Введение к работе
Актуальность проблемы. Мировой рынок нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) характеризуется устойчивой тенденцией к количественному и качественному расширению. Повышение спроса на них обусловлено как ростом заболеваемости населения, так и увеличением в популяции доли лиц пожилого возраста, являющихся основным контингентом больных, длительно применяющих эти препараты (Г.Я.Шварц, 1988; Я.А.Сигидин и соавт., 1988; В.А.Насонова, 1994). Противовоспалительные препараты прочно занимают третье место (вслед за антибиотиками и сердечно-сосудистыми препаратами) в структуре потребления отдельных групп лекарственных средств. Однако, широкое применение НПВС существенно ограничивается их серьезными побочными эффектами. Несмотря на интенсивные поиски новых препаратов, которые бы превосходили уже существующие по эффективности и безопасности, эта работа пока не увенчалась успехом. Поэтому важнейшей задачей фармакологии является разработка способов и средств оптимизации фармакотерапии известными противовоспалительными препаратами.
В ряду широко применяемых НПВС одно из первых мест занимает напроксен. Область медицинского использования препарата с каждым годом расширяется (J.Keys et al. 1991; A.Coll et al. 1993; L.А.Ріпі et al. 1993; G.S.Geis , 1993; Caldwell et al., 1994; H.В.Бунчук, 1994). Применение напроксена составляет 8 млрд. человеко-дней ежегодно (Д. Е.Маккаски, 1993). Препарат обеспечивает достаточно сильное анальгетическое действие, снижает воспалительные явления в тканях (J. U. Wester et al., 1991; O.Nived et al., 1994).
Однако для напроксена характерны те же недостатки, что и для других НПВС. Не всегда он проявляет достаточную противовоспалительную активность и его применение сопряжено с риском возникновения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, почек и других внутренних органов. Так, при эндоскопическом исследовании
- г -
выявлено, что напроксен вызывает повреждения слизистой желудка і 12-перстной кишки у 46-60 пациентов (G.B.Porro et al., 1991; F.Montrone et al., 1994). Поэтому, повышение безопасности фармакотерапии напроксеном, совершенствование способов коррекции его побочных эффектов остается актуальной проблемой клинической и экспериментальной фармакологии.
Недостаточно изучен вопрос о взаимодействии напроксена с препаратами других фармакологических групп. В частности не исследованс влияние индукторов и ингибиторов ферментов метаболизирующих ксенобиотики на фармакокинетику и фармакодинамику напроксена, а межді тем напроксен практически полностью метаболизируется до неактивны) метаболитов и вмешательство в биотрансформацию может существенж изменить его фармакологические свойства. В клинической практике НПВС часто сочетаются с наркотическими анальгетиками, однако фарма1 кокинетические механизмы взаимодействия между препаратами этих дву; групп мало изучены. Не выяснено как будет изменяться фармакокинети-ка напроксена при почечной недостаточности, при его комбинированш с веществами изменяющими реакцию мочи, с препаратами влияющими н; всасывание лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте.
Одним из подходов к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии напроксеном может быть его сочетание с витаминами и ко-ферментами, которые являются естественными компонентами внутренне! среды, а некоторые из них регулируют активность ферментов метаболизма ксенобиотиков. Кроме того, воспалительный процесс и лекарственная терапия вызывают развитие недостаточности многих витаминов. Длі ряда лекарственных веществ, как например для ортофена, показан; перспективность применения витаминов в качестве корректоров фармакологической активности и побочного действия (А.А.Пентюк, 1990, Н. А. Станиславчук. 1991).
- з -Исследование выполнено в соответствии с Госбюджетной НИР Винницкого медицинского института СН 15.02.0001.86; N Госрегистрации -01. 86.0.33161.
Цель исследования: изучить фармакокинетику и фармакодинамику напроксена'в условиях комбинирования с индукторами и ингибиторами ферментов метаболизма лекарств, витаминными препаратами, трамалом, при модулировании всасывания и почечной экскреции. Задачи исследования:
-
Разработать чувствительный и специфический метод определения напроксена, пригодный для контроля за уровнем препарата в биологических жидкостях в процессе фармакотерапии.
