Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 8
1.1. Клиническая фармакология витаминов 8
1.1.1. Классификация и биохимическая роль витаминов в организме 8
1.1.2. Влияние витаминов на ферменты метаболизма ксенобиотиков и взаимодействие витаминов с лекарственными средствами 15
1.1.3. Взаимодействие витаминов между собой 21
1.2. Ноотропные препараты 23
1.3. Клиническая фармакология пикамилона 25
1.4. Взаимодействие ноотропных лекарственных средств с витаминами 32
2. Материалы и методы исследования 34
3. Результаты исследования 37
3.1. Изучение всасывания витаминов В і, Вг, Вб после перорального приема в виде монопрепаратов и комплексного препаратаВитагам-рулин 37
3.1.1. Изучение колебаний концентрации в плазме крови витаминов Вь В2, Вб в течение суток 37
3.1.2. Динамика концентрации витамина В і 39
3.1.3. Динамика концентрации витамина Вг 52
3.1.4. Динамика концентрации витамина Вб 65
3.2. Фармакокинетическое изучение пикамилона после приема в виде монопрепарата и комплексного препарата Витагам-рулин 78
3.3. Применение Витагам-рулин у больных алкоголизмом с субдепрессивными состояниями 90
4. Обсуждение результатов 94
Общие выводы 97
- Ноотропные препараты
- Динамика концентрации витамина В і
- Фармакокинетическое изучение пикамилона после приема в виде монопрепарата и комплексного препарата Витагам-рулин
- Применение Витагам-рулин у больных алкоголизмом с субдепрессивными состояниями
Введение к работе
Актуальность темы. В клинической практике редко при лечении заболеваний назначается одно лекарственное средство (ЛС). В основном фармакотерапия осуществляется сразу несколькими препаратами, действующими на различные звенья патологического процесса. В связи с этим вопросы взаимодействия ЛС в условиях организма являются основными в современной клинической фармакологии. Одним из основных видов взаимодействия является фармакокинетическое взаимодействие. В результате такого взаимодействия одно ЛС может снижать или активизировать процессы, влияющие на всасывание или метаболизм другого ЛС, что приводит к изменению концентрации ЛС в плазме крови и может вызвать либо развитие побочных эффектов, либо отсутствие эффективности [11, 13].
Обоснованная необходимость назначения сразу нескольких ЛС в определенной степени может быть неудобна для пациента. Данную проблему различные производители пытаются решить, создавая комплексные препараты, включающие два и более компонентов. На производстве «Рулин», Россия был создан препарат Витагам-рулин, включающий комбинацию витаминов с ноотропным препаратом пикамилоном. Данная комбинация широко используется в неврологической и психиатрической практике, поэтому препарат имеет практическое значение. Тем не менее, например, известно, что тиамин и рибофлавин, влияя на активность ферментов метаболизма, изменяют фармакокинетику диклофенака натрия [21]. Поэтому изучение фармакокинетики пикамилона после его введения в составе поливитаминного препарата является актуальным. Помимо этого важным является аспект возможного влияния пикамилона на фармакокинетику витаминов, входящих в состав Витагам-рулина.
Кроме того, для внедрения лекарственного средства в клиническую практику необходимо изучение его эффективности. Все вышесказанное определило цель и задачи данного исследования.
Цель исследования: изучить фармакокинетику, фармакодинамику и клиническую эффективность нового комплексного препарата Витагам-рулин.
Задачи исследования.
1. Изучить динамику концентраций витаминов группы В у здоровых испытуемых после приема монопрепаратов Вь Вг, Вб, и после приема комплексного препарата Витагам-рулин.
Изучить динамику концентраций витаминов группы В у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения после приема монопрепаратов Вь В2, В6, и после приема комплексного препарата Витагам-рулин.
Определить фармакокинетику пикамилона после его однократного перорального приема в виде монопрепарата и после препарата Витагам-рулин у здоровых испытуемых и пациентов с нарушениями мозгового кровообращения.
Оценить клиническую эффективность препарата Витагам-рулин у больных алкоголизмом с субдепрессивными состояниями.
