале 80-х годов сообщений об антидепрессивном действии нового класса фармакологических средств, группы СИОЗС, в частности, его первого представителя флуоксетина, были весьма обнадеживающими в плане оптимизации антидепрессивной терапии [Poldinger W., Bures Е., 1984; Lopez-Ibor J. J, 1988]. Многочисленные исследования, включающие сравнительный анализ эффективности флуоксетина с эталонными антидепрессантами более ранних поколений (амитриптилином, имипрамином, мапротилином), подтвердили его бесспорные тимоаналептические свойства, расширили существующие представления о патогенезе депрессивных состояний и открыли
перспективы новых подходов к поиску патогенетически обоснованных методов лечения эндогенных депрессий [Мосолов С.Н., 1994, 1995; Montgomery S. А., 1994]. Однако анализ терапевтической эффективности флуоксетина и ее динамики при синдромально различных типах депрессии показал противоречивость полученных данных и необходимость их дальнейшего изучения [Мосолов С. К, 1995; Мазо Г. Э., 1996].
Самой сложной задачей фармации и клинической фармакологии является экстраполяция на человека данных, полученных в экспериментах на животных. В настоящее время большинство исследований, затрагивающих этот вопрос, направлены на изучение токсичности новых и воспроизведенных препаратов [Березовская И.В., Иванова В.М., 2004; Гуськова Т.А., 2004]. Однако существуют закономерности и в фармакокинетических процессах. Современные исследования фармакокинетики и биодоступности различных ЛС проводятся в эксперименте на животных и в исследованиях на здоровых добровольцах (реже - на больных), причем, как правило, разными исследователями. Поэтому не всегда проводится сравнительный анализ данных, полученных в эксперименте и в клинике. Кроме того, важен выбор вида животных, используемых в эксперименте. Например, использование собак в качестве модели исследования имеет ряд преимуществ перед использованием крыс, так как в данном случае требуется существенно меньшее количество животных и нет необходимости их забивать. Также важно, что основные аспекты экспериментальных исследований- необходимо рассматривать и клиницистам, поскольку проблемы проведения исследований на добровольцах - это не только решение проблем обеспечения безопасности и этичности такого рода исследований [Березовская И.В., Иванова В.М.; 2004, Фисенко В.П., Аксенова О.Г., Дрожжин А.П., 2002]. Также следует отметить, что использование здоровых добровольцев для исследования биоэквивалентности психотропных средств требует особого внимания, т.к. данный класс ЛС имеет очень широкий спектр действия, в частности, на когнитивную, эмоциональную, поведенческую, неврологическую и сомато-вегетативную сферу, что может быть весьма опасным и не предсказуемым по фармакологическим эффектам
для абсолютно здорового человека.
Также актуальной,задачей для здравоохранения РФ остается пополнение арсенала фармацевтических средств антидепрессантами, особенно отечественного производства, широко применяемыми в клинической практике.
Цель исследования
Исследование сравнительной фармакокинетики воспроизведенных отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»), изучение их терапевтической эквивалентности для оценки эффективности и безопасности в клинических условиях.
Задачи исследования
Изучить фармакокинетику препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у собак и здоровых добровольцев после однократного приема в дозе 50мг.
Изучить фармакокинетику препаратов Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) и Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у собак и здоровых добровольцев после однократного приема в дозе 40мг.
Провести сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики препаратов амитриптилин и флуоксетин.
Изучить клиническую эффективность отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»).
Изучить клиническую безопасность отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»).
Связь задач исследования с проблемным планом
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР 2006-2010 гг. «Института клинической фармакологии» ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора по теме «Разработка медицинской технологии по изучению биоэквивалентности лекарственных средств на животных и добровольцах» и ее
фрагмента «Современные данные по биотрансформации психотропных лекарственных средств на собаках».