-
Исследовать влияние фенобарбитала, циметидина, тиаминдифосфата, токоферола и ретинола на противовоспалительное и анальгетическое действие напроксена на моделях адъювантного артрита, электрического и термического раздражения.
-
Оценить влияние фенобарбитала, циметидина и тиаминдифосфата на фармакокинетику напроксена и его биотрансформацию микросомами печени крыс.
-
Разработать способы коррекции повреждающего действия напроксена на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и печень крыс с помощью циметидина, тиаминдифосфата, токоферола, ретинола. Оценить влияние напроксена на обеспеченность крыс витаминами А и Е.
-
Исследовать влияние напроксена на анальгетическое действие тра-мала и его биотрансформацию микросомами печени крыс.
-
Изучить влияние почечной недостаточности на фармакокинетику напроксена, действие закислення и ощелачивания мочи на почечную экскрецию напроксена и влияние полисорба на всасывание препарата в желудочно-кишечном тракте.
Научная новизна исследования. Создан чувствительный и специфический метод определения напроксена в биологических жидкостях, основанный на взаимодействии этого вещества с пара-диметиламинобен-зальдегидом в среде серной кислоты.
Впервые исследована'фармакодинамическая и фармакокинетическа* интерференция напроксена с фенобарбиталом, тиаминдифосфатом, циме-тидином, токоферолом, ретинолом и трамалом и раскрыты некоторые механизмы их взаимодействия на уровне ферментных систем. Исследована кинетика О-деметилирования напроксена микросомной фракцией печеш крыс и выявлено ингибирующее действие циметидина и тиаминдифосфатг на эту реакцию. Показано, что напроксен подавляет N-деметилированиє трамала и усиливает его фармакологическую активность.
Исследовано влияние циметидина, токоферола, ретинола и тиамин-дифосфата на ульцерогенное действие напроксена, показатели обмене веществ в печени. Изучено влияние напроксена на обеспеченность крыс ретинолом и токоферолом.
Впервые исследован эффект закислення и ощелачивания мочи нг почечную экскрецию напроксена и влияние полисорба на всасывани? препарата в желудочно-кишечном тракте. Изучено влияние почечної недостаточности на фармакокинетику напроксена.
Научная и практическая ценность работы. Полученные данные экспериментально обосновывают подходы к оптимизации фармакотерапиі напроксеном путем его сочетания с лекарственными препаратами други> фармакологических групп.
Показано, что назначение циметидина, токоферола, ретинола \ тиаминдифосфата усиливает эффект напроксена. При этом в случае ретинола, токоферола и тиаминдифосфата имеет место сложение противовоспалительных эффектов напроксена и витаминов, тогда как вдметидиг и, отчасти, тиаминдифосфат реализуют свои эффекты через угнетение
- .5 -биотрансформации препарата. Различия в механизмах действия витаминов и циметидина на эффект напроксена, создают предпосылки для целенаправленной коррекции фармакологических свойств препарата, влияя с одной стороны на фармакокинетику напроксена, а с другой - воздействуя на те звенья воспалительного процесса, на которые сам нап-роксен оказывает слабое влияние.
Циметидин, токоферол, ретинол ослабляют неблагоприятное действие напроксена на желудочно-кишечный тракт и печень, смягчая выраженность нарушений обмена липидов, активности гамма-глутамилтранс-феразы и уровня глутатиона, возникающих под влиянием напроксена.
Развитие адъювантного артрита вызывает, а фармакотерапия нап-роксеном усугубляет недостаточность токоферола и ретинола у экспериментальных животных. Дополнительное назначение ретинола и токоферола устраняет дефицит указанных витаминов.
В клинике следует учитывать возможность ослабления эффекта напроксена при комбинировании его с фенобарбиталом или другими индукторами ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества.