Научная новизна. Впервые проведено сравнительное изучение фармакокинетических параметров витаминов Вь Вг , Вб после приема в виде монопрепаратов и препарата Витагам-рулин у практически здоровых испытуемых и пациентов с нарушениями мозгового кровообращения.
Определены фармакокинетические параметры пикамилона в плазме крови здоровых испытуемых и пациентов с неврологическими заболева-
ниями после приема в виде монопрепарата и комплексного препрата Витагам-рулин.
Показано отсутствие влияния витаминных препаратов на всасывание пикамилона при их совместном приеме в виде комплексного препарата Витагам-рулин как у здоровых испытуемых, так и пациентов с нарушениями мозгового кровообращения.
Практическая значимость. На основании полученных результатов доказана фармакокинетическая эквивалентность нового комплексного препарата Витагам-рулин совместному приему витаминных монопрепаратов (Bi, В2, В6) с пикамилоном.
Показана целесообразность применения комплексного препарата Витагам-рулин у больных алкоголизмом с субдепрессивными состояниями (полученные данные вошли в клинический отчет при регистрации препарата).
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую деятельность терапевтических и неврологического отделений ПСБ № 23 им. «Медсантруд».
Полученные данные используются в лекционном курсе, при проведении практических занятий со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Личный вклад соискателя: автором лично проведено обследование и лечение испытуемых, отбор проб крови для определения концентраций изучаемых препаратов. Выполнена статистическая обработка и анализ полученных результатов.
Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на 5-ом Конгрессе Европейской Ассоциации Клинических фармакологов и терапевтов (Дания, Оденс, 2001); на совместной научно-практической конференции Проблемной лаборатории по изучению, внедрению производству и маркетингу лекарственных средств РАМН, Института Клинической Фармакологии НЦ ЭГКЛС МЗ РФ и кафедры клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2002).
Связь задач исследований с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер государственной регистрации - 01.206.110468).
Публикации по работе. По результатам выполненных исследований опубликовано 4 печатных работы.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 112 страницах мапшнописного текста, содержит 44 таблицы и 20 рисунков. Список литературы 23 источника отечественной и 105 источников зарубежной литературы.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Результаты динамики концентрации витаминов Вь Вг, Вб у различных групп испытуемых после приема в виде монопрепаратов и комплексного препарата Витагам-рулин.
Данные фармакокинетики пикамилона у различных групп испытуемых после приема монопрепарата и препарата Витагам-рулин.
Результаты применения препарата Витагам-рулин у больных алкоголизмом с субдепрессивными состояниями.
Ноотропные препараты
Термин «ноотропы» был впервые предложен в 1972 г. автором препарата пирацетам (К.Жиурджеа) для обозначения средств, оказывающих специфическое активирующее влияние на интегративные функции мозга, стимулирующих обучение, улучшающих память и умственную деятельность, повышающих устойчивость мозга к агрессивным воздействиям, усиливающих кортико-субкортикальные связи. В последнее время предложено несколько другое содержание этого термина, предусматривающее, что ноотропными следует считать вещества, активирующие высшую инте-гративную деятельность мозга, восстанавливающие нарушенные мнести-ческие (связанные с памятью) и мыслительные функции, снижающие неврологические дефициты и повышающие резистентность организма к экстремальным воздействиям. Средств, полностью отвечающих этим требованиям в настоящее время не существует, да и вряд ли можно ожидать, что могут быть созданы препараты, оказывающие столь многогранное, комплексное положительное влияние на сложнейшие функции организма. Тем не менее, термин «ноотропы» вошел в медицинский обиход, и препараты, обладающие в той или иной степени перечисленными выше свойствами, стали объединять в группу ноотропных средств [16,96]. Основными препаратами этой группы являются пирацетам и ряд его аналогов и гомологов (этирацетам, оксирацетам, амирацетам, дипрацетам и прочие), пиридитол, ацефен, а также ряд препаратов, структурно связанных с аминомасляной кислотой (аминолон, натрия оксибутират, пантогам, фенибут, пикамилон) и некоторые другие. По фармакологическим свойствам ноотропы отличаются от других психотропных препаратов. Они не оказывают выраженного психостимулирующего или седативного действия, не вызывают специфических изменений биоэлектрической активности мозга. Вместе с тем они в той или иной степени стимулируют передачу возбуждения в центральных нейронах, облегчают передачу информации между полушариями головного мозга, улучшают энергетические процессы и кровоснабжение мозга, повышают его устойчивость к гипоксии. Ноотропы характеризуются относительно низкой токсичностью, не вызывают нарушений кровообращения. Некоторые ноотропы повышают содержание в мозге серотонина.