Научная новизна
Впервые доказана биоэквивалентность новых воспроизведенных отечественных препаратов - Амитриптилина («АЛСИ Фарма») и Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ») как у собак, так и у здоровых добровольцев. Впервые проведен сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики амитриптилина и флуоксетина. Впервые определена клиническая эффективность и безопасность отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ») у пациентов с различными видами депрессии.
Практическая значимость работы
На основании полученных фармакокинетических данных препараты Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) зарегистрированы в РФ, а на основании данных клинических исследований - сопоставимы по эффективности и безопасности с оригинальными препаратами, что позволяет рекомендовать их для широкого применения в клинической практике. Данные сравнительного анализа полученных фармакокинетических результатов дают возможность рекомендовать более широкое использование собак в качестве экспериментальной модели для проведения исследований по биоэквивалентности воспроизведенных антидепрессантов.
Внедрение результатов в практику
Полученные фармакокинетические данные вошли в нормативную документацию на Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия), на основании которой Бюро ФГУ НЦ ЭСМП одобрило их медицинское применение (протоколы № 23 от 20.10.2005, № 8 от 12.05.2005), а Министерство Росздравнадзора выдало регистрационные удостоверения (ЛС-001144 от 21.12.2005, ЛС-000530 от 07.07.2005).
Данные фармакокинетики амитриптилина и флуоксетина легли в основу «Инструкции по проведению клинических исследований новых психотропных лекарственных средств (антидепрессантов)», как главы «Руководства по проведению клинических исследований новых лекарственных средств» ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора, которое рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей. Также полученные данные экспериментальной и клинической фармакокинетики представлены в научных отчетах ФГУ НЦ ЭСМП, что послужило основой разработки «Методических указаний по проведению клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств» МЗ и СР РФ.
Положения, выносимые на защиту:
Данные фармакокинетических исследований у собак и здоровых добровольцев по биоэквивалентности воспроизведенных отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»).
При определении относительной биодоступности воспроизведенных антидепрессантов существует возможность замены исследований на здоровых добровольцах исследованиями на собаках.
Воспроизведенные отечественные препараты амитриптилина и флуоксетина не уступают по клинической эффективности и безопасности оригинальным антидепрессантам и могут широко использоваться в клинической практике.
Личный вклад соискателя
Выбор испытуемых (собак, здоровых добровольцев, пациентов с депрессией), отбор крови для определения фармакокинетики изучаемых ЛС выполнялись непосредственно соискателем. Определение амитриптилина и флуоксетина в плазме крови собак и здоровых добровольцев проводилось в
лаборатории филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН док. мед. наук Гнеушевым Е.Т., а расчет фармакокинетических параметров, биодоступности - совместно с док. мед. наук Гнеушевым Е.Т. Обобщение полученных результатов, верификация диагноза, определение клинической эффективности и безопасности изучаемых ЛС проводилось совместно с асе. кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова канд. мед. наук Савельевой М.И., а статистическая обработка данных, иллюстративный материал и написание диссертации выполнены автором самостоятельно.
Апробация работы
Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции «Института клинической фармакологии» и «Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств» ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора (Протокол № 17 от 19 декабря 2007г.).
Публикации по работе
По результатам выполнения исследований опубликовано 4 печатные работы: справочник - 1, глава к методическому пособию - 1, статья в рецензируемом журнале - 1, тезисы - 1.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена в 4 главах на 163 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных (фармакокинетических и клинических) исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 103 источника (26 на русском языке и 77 на иностранных языках), приложений. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 33 рисунками.