Способность напроксена усиливать эффект трамала, различия в механизме их анальгетического действия, свидетельствуют о целесообразности комбинирования этих двух препаратов в клинической практике. Механизм взаимодействия напроксена и трамала реализуется как на фармакодинамическом уровне (сложение эффектов), так и на уровне биотрансформации (торможение напроксеном деметилирования трамала).
Следует принимать во внимание, что почечная недостаточность может привести к задержке элиминации напроксена из организма. За-кисление мочи введением хлорида аммония ведет к уменьшению почечной экскреции напроксена, а ощелачивание мочи введением бикарбоната натрия - к усилению. В клинической практике следует учитывать, что состояния ведущие к изменению реакции мочи, могут повлиять на ско-
- 6 -рость элиминации напроксена из организма. При передозировке напроксена возможно ускорить его выведение путем ощелачивания мочи.
При одновременном применении напроксена и энтеросорбента поли-сорба ускоряется всасывание напроксена в желудочно-кишечном тракте.
Разработанный нами метод определения напроксена отличается доступностью, специфичностью и чувствительностью и может быть использован в лечебных учреждениях для контроля за уровнем напроксена в биологических жидкостях при проведении лечения этим препаратом. Научные положения, выносимые на защиту
-
Для определения напроксена в биологических жидкостях разработав чувствительный и специфический .метод, основанный на хроматогра-фическом отделении неизмененной формы препарата от его метаболитов и цветной реакции с пара-диметиламинобензальдегидом.
-
Циметидин и тиаминдифосфат усиливают фармакологическое действие напроксена за счет замедления элиминации препарата из плазмь крови крыс, а ретинол и токоферол - за счет суммирования собственных противовоспалительных эффектов и эффекта напроксена. Фенобарбитал ускоряет выведение напроксена из крови и ослабляет его фармакологический эффект.
-
Циметидин и тиаминдифосфат ингибируют деметилирование напроксенг микросомной фракцией печени крыс.
-
Циметидин, токоферол, ретинол и тиаминдифосфат, оказывают гаст-ропротективное действие и уменьшают неблагоприятное влияние напроксена на печень. Дополнительное введение ретинола и токоферол? устраняет недостаточность этих витаминов, возникающую в результате адъювантной болезни и фармакотерапии напроксеном.
-
Напроксен усиливает анальгетическое действие трамала и тормозит деметилирование этого препарата микросомами печени крыс.
-
Почечная недостаточность ослабляет элиминацию напроксена и;
- 7 -плазмы крови. Закисление мочи введением хлорида аммония замедляет почечную экскрецию напроксена, а ощелачивание мочи введением бикарбоната натрия - ускоряет. 7. Полисорб усиливает всасывание напроксена из желудочно-кишечного тракта.
Апробация работы: Основные результаты работы доложены на 1-ой Украинской научной конференции "Актуальные вопросы клинической фармакологии" (Винница, 1993), заседаниях Винницких областных обществах фармакологов и биохимиков, 1 Национальном съезде фармакологов Украины (Полтава, 1995)
Публикации: по теме диссертации опубликовано 4 работы, получено 1 удостоверение на рационализаторское предложение.
Структура и объем диссертации: Работа изложена на 197 страницах машинописи, содержит 37 таблиц и 15 рисунков, библиография включает 350 источников. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, обсуждения и списка литературы.
![Фармакологическая коррекция функциональной активности нейтрофилов в условиях влияния магнитных полей повышенной напряженности [Электронный ресурс]](/i/i/4406/188443.png "Фармакологическая коррекция функциональной активности нейтрофилов в условиях влияния магнитных полей повышенной напряженности [Электронный ресурс] Разинькова Наталья Сергеевна")
![Диастолическая дисфункция левого желудочка и нарушения сосудистой регуляции при высоком нормальном артериальном давлении у лиц с различной физической активностью в условиях Севера [Электронный ресурс]](/i/i/4282/208982.png "Диастолическая дисфункция левого желудочка и нарушения сосудистой регуляции при высоком нормальном артериальном давлении у лиц с различной физической активностью в условиях Севера [Электронный ресурс] Петриченко Оксана Григорьевна")