Особо важным в механизме действия ноо-тропов является влияние на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной клетке: активация синтеза белка и РНК, улучшение утилизации глюкозы, усиление синтеза аденозинтрифосфата, антигипоксическое и мембраностабилизирующее действие. В последнее время ноотропы находят все более широкое применение в различных областях медицины: неврология, психиатрия, наркология, офтальмология, урология, а также педиатрия и гериатрия. Ноотропные препараты с успехом применяются при нарушениях памяти, внимания, для лечения нарушений мозгового кровообращения, травм мозга, хронического алкоголизма. Среди лекарственных средств этой группы достаточно большое место в клинической практике занимает препарат пикамилон (МНН: никотиноил-у-аминомаслянная кислота) [13,16]. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) в высоких концентрациях содержится в мозгу млекопитающих, как промежуточный продукт метаболизма аминокислот, и является наиболее важным медиатором торможения во всех областях ЦНС. Попытки дополнительного введения ГАМК с целью усиления тормозных функций оказались практически безуспешными, так как ГАМК плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Проблема доставки ГАМК в мозг решалась 2-мя путями: 1) получение пролекар-ственных форм ГАМК с улучшенной биодоступностью и 2) получение производных ГАМК с новыми фармакологическими свойствами. При выборе носителя для ГАМК учитывались следующие критерии: носитель должен легко преодолевать клеточные мембраны, обладать собственной активностью, иметь незначительную токсичность и образовывать с ГАМК устойчивую связь, не разрушающуюся в кровеносном русле и желудочно-кишечном тракте [9,11]. В качестве носителя ГАМК в препарате «Пикамилон» была выбрана никотиновая кислота. Она легко преодолевает биологические мембраны, как за счет пассивной диффузии, так и при участии ряда специфических механизмов транспорта. Никотиновая кислота оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы в норме и при патологии, отличается незначительной токсичностью. Наличие карбоксильной группы определило возможность образования устойчивой амидной связи с аминогруппой ГАМК. Таким образом, был создан препарат, способный проникать через ГЭБ и накапливаться в головном мозге на порядок выше, чем ГАМК. Заметного распада пикамилона на никотиновую кислоту и ГАМК не происходит, то есть препарат действует в неизменной форме. Механизм дейст- вия препарата остается пока не выясненным, предполагают, что он имитирует действие ГАМК на уровне ее регуляторов. Структура пикамилона Пикамилон представляет собой - N-никотиноил-у-аминомаслянной кислоты натриевую соль - гигроскопичный кристаллический порошок без запаха, хорошо растворимый в воде [16]. Существует в растворах в различных формах, соотношение которых зависит от рН среды: рН 1,5-5,4 - образование малорастворимой в воде никотиноил-ГАМК; рН 1,5 — растворимость препарата резко возрастает вследствие протони-рования пиридинового азота; рН 5,4-10,0 - распад по C-N амидной связи.