Общая характеристика антидепрессантов
Большинство фармакологических эффектов антидепрессантов обусловлено их влиянием на уровень межнейронной передачи импульсов. Ингибиторы МАО блокируют метаболические пути разрушения нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина), а трициклические антидепрессанты - их обратный захват пресинаптической мембраной, что приводит к повышению содержания свободных нейромедиаторов в синаптической щели. Это обуславливает повышение продолжительности и интенсивности их воздействия на постсинаптическую мембрану. Механизм обратного захвата в норме предотвращает гиперстимуляцию рецепторов постсинаптической мембраны (18,19,21). Установлено, что вторичные амины преимущественно блокируют обратный захват норадреналина,а третичные амины - как норадреналина, так и серотонина (кломипрамин даже в большей степени блокирует обратный захват серотонина) (18). Потенцирование серотонинергических структур мозга связывается с основным тимоаналептическим действием антидепрессантов, а норадренергических - с общим активирующим, в том числе психомоторную сферу, действием. Установлено, что норадреналин является нейромедиатором, поддерживающим уровень бодрствования и принимающим участие в формировании когнитивных адаптационных реакций, а серотонин осуществляет контроль за импульсивными влечениями, половым поведением, снижением агрессивности, аппетита, облегчением засыпания, регуляцией циклов сна, уменьшением чувствительности к боли, поэтому его называют нейромедиатором "хорошего самочувствия" (19, 21).
Экспериментальным путем была определена активность блокады обратного захвата норадреналина и серотонина. Установлены большие различия в проявлении этого эффекта, так мапротилин в 470 раз активнее блокирует обратный захват норадреналина, чем серотонина ; дезипрамин -в 380 раз, доксепин - в 15 раз, а классические трициклические антидепрессанты - имипрамин и амитриптилин - соответственно, только в 3,2 и в 2,8 раза. Тразодон, напротив, в 26 раз, а кломипрамин в 5 раз сильнее блокируют обратный захват серотонина, чем норадреналина (18).
В настоящее время выделяется особая группа антидепрессантов, так называемая группа ингибиторов обратного захвата серотонина, с еще большей избирательностью блокирующего действия на обратный захват серотонина. К ним относятся флувоксамин, флуоксетин, циталопрам, сертралин и пароксетин.
При оценке спектра фармакологической активности антидепрессанта нужно иметь в виду, что избирательность действия не равнозначна силе блокирующего влияния на обратный захват нейромедиатора. Так, по этому показателю наиболее активным воздействием на обратный захват норадреналина в экспериментальных условиях обладает дезипрамин, который почти в 4 раза превосходит идущие вслед за ним нортриптилин, амоксапин и мапротилин. Существенную активность в этом отношении имеют также имипрамин, доксепин, амитриптилин, кломипрамин. Остальные препараты достаточно слабо блокируют обратный захват норадреналина (18, 19).
По выраженности блокирующего влияния на обратный захват серотонина выделяются пароксетин, сертралин и кломипрамин, причем последний в 2 раза превосходит известный серотонинергический антидепрессант флувоксамин и в 4 раза - флуоксетин, за которым следуют амитриптилин и имипрамин. При этом амитриптилин действует в 3 раза активнее тразодона, который является высоко избирательным, но слабым блокатором обратного захвата серотонина. За ним идет основная группа антидепрессантов. Из таблиц также следует, что наиболее активными антидепрессантами, неизбирательно блокирующими как обратный захват серотонина, так и норадреналина, является классическая триада трициклических антидепрессантов (имипрамин, амитриптилин и кломипрамин), эффективность которых при депрессиях проверена многолетним опытом их практического применения. Среди них следует выделить кломипрамин, который, наряду с равным по активности двум другим препаратам норадренергическим действием, в 5 раз сильнее блокирует пресинаптический захват серотонина и является одним из самых активных тимоаналептических средств. Выяснилось также, что молекулы антидепрессантов, в частности тианептина, способны непосредственно блокировать рецепторы постсинаптической мембраны, препятствуя действию нейромедиаторов. Прямое воздействие препаратов на постсинаптическую мембрану в настоящее время признается важной составной частью их антидепрессивного эффекта (5).