Пикамилон наиболее устойчив в растворе с рН 5,5-7,0. Фармакологическое действие препарата Пикамилон — ноотропный и вазоактивный препарат широкого спектра действия. Большой интерес клиницистов к пикамилону определяется уникальным сочетанием его фармакологических свойств. Он обладает высокой цереброваскулярной активностью, превышающей эффект циннаризи-на, папаверина, компламина и пирацетама. Одним из важнейших компонентов в спектре психотропной активности является его ноотропный эффект, который в значительной степени определяет клиническое применение пикамилона. У препарата отмечен своеобразный транквилизирующий эффект (по выраженности действия уступающий диазепаму), при этом он не оказывает миорелаксантного действия. Важным свойством пикамилона является способность восстанавливать в короткий срок психическую и физическую работоспособность, утраченную при переутомлении. Клинический опыт применения препарата показывает, что он эффективен при ишемических нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетативной дистонии, для профилактики и купирования простой формы мигрени. Пикамилон проявил себя эффективным лекарственным средством при лечении больных с расстройствами невротического характера, сопровождаемыми проявлениями страха, тревоги, эмоциональной и вегетативной неустойчивости. Использование пикамилона целесообразно при состояниях утомления и переутомления здоровых людей, у лиц различных профессий, работающих в экстремальных условиях. Препарат эффективно применяется в комплексном лечении алкоголизма и острой алкогольной интоксикации. Клинические исследования показали, что он эффективен в офтальмологической практике при лечении первичной открытоугольной глаукомы, заболеваний сетчатки и зрительного нерва сосудистого генезиса. Применяется также в урологической практике при лечении неирогенных расстройств мочеиспускания у детей и взрослых [16]. Таким образом, фармакологическое действие пикамилона следующее: - транквилизирующее действие (в малых дозах) без седативного компонента; - стимулирующее действие (уменьшает длительность эффекта снотворных и наркозных средств); - восстанавливает в короткий срок психическую и физическую работоспособность; - нормализует условнорефлекторную деятельность животных, нарушен ную алкоголем при остром его применении; - депримирующее влияние на центральную регуляцию мозгового кровообращения; - антигипоксические свойства (ноотропный эффект); - антиамнестические свойства (ноотропный эффект); - противоотечное действие (в дозе 500 мг/кг).
Динамика концентрации витамина В і
Динамика концентрации витамина В і в плазме крови здоровых испытуемых после однократного перорального приема препарата Тиамина хлорид-рулин и препарата Витагам-рулин представлена в таблицах 3, 4 и на рисунках 1, 2. Фармакокинетические параметры представлены в таблицах 5, 6. Динамика концентрации витамина В і в плазме крови больных неврологическими заболеваниями после однократного перорального приема препарата Тиамина хлорид-рулин и препарата Витагам-рулин представлена в таблицах 7, 8 и на рисунках 3, 4. Фармакокинетические параметры представлены в таблицах 9,10. Усредненная динамика концентраций витамина В і во всех группах представлена в таблице 11 и на рисунке 5. Усредненные фармакокинетические параметры витамина В і во всех группах представлены в таблице 12. Динамика концентрации пикамилона в плазме крови здоровых испытуемых после однократного перорального приема препарата Пикамилон и препарата Витагам-рулин представлена в таблицах 32, 33 и на рисунках 16, 17. Фармакокинетические параметры представлены в таблицах 34, 35. Динамика концентрации пикамилона в плазме крови пациентов после однократного перорального приема препарата Пикамилон и препарата Витагам-рулин представлена в таблицах 36, 37 и на рисунках 18, 19. Фармакокинетические параметры представлены в таблицах 38, 39. Усредненная динамика концентраций пикамилона во всех группах представлена в таблице 40 и на рисунке 20. Усредненные фармакокинетические параметры пикамилона во всех группах представлены в таблице 41. Прежде, чем проводить исследования по изучению динамики концентрации витаминов в плазме крови после приема витаминных препаратов нами были изучены колебания эндогенного уровня витаминов у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения и здоровых испытуемых в течение 6 часов после пробуждения. По результатам таблицы 2 (раздел 3.1.1.) видно, что наблюдаются статистически достоверные отличия в концентрации витаминов Вь В2 и Вб между здоровыми испытуемыми и пациентами. При этом наибольшие отличия обнаружены для витамина В2 (концентрация у пациентов в три раза ниже, чем у здоровых испытуемых). Следует отметить, что в течение шести часов (1/4 суток) колебания концентрации всех витаминов в каждой группе незначительны +10 %,.что позволило, изучая динамику концентрации после приема препаратов считать эндогенный фон у испытуемого постоянным.