Антидепрессанты связываются с различными рецепторами как в центральной, так и в периферической нервной системе/ Однако их воздействие по сравнению с более специфическими средствами, используемыми в соматической медицине, относительно невелико. Многие препараты клинически значимо блокируют М-холинорецепторы и Нр гистаминовые рецепторы. В последние годы получены данные, что некоторые трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, дезипрамин) могут связываться также с опиатными рецепторами, чем, вероятно, объясняются их антиноцептивные (анальгезирующие) свойства. Важная роль в механизмах развития эффекта антидепрессанта принадлежит изменению в процессе терапии рецепторной чувствительности. Этим, в частности, объясняется отставленность на 2-3 недели их клинического эффекта. Практически все антидепрессанты в эксперименте после 3-х недельного введения вызывают уменьшение числа постсинаптических Р-адренорецепторов, снижают выработку циклического цАМФ. ТЦА вызывают гиперчувствительность щ-адренорецепторов (увеличение плотности) и снижают чувствительность (уменьшение плотности и функциональной активности) р-адрено-, ГАМК- (типа В), ct2 адрено- и серотониновых рецепторов (типа 5-1) на постсинаптической мембране в кортикальных структурах мозга, а также снижают функциональную активность дофаминовых ауторецепторов, увеличивают плотность, но снижают активность лимбических серотониновых (типа 5 THia) рецепторов (5, 18, 19). Таким образом, можно отметить, что тимоаналептический эффект любого антидепрессанта, особенно при длительном применении, реализуется посредством комплексного воздействия на большинство нейромедиаторных и рецепторных систем мозга. Эти эффекты могут быть объяснены в свете взаимодействия между различными моноаминергическими системами мозга. Стимуляция одной системы приводит к быстрым или отставленным по времени изменениям в другой системе моноаминов. Поэтому индивидуальный спектр эффектов антидепрессанта зависит от соотношения первичности и выраженности этих воздействий. В спектр психотропной активности антидепрессантов входят следующие основные фармакологические эффекты: антидепрессивный или тимоаналептический, анксиолитический, седативный, психостимулирующий и вегетостабилизирующий (18, 19, 21).
Выбор собак для фармакокинетических исследований
За 7-14 дней до первой госпитализации добровольцы были подвергнуты стандартному клиническому и лабораторному обследованию с целью дальнейшего допуска к участию в исследовании (осмотр терапевта, общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови с определением концентраций билирубина, мочевины, креатина, активности печеночных аминотрансфераз АЛТ и ACT, анализ крови на ВИЧ, сифилис, вирусные гепатиты, при необходимости - консультация врача-специалиста). Всего в каждое исследование было включено по здоровых мужчин и женщин, средние антропометрические данные которых приведены в таблице 3. Критерии включения в исследование: - возраст 18-45 лет; - верифицированный диагноз «здоров»: отсутствие патологии со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой системы, ЦНС (предварительно проведенные стандартные клинико-лабораторные и инструментальные исследования не выявили наличия каких-либо заболеваний); - масса тела не выходит за пределы ± 15% по весо-ростовому индексу Кетле; - для женщин - отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции (в случае использования гормональных контрацептивов, они должны быть отменены не менее чем за 2 месяца до начала исследования); - наличие письменного согласия добровольца на включение в исследование. Критерии исключения: - отягощенный аллергологический анамнез; - лекарственная непереносимость; хронические заболевания сердечно-сосудистой; бронхолегочной, нейроэндокринной системы, а также заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, крови; - хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте (за исключением аппендэктомии); - острые инфекционные заболевания менее чем за 4 недели до начала исследования; - регулярный прием лекарственных препаратов, менее чем за 2 недели до начала исследования; - прием лекарственных препаратов, оказывающих выраженное влияние на гемодинамику, функцию печени и др. (барбитураты, омепразол, циметидин и т.д.), менее чем за 2 месяца до начала исследования; - желание добровольца прекратить свое участие в исследовании; - донорская сдача крови (450 мл крови или плазмы и более) менее чем за 2 месяца до начала исследования; - участие в I фазе клинического испытания препаратов менее чем за 3 месяца до начала исследования; - прием более чем 10 ед.алкоголя в неделю или анамнестические сведения об алкоголизме, наркомании, злоупотреблении лекарственными препаратами; - курение более 10 сигарет в день; - медицинские показания, возникшие в ходе исследования; - несоблюдение добровольцем правил участия в исследовании. В испытание включались больные обоего пола в возрасте 18-65 лет, информированные о назначении препарата и давшие письменное согласие на участие в исследовании.