Полученные уровни концентраций в целом соответствуют референтным пределам для здоровых лиц и подтверждают информацию о снижении их у пациентов [22], однако нами впервые показано колебание этих уровней в течение суток и конкретная степень снижения у пациентов по каждому витамину. При изучении динамики концентрации В і статистически достоверные различия между препаратами Тиамин и Витагам-рулин у здоровых испытуемых получены не были, что указывает на одинаковый характер абсорбции витамина В і у здоровых испытуемых после приема в виде монопрепарата и в виде комплексного витаминного препарата с пикамилоном — Витагам-рулин. Однако в случае применения этих препаратов у пациентов наблюдается достоверная разница в значении концентрации витамина В і в плазме крови после приема препаратов Тиамин и Витагам-рулин (р 0,05). Кроме того получены достоверные различия в динамике концентрации Ві после приема препарата Тиамин у здоровых испытуемых и пациен- тов. Аналогичные различия получены между здоровыми и пациентами принимавшими Витагам-рулин. В целом следует отметить, что максимальный прирост концентрации Ві в плазме крови наблюдается после приема монопрепарата у пациентов (до 280 %). У пациентов после приема Витагам-рулина - до 200 %, и у здоровых до 93 % и 70 % для Тиамина и Витагам-рулина соответственно. Различия в концентрациях по группам сохраняются и между фарма-кокинетическими параметрами В і (таблица 12, раздел 3.1.2.). Аналогичная тенденция наблюдается для витамина В2. Наибольший прирост концентрации наблюдается у пациентов — до 81 % после приема монопрепарата и до 73 % после приема Витагам-рулина. Статистически достоверных различий между Рибофлавином и Витагам-рулином для В2 как у здоровых так и у пациентов получено не было. При изучении динамики концентрации витамина В6 наибольший прирост был отмечен у здоровых испытуемых после приема монопрепарата (до 180 %). Достоверных различий между приростом концентрации Вб после приема монопрепарата и Витагам-рулина у пациентов обнаружено не было.
Между пациентами и здоровыми испытуемыми также были получены достоверные различия в значениях фармакокинетических параметров. При этом значения AUC и Стах у пациентов были в два раза ниже, а значения Ттах не отличались. Данный факт характеризует отличия в степени всасывания Вб после приема монопрепарата и Витагам-рулина. При этом скорость всасывания не отличалась. При изучении динамики концентрации пикамилона после его приема в виде монопрепарата и препарата Витагам-рулин у здоровых испытуемых и пациентов статистически достоверных различий получено не было. Таким образом, наличие витаминов в Витагам-рулине не изменяет фармако-кинетику пикамилона. При анализе индивидуальных значений концентра- ций пикамилона следует отметить большой индивидуальный разброс значений (CV до 70 %). Изучение клинической эффективности препарата Витагам-рулин было проведено на больных с субдепрессивными состояниями. Как видно из представленных данных (раздел 3.3.) к 14 дню наблюдается уменьшение субдепрессивной симптоматики, а к 30 дню лечения регистрация болезненных симптомов наблюдается в единичных случаях, что позволяет рекомендовать его у больных алкоголизмом с субдепрессивной симптоматикой.
Фармакокинетическое изучение пикамилона после приема в виде монопрепарата и комплексного препарата Витагам-рулин
В клинической практике редко при лечении заболеваний назначается одно лекарственное средство (ЛС). В основном фармакотерапия осуществляется сразу несколькими препаратами, действующими на различные звенья патологического процесса. В связи с этим вопросы взаимодействия ЛС в условиях организма являются основными в современной клинической фармакологии. Одним из основных видов взаимодействия является фармакокинетическое взаимодействие. В результате такого взаимодействия одно ЛС может снижать или активизировать процессы, влияющие на всасывание или метаболизм другого ЛС, что приводит к изменению концентрации ЛС в плазме крови и может вызвать либо развитие побочных эффектов, либо отсутствие эффективности [11, 13]. Обоснованная необходимость назначения сразу нескольких ЛС в определенной степени может быть неудобна для пациента. Данную проблему различные производители пытаются решить, создавая комплексные препараты, включающие два и более компонентов. На производстве «Рулин», Россия был создан препарат Витагам-рулин, включающий комбинацию витаминов с ноотропным препаратом пикамилоном. Данная комбинация широко используется в неврологической и психиатрической практике, поэтому препарат имеет практическое значение. Тем не менее, например, известно, что тиамин и рибофлавин, влияя на активность ферментов метаболизма, изменяют фармакокинетику диклофенака натрия [21]. Поэтому изучение фармакокинетики пикамилона после его введения в составе поливитаминного препарата является актуальным. Помимо этого важным является аспект возможного влияния пикамилона на фармакокинетику витаминов, входящих в состав Витагам-рулина. Кроме того, для внедрения лекарственного средства в клиническую практику необходимо изучение его эффективности. Все вышесказанное определило цель и задачи данного исследования. Цель исследования: изучить фармакокинетику, фармакодинамику и клиническую эффективность нового комплексного препарата Витагам-рулин.
Задачи исследования. 1. Изучить динамику концентраций витаминов группы В у здоровых испытуемых после приема монопрепаратов Вь Вг, Вб, и после приема комплексного препарата Витагам-рулин. 2. Изучить динамику концентраций витаминов группы В у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения после приема монопрепаратов Вь В2, В6, и после приема комплексного препарата Витагам-рулин. 3. Определить фармакокинетику пикамилона после его однократного перорального приема в виде монопрепарата и после препарата Витагам-рулин у здоровых испытуемых и пациентов с нарушениями мозгового кровообращения. 4. Оценить клиническую эффективность препарата Витагам-рулин у больных алкоголизмом с субдепрессивными состояниями. Научная новизна. Впервые проведено сравнительное изучение фармакокинетических параметров витаминов Вь Вг , Вб после приема в виде монопрепаратов и препарата Витагам-рулин у практически здоровых испытуемых и пациентов с нарушениями мозгового кровообращения. Определены фармакокинетические параметры пикамилона в плазме крови здоровых испытуемых и пациентов с неврологическими заболева- ниями после приема в виде монопрепарата и комплексного препрата Витагам-рулин. Показано отсутствие влияния витаминных препаратов на всасывание пикамилона при их совместном приеме в виде комплексного препарата Витагам-рулин как у здоровых испытуемых, так и пациентов с нарушениями мозгового кровообращения. Практическая значимость. На основании полученных результатов доказана фармакокинетическая эквивалентность нового комплексного препарата Витагам-рулин совместному приему витаминных монопрепаратов (Bi, В2, В6) с пикамилоном. Показана целесообразность применения комплексного препарата Витагам-рулин у больных алкоголизмом с субдепрессивными состояниями (полученные данные вошли в клинический отчет при регистрации препарата). Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую деятельность терапевтических и неврологического отделений ПСБ № 23 им. «Медсантруд». Полученные данные используются в лекционном курсе, при проведении практических занятий со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова. Личный вклад соискателя: автором лично проведено обследование и лечение испытуемых, отбор проб крови для определения концентраций изучаемых препаратов. Выполнена статистическая обработка и анализ полученных результатов. Апробация работы.
Основные результаты доложены и обсуждены на 5-ом Конгрессе Европейской Ассоциации Клинических фармакологов и терапевтов (Дания, Оденс, 2001); на совместной научно-практической конференции Проблемной лаборатории по изучению, внедрению производству и маркетингу лекарственных средств РАМН, Института Клинической Фармакологии НЦ ЭГКЛС МЗ РФ и кафедры клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2002). Связь задач исследований с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер государственной регистрации - 01.206.110468). Публикации по работе. По результатам выполненных исследований опубликовано 4 печатных работы. Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 112 страницах мапшнописного текста, содержит 44 таблицы и 20 рисунков. Список литературы 23 источника отечественной и 105 источников зарубежной литературы. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Результаты динамики концентрации витаминов Вь Вг, Вб у различных групп испытуемых после приема в виде монопрепаратов и комплексного препарата Витагам-рулин. 2. Данные фармакокинетики пикамилона у различных групп испытуемых после приема монопрепарата и препарата Витагам-рулин. 3. Результаты применения препарата Витагам-рулин у больных алкоголизмом с субдепрессивными состояниями. Среди многообразия веществ, которые можно отнести к витаминам и витаминоподобным соединениям только 14 имеют непосредственное значение для питания и здоровья человека. Основным источником витаминов является растительная пища. Витамины не служат материалом для биосинтеза, однако, участвуют во всех биохимических процессах [2,12]. В настоящее время существует три классификации витаминов. Первая - самая распространенная - предусматривает деление витаминов на водо- и жирорастворимые. Водорасторимые витамины - тиамин (Ві) - рибофлавин (Вг) - кислота никотиновая, никотинамид (РР) - кислота пантотеновая - пиридоксин (Вб) - цианкобаламин (Bi2) - фолиевая кислота (Вс) - аскорбиновая кислота (С) - биофлавоноиды (Р) Жирорастворимые витамины - витамин А - витамин D - витамин Е - витамин К Кроме того, существуют буквенная классификация витаминов и классификация по химической структуре [2,6,13,16].