В настоящем исследовании были соблюдены принципы информированного согласия Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (Эдинбург, 2000 год). Информация об исследовании и всех проводимых в нем процедурах была передана как в устной, так и в письменной форме всем потенциальным участникам исследования. Письменное согласие было получено до начала каких-либо процедур, связанных с исследованием. Критерии включения пациентов в испытание (показания") Пациенты должны были удовлетворять критериям МКБ-10: больной депрессивный эпизод (F-32.2) (для исследования 3) дистимия (F-34.1) (для исследования 3) депрессивный эпизод легкой и средней степени (F-32.0 и F-32.1) (для исследования 4) реккурентные депрессивные расстройства легкой и средней степени (F-33.0 и F-33.1) (для исследования 4) Пациенты женского пола детородного возраста должны были использовать адекватные методы контрацепции (разрешался прием любых контрацептивов) Критерии исключения пациентов из испытания (противопоказания): тяжелые депрессивные состояния с наличием выраженных суицидальных тенденций; повышенная чувствительность к исследуемым препаратам; острое отравление средствами, угнетающими функции ФНС (алкоголь, снотворные средства, наркотические анальгетики и прочие); эпилепсия; период беременности и лактации у женщин или возможность наступления беременности в период исследования; любые клинически значимые заболевания почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), печени, сердечно-сосудистой дыхательной системы, цереброваскулярные расстройства в стадии декомпенсаци, заболевания ЦНС, сопровождающиеся пирамидными и экстрапирамидными расстройствами (болезнь Паркинсона и т.п.) или другие серьезные прогрессирующие соматические заболевания; судорожный синдром различного генеза; атония мочевого пузыря; сахарный диабет; участие в другом клиническом исследовании в последние 30 дней; любой из перечисленных ниже методов лечения в указанные временные интервалы до начала применения исследуемых препаратов: - депо-формы нейролептиков 2 месяца - другие психотропные препараты 1 неделя. Особые указания: - между окончанием приема ингибиторов МАО и началом приема исследуемых препаратов должно было пройти не менее 14 дней. Между окончанием приема флуоксетина и началом приема ингибиторов МАО должно было пройти не менее 5 недель; - при лечении больных с недостаточностью массы тела необходимо было учитывать анорексигенный эффект флуоксетина (возможна прогрессирующая потеря массы тела).
В исследовании 3 (по амитриптилину) участвовало 50 больных в возрасте от 24 до 59 лет при двух нозологических состояниях: большой депрессивый эпизод (1 группа - 21 больной, проходивших курс терапии в режиме ночного стационара) и дистимии (2 группа - 29 больных, получавших лечение в режиме дневного стационара и амбулатории). Оценка состояния пациентов проводилась в соответствии с критериями МКБ-10.
Фармакокинетика препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) у собак
Фармакокинетика препарата Амитриптилин ("АЛСИ Фарма", Россия) изучена у 12 беспородных собак (6 самок и 6 самцов) после однократного перорального введения в дозе 50 мг (2 таблетки). Динамика усредненных концентраций амитриптилина в плазме крови собак после однократного перорального введения препарата Амитриптилин ("АЛСИ Фарма", Россия) Усредненная фармакокинетическая кривая препарата Амитриптилин в плазме крови собак после однократного перорального введения в дозе 50 мг представлена на рисунке 2. Из приведенных данных видно, что после введения таблеток Амитриптилин препарат быстро всасывался из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток. Пик концентрации (101,0+10,1 нг/мл) наблюдался через 2 часа после введения препарата. Затем концентрация постепенно снижалась, и через 24 часа амитриптилин ещё обнаруживался в плазме крови собак (13,2+2,0 нг/мл). Анализируя индивидуальные фармакокинетические кривые, необходимо отметить, что имел место умеренный разброс значений концентрации амитриптилина (C.V =32-77%).