Применение Витагам-рулин у больных алкоголизмом с субдепрессивными состояниями
Особого внимания заслуживает значение витамина В і для функционального состояния центральной нервной системы и мышечной деятельности, так как центральная нервная система почти всю энергию черпает из углеводов, в обмене которых принимает активное участие тиамин. Нарушение В і-витаминного баланса лишает центральную нервную систему возможности эффективно использовать глюкозу при одновременном накоплении промежуточных продуктов обмена (пировиноградной, молочной и других кислот), токсически влияющих на мозг. Тиамин является важным фактором в передаче нервных импульсов -тормозит образование и инактивирует холинэстеразу, которая гидролизует ацетилхолин. Этим тиамин косвенно усиливает активность ацетилхолина как передатчика нервного возбуждения [19,20]. Витамин В2 (рибофлавин) Рибофлавин теснейшим образом связан с белковым обменом организма. При недостаточности Вг некоторые аминокислоты покидают организм с мочой в неизменном виде. Высокое содержание белка в диете повышает потребность организма в рибофлавине. При безбелковой диете рибофлавин оказывает токсическое действие на организм даже в дозах, соответствующих его суточной потребности. Имеются данные, свидетельствующие о положительном значении рибофлавина в усвоении и синтезе жиров в организме. Рибофлавин поступает в организм вместе с пищей. Для его усвоения необходимо присутствие соляной кислоты в желудке. При всасывании в тонком отделе кишечника рибофлавин подвергается фосфорилированию, по- еле чего и приобретает витаминные свойства. Введенный парентерально он также поступает в тонкий отдел кишечника, где фосфорилируется, затем всасывается и накапливается в различных органах: главным образом в мозговой ткани, печени, почках, сердце [36]. Витамин В5 (кальция пантотенат) В организме пантотеновая кислота входит в состав кофермента А, который играет важную роль в процессах ацетилирования и окисления. Пантотеновая кислота участвует в углеводном и жировом обмене, и в синтезе ацетилхолина. Она содержится в значительных количествах в коре надпочечников и стимулирует образование кортикостероидов. В организме человека она вырабатывается в значительных количествах кишечной палочкой, поэтому авитаминоз, связанный с отсутствием пантотеновой кислоты, у человека наблюдается редко [6,16].
Как лекарственное средство применяют кальциевую соль пантотеновой кислоты при патологических состояниях, связанных с нарушениями обменных процессов; при полиневритах, невралгиях, аллергических реакциях (дерматиты, сенная лихорадка), трофических язвах, ожогах, токсикозе беременных, заболеваниях печени, хроническом панкреатите, заболеваниях желудочно-кишечного тракта неинфекционной природы [6,126]. Витамин В6 (пиридоксина гидрохлорид) Пиридоксином называют группу веществ, состоящую из трех витаминов: пиридоксола (собственно пиридоксина), пиридоксаля и пиридоксами-на. В настоящее время пиридоксол рассматривают как провитамин, так как витаминные свойства он проявляет лишь после превращения в организме в пиридоксаль или пиридоксамин [94]. Пиридоксин в фосфорилированной форме (в виде кодекарбоксилазы) входит в состав ферментов, участвующих в процессах декарбоксилирова- ния и переаминирования аминокислот и играет важную роль в обмене веществ. Он необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы, улучшает липидный обмен при атеросклерозе, является регулятором метаболических, кардиотрофических процессов. Витамин Вб - антиоксидант, стимулирует гемопоэз, улучшает проведение нервного импульса [111]. Особого внимания заслуживает роль пиридоксина в ферментативном процессе распада триптофана, в результате которого образуются никотиновая кислота и серотонин. Витамин Вб участвует в переносе серы метионина на серии с образованием при этом цистеина. Кроме того, он способствует образованию гемоглобина, участвуя в синтезе гистидина и пролина, а также глобина из аминокислот. Выделяется он в основном с мочой (85%) в