Фармакокинетика амитриптилина после введения таблеток Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) была изучена у 12 беспородных собак (те же, что и для препарата Амитриптилин), а у 8 из них также изучена фармакокинетика нортриптилина (метаболита амитриптилина).
Динамика усредненных концентраций амитриптилина в плазме крови собак (п=12) после однократного перорального введения препарата Амитриптилин Никомед в дозе 50 мг представлена на рис. З, а динамика усредненных концентраций нортриптилина (п=8) - на рис. 4.
После введения таблеток Амитриптилин Никомед препарат быстро всасывался в системный кровоток из желудочно-кишечного тракта, максимальный уровень концентрации достигался к 2 часам и составил 135,2+14,2 нг/мл. Затем уровень препарата в плазме снижался, и через 24 часа после введения амитриптилин обнаруживался в плазме крови собак в количестве 16,5+1,3 нг/мл. Во всех временных точках имел место умеренный разброс индивидуальных значений концентрации амитриптилина в плазме (С.V =35-77).
Пик концентрации метаболита амитриптилина - нортриптилина -достигался через 1,5 часа после введения препарата Амитриптилин Никомед и составил 34,0+4,3 нг/мл, в интервале времени 2-5 часов наблюдалось «плато» концентрации, а затем уровень нортриптилина медленно снижался, и через 24 часа метаболит еще регистрировался в плазме крови собак (13,2±0,9 нг/мл). Наблюдался умеренный разброс индивидуальных значений концентрации нортриптилина (C.V.=19-54%).
Усредненные значения фармакокинетических параметров препарата Амитриптилин Никомед (как для амитриптилина, так и для его метаболита - нортриптилина) у собак после однократного перорального введения в дозе 50 мг приведены в таблице 12.
Из представленных данных следует, что максимальная концентрация амитриптилина после введения таблеток Амитриптилин Никомед собакам (п=12) составила 149,7+17,0 нг/мл, время её достижения - 1,9+0,2 ч, площадь под фармакокинетической кривой -1119,7+17564 нг ч/мл, общий клиренс - 58,7+9,7 л/ч, период полуэлиминации препарата - 4,5+0,6 ч, среднее время удержания в организме - 6,5+0,8 ч, а показатель скорости всасывания составил 0,171+0,021 1/ч. Наблюдался умеренный разброс индивидуальных значений параметров фармакокинетики препарата Амитриптилин Никомед (C.V =32-57%).
Фармакокинетика препарата Амитриптилин ("АЛСИ Фарма", Россия) изучена у 18 здоровых добровольцев (8 женщин, 10 мужчин) в возрасте от 19 до 40 лет после однократного перорального приема в дозе 50 мг (2 таблетки). На рисунке 5 представлена усредненная фармакокинетическая кривая препарата Амитриптилин, которая свидетельствует о том, что пик концентрации амитриптилина достигался через 4 часа после приема препарата и составил 36+4,0 нг/мл. Затем его концентрация в плазме быстро снижалась до 10 часов (19,2±2,6 нг/мл), далее препарат выводился из организма медленнее, и через 36 часов после приема еще обнаруживался в крови добровольцев (5,5±1,0 нг/мл). На протяжении всего исследования наблюдался умеренный разброс индивидуальных значений концентрации в плазме крови здоровых добровольцев, коэффициент вариации находился в диапазоне 53-78%.