виде 4-пиридоксиновой кислоты [6,16,72,113]. Кислота фолиевая. В организме фолиевая кислота восстанавливается до тетрагидрофолие-вой кислоты, являющейся коферментом, участвующим в разных метаболических процессах. Она необходима для нормального образования клеток крови, включая процессы созревания мегалобластов и образования нор-мобластов [6,8]. Недостаток фолиевой кислоты тормозит переход мегалобластической фазы кроветворения в нормобластическую. Вместе с витамином Віг стимулирует эритропоэз, участвует также в синтезе аминокислот (метионина, серина и других), нуклеиновых кислот, пуринов и пиримидинов, в обмене холина. Витамин Ви (цианокобаламин) Основная физиологическая роль витамина В12 состоит в обеспечении нормального гемопоэза путем активации созревания эритроцитов. Недостаточное содержание цианокобаламина в организме ведет к возникновению мегалобластического типа кроветворения, развивается анемия Адди-сона - Бирмера. Назначают также при лучевой болезни, дистрофии у недоношенных и новорожденных детей после перенесенных инфекций, при спру, заболеваниях печени, полиневритах, невралгии тройничного нерва, алкогольном делириуме, детском церебральном параличе, болезни Дауна [6,9,13,16]. Кислота никотиновая Основным фармакологическим свойством никотиновой кислоты является расширение сосудов. Отмечено, что расширение сосудов мозга при этом не сопровождается повышением внутричерепного давления. Важная роль витамина РР в деятельности центральной нервной системы подтверждается нарушением психического состояния при пеллагре, которая клинически проявляется деменцией. Никотиновая кислота усиливает действие снотворных и седативных средств.
Это связано с повышением проницаемости капилляров и усилением всасывания снотворных и наркотических средств. Исходя из этого наблюдения витамин РР применяют для удлинения медикаментозного сна у психических больных. Недостаточность витамина РР приводит к развитию пеллагры. Поражаются преимущественно пищеварительная, нервная система и кожа [5,6,16]. Витамины в клинике нервных болезней Исключительно важна роль тиамина в обмене углеводов, необходимых для обеспечения энергией центральной нервной системы. Тиамин широко применяют как при общих неврозах, невралгиях, так и при заболеваниях внутренних органов, имеющих общеневротическую основу (язвенная болезнь, нейроциркуляторная дистония) [3,10,19,74]. Потребность в рибофлавине особенно велика в центральной нервной системе в силу наличия здесь особенно интенсивных процессов тканевого дыхания. Показано, что содержание рибофлавина в отделах головного мозга прямо пропорционально их дыхательному коэффициенту. Основные проявления рибофлавиноза (язвы на слизистой рта, на коже, сухость, себорея,) свидетельствуют о тяжелых нарушениях центральной нервной системы и, в первую очередь, ее трофической функции [83]. Значение никотиновой кислоты для деятельности центральной нервной системы подтверждается нарушением психического состояния при пеллагре, которое клинически проявляется деменцией. Известно, что никотиновая кислота усиливает действие снотворных и седативных средств, что связано с увеличением проницаемости капилляров и усилением всасывания снотворных и наркотических средств. Основным фармакологическим свойством никотиновой кислоты является расширение сосудов. Данный витамин используется как одно из средств лечения эпилепсии, особенно показан он при наличии вазомоторных расстройств. Применяется никотиновая кислота и при мигрени, так как приступы мигрени вызываются спазмом сосудов головного мозга. Назначают витамин РР и при рассеянном склерозе, невритах с чувством «холода» [5,6]. Пиридоксин занимает центральное место в азотистом обмене нервной ткани, следовательно, при его недостатке нарушается функциональное состояние центральной нервной системы. Недостаток его сопровождается повышением возбудимости коры больших полушарий головного мозга с проявлением в виде эпилептиформных припадков, которые проходят после введения пиридоксина.