Результаты расчетов фармакокинетических параметров препарата Амитриптилин у здоровых добровольцев представлены в таблице 13. Максимальная концентрация Амитриптилина у здоровых добровольцев составила 40,4+4,0 нг/мл, время её достижения - 3,7+0,4 ч, площадь под фармакокинетической кривой - 701,9+96,9 нг ч/мл, общий клиренс -96,4+14,1 л/ч, период полуэлиминации - 12,3+1,1 ч, среднее время удержания препарата в организме - 20,3+1,47 ч, объём распределения -1499+178 л, а отношение максимальной концентрации к площади под фармакокинетической кривой - 0,652+0,005 1/ч. Наблюдался умеренный разброс индивидуальных значений фармакокинетических параметров (C.V.=31-62%).
Из приведённых данных очевидно, что после приёма таблеток Амитриптилин Никомед препарат быстро всасывался из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток. Пик концентрации (35,9+4,6 нг/мл) наблюдался через 3 часа после приёма препарата. Затем концентрация постепенно снижалась, и через 36 часов после приёма амитриптилин ещё обнаруживался в плазме крови добровольцев (3,7+0,8 нг/мл). Анализируя индивидуальные фармакокинетические кривые, необходимо отметить, что имел место умеренный разброс значений концентрации (C.V.=42-60%), однако на стадии всасывания (в интервале времени 1-2 часа) он несколько выше (С.V =76-112%).
Пик концентрации нортриптилина (метаболита амитриптилина) достигался через 6 часов после приема препарата Амитриптилин Никомед и составил 12,0±5,4 нг/мл, в интервале времени 4-8 часов наблюдалось «плато» концентрации, а затем уровень нортриптилина медленно снижался, и через 48 часов метаболит еще обнаруживался в плазме крови добровольцев (4,3±1,3 нг/мл).
В таблице 14 представлены фармакокинетические параметры препарата Амитриптилин Никомед (как для амитриптилина, так и для его метаболита - нортриптилина) у здоровых добровольцев после однократного перорального приёма в дозе 50 мг.
Данные клинической эффективности и безопасности перепарата Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ», Россия)
Согласно инструкции, воспроизведенный в ЗАО «БИОКОМ» флуоксетин (субстанция) и разработанная лекарственная форма (таблетки по 0,02 г.) по фармакологическим свойствам, активности, биодоступности и токсичности в эксперименте на животных (влияние на двигательную активность, координацию движений; температуру тела, условныш рефлекс избегания, эффекты фенамина; апоморфина, снотворный эффект мединала) не отличается от оригинальной субстанции флуоксетина. Флуоксетина гидрохлорид имеет моноциклическую структуры с практически полным отсутствием антигистаминного, холинолитического и адренолитического эффектов, являясь препаратом, выбора пр№ легко- и ; умеренно выраженных депрессиях,(Вargstrom R.F. et aU,_ 1988). Препарат обладает отчетливым тимоаналептическим, действием с выраженным стимулирующим компонентом, что обуславливает его эффективность,при апатико-адинамических и заторможенных депрессиях (Єтоукс П.Е., 1995). Флуоксетин является наиболее часто используемым в мире антидепрессантом первой линии терапии больных с депрессивными расстройствами.
Несмотря на то, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) не являются результатом клонирования друг друга, в большинстве клинических исследований последнего времени подчеркивается большее сходство этих веществ,. чем различие, включая сравнительно одинаковую эффективность при: депрессивных и невротических расстройствах. ЄИОЗС сравнимы между собой: по эффективности и спектру побочных эффектов. Они обладают лучшей переносимостью меньшими побочными эффектами, достаточно широким диапазоном терапевтических доз, безопасностью при передозировке, однократным приемом суточной дозы препарата. Основной целью исследования являлось изучение эффективности флуоксетина при лечении больных с депрессивными и невротическими, связанными со стрессами, расстройствами. Другой целью исследования препарата является изучение безопасности и определение его переносимости.
Средний возраст к началу лечения составил 43,1±2,5 года. Нозологическая- характеристика была представлена следующим образом: текущий депрессивный эпизод легкой или умеренной степени тяжести - 21 человек (70,0%), смешанные тревожно-депрессивные расстройства - 9 (30,0%о). На основании международных диагностических критериев и на основе суммарного исходного балла MADRS у 6,7% больных отмечались депрессии легкой, у 93,7% - умеренной степени тяжести, т.е. к началу терапии преобладал текущий умеренный депрессивный эпизод. Средняя длительность текущего депрессивного эпизода составила 15,4±4,7 мес. Всем больным флуоксетин назначался в дозе от 20 до 60 мг/сутки, средняя суточная доза к концу завершения исследования составила 27,1 ±2,6 мг/сутки, что на 35,5% выше минимальной суточной дозы. Для большинства пациентов (70%) с депрессивными и смешанными тревожно-депрессивными расстройствами доза флуоксетина 20 мг/сут. являлась минимально эффективной и оптимальной в отношении побочных эффектов (Рисунок 23).
Динамика нарастания терапевтического эффекта флуоксетина по данным суммарного балла MADRS представлена на рисунке. Во всей группе больных глубина депрессии до лечения в среднем составляла 24,5±0,7 балла. Выявилось статистически значимое выраженное снижение уровня депрессии - по окончании лечения количество баллов достигло 11,5±0,7 (р=0,0000). Редукция депрессивной симптоматики развивалась достаточно плавно в первые две недели терапии, количество баллов снизилось к концу первой недели до 21,7±0,8 и до 18,0±0,8 баллов к концу второй недели терапии в исследуемой группе (р=0,0000). К этому времени у больных начинали восстанавливаться когнитивные нарушения, ослабевали суицидальные мысли, общие, включая тягостные ощущения в области сердца, и желудочно-кишечные, соматические симптомы. Наступала редукция выраженности колебаний настроения в течение суток, снижалась интенсивность анестетических нарушений с тягостным восприятием целостности собственного «Я» и отгоржением от внешнего мира. Параллельно этому начинал улучшался аппетит, ослабевали навязчивости в идеаторной сфере. Уменьшались интрасомнические расстройства по типу пробуждений среди ночи с последующим засыпанием. Увеличивалась общая продолжительность сна, больные легче переносили пробуждение - исчезало ощущение недостатка длительности сна.
По шкале общего клинического впечатления к моменту завершения исследования зафиксировано 3,3±0,7 балла. Хороший и умеренный терапевтический эффект зафиксирован в 80% случаев: в 60,0% случаев выявлено «значительное», в 20,0% - «заметное» улучшение. «Минимальное» улучшение определялось в 10,0% случаев и лишь в 10,0% терапевтических изменений не было отмечено (рисунок 24).
Подводя итог проведенному клиническому исследованию терапевтической эффективности флуоксетина депрессивных расстройств в условиях специализированного отделения, следует отметить следующие моменты. Данный антидепрессант обладает выраженным антидепрессивным спектром психотропной активности в отношении различных по степени тяжести депрессивных и смешанных тревожно-депрессивных расстройств во всех возрастных группах. При легких и умеренно выраженных текущих депрессивных эпизодах флуоксетин является предпочтительным в начале терапии по сравнению с классическими трициклическими антидепрессантами. Характер и выраженность побочных эффектов практически одинаковы как у молодых, так и у пожилых пациентов.
Таким образом, флуоксетин является эффективным современным антидепрессантом с хорошей переносимостью и безопасностью, что позволяет широко применять его у больных различных возрастных групп с различными депрессивными и смешанными тревожно-депрессивными расстройствами в базовой дозировке (20 мг/сут.) как в острой, так и в продолжающейся фазах терапии как препарат первого выбора. На основании вышеизложенного, препарат «Флуоксетин» (производство ЗАО «БИОКОМ», Россия) может быть рекомендован для медицинского применения в условиях специализированных психиатрических стационаров и диспансерных учреждений для лечения депрессивных и смешанных тревожно-депрессивных расстройств.
