Содержание к диссертации
Введение
Глава I Обзор литературы 10
1 Клиническая фармакология аминогликозидов 10
1.1 Общие сведения об аминогликозидах 10
1.2 Механизмы действия аминогликозидов на микроорганизмы 14
1.3 Механизмы резистентности к аминогликозидным антибиотикам 17
1.4 Фармакокинетические свойства 20
1.5 Факторы, влияющие на фармакокинетические параметры 23
1.6 Нежелательные реакции аминогликозидов 26
1.7 Многократный режим дозирования аминогликозидов 30
1.8 Однократный режим дозирования аминогликозидов 32
1.9 Применение однократного режима дозирования аминогликозидов у детей 35
Глава II Материалы и методы 38
2.1 Объем и методы исследования 38
2.2 Характеристика исследуемых групп взрослых пациентов 46
2.3 Характеристика исследуемых групп детей 51
2.4 Статистический анализ 58
Глава III Собственные данные 59
3.1 Анализ клинических данных в группе взрослых пациентов 59
3.2 Анализ безопасности терапии аминогликозидами в группе взрослых пациентов 64
3.3 Анализ клинических данных в группе детей 67
3.4 Анализ фармакокинетических данных 76
3.4.1 Анализ фармакокинетических данных в группе взрослых пациентов 76
3.4.2 Анализ фармакокинетических данных у детей в группах с различными режимами дозирования 87
3.5 Анализ фармакокинетических параметров у детей в зависимости от возраста 96
Глава IV Обсуждение результатов и заключение 102
Выводы 112
Научно-практические рекомендации 113
Список литературы 114
- Нежелательные реакции аминогликозидов
- Характеристика исследуемых групп взрослых пациентов
- Анализ клинических данных в группе детей
- Анализ фармакокинетических параметров у детей в зависимости от возраста
Введение к работе
Актуальность темы, Инфекционно-воспалительные заболевания, аізванньїе грамотрицательными микроорганизмами, продолжают занимать зжное место в структуре заболеваемости и смертности, как взрослых ациентов, так и детей, особенно раннего возраста [Huskins W.C. et al., 1998, trausbaugh L.J., 2000].
В настоящее время несмотря на широкое применение в клинической рактике новых антибиотиков разных групп, аминогликозиды (АГ) остаются дними из важнейших антибактериальных препаратов для лечения инфекций, ызванных грамотрицательными микроорганизмами [Gilbert O.N., 2000]. Это вязано с тем, что среди возбудителей отмечается рост природной и/или риобретенной устойчивости к большинству антибиотиков пенициллинового и ефалоспоринового ряда при сохранении чувствительности грамотрицательных шроорганизмов к действию аминогликозидов (гентамицин, нетилмицин, микацин) [Вакуленко СБ., 1992]. За последние годы отмечается увеличение ггаммов грамотрицательных бактерий, обладающих устойчивостью к знтамицину и сохраняющих чувствительность к нетилмицину и амикацину. Но ри этом установлено, что если выделенные возбудители чувствительны к миногликозидам, эффективность лечения зависит от их концентрации [Gilbert >.N., 2000].
Аминогликозиды относятся к препаратам, эффективность которых пределяется отношением пиковой или максимальной концентрации (Стах) и пощади под фармакокинеточеской кривой (AUC) к минимальной подавляющей Ьнцентрации (МПК) - чем больше это соотношение, тем выше их ффективность. Кроме того, от соотношения Gmax/МПК зависит бактерицидная ктивность аминогликозидов. Препараты данной группы характеризуются сраженным постантибиотическим эффектом, длительность которого зависит от злого ряда факторов, одним из главнейших является уровень максимальной энцентрации аминогликозидов [Danish М., 1992, Gilbert D.N., 2000].
С момента внедрения аминогликозидов в клиническую практику, они іадиционно назначались согласно существовавшим рекомендациям 2-3 раза в 'тки, т.е. использовался многократный режим их дозирования (МРД). У іросльїх при МРД отмечается, с одной стороны, относительно низкое (отношение Сгпах/МПК (<5) и, как следствие, менее выраженные клинический и ютантибиотический эффекты; а с другой - постепенное нарастание остаточной и минимальной концентрации (Cmin), что приводит к увеличению риска ото- и
нефротоксического действия препаратов [Фирсов А.А., 1989, Giapros V.I et al., 1995].
Поэтому в последнее время усилия исследователей были направлены на поиск режима, сохраняющего антибактериальную активность аминогликозидов наряду с уменьшением их потенциальной ото - и нефротоксичности. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга аминогликозидов способно обеспечить их достаточную эффективность и безопасность, однако стоимость мониторинга оказывается в этом случае значительно дороже самого препарата [PrinsJ.M. etal., 1996].
В течение последних 10 лет активно развивается идея однократного режима дозирования аминогликозидов (ОРД). В 1996-99 гг. были опубликованы результаты клинических исследований по применению ОРД, в которых были представлены противоречивые данные: с одной стороны, отсутствие значимых различий е эффективности ОРД по сравнению с МРД, с другой - подтверждение большей эффективности и меньшей нефротоксичносш ОРД [Barza I,, 1995]. В ряде работ показано, что при равной клинической эффективности ОРД превосходит МРД в отношении безопасности (риск нефро - и ототоксичности на 13% и 33%, соответственно, ниже при ОРД) [Marik Р.Є., 1991]. В то же время необходимо отметить, что до настоящего времени не было проведено достаточно доказательных исследований по применению ОРД в педиатрической практике [Romero C.d А., 1998], а существующие данные о фармакокинетическом анализе различных режимов введения аминогликозидов у дете^і немногочисленны и не имеют систематического характера.
Цель исследования
Повышение эффективности использования аминогликозидов і клинической практике на основе разработки режимов их оптимальной дозирования.
Задачи исследования
-
Изучить фармакокинетику аминогликозидов у взрослых и детей инфекционно-воспалительными заболеваниями при однократном многократном режимах их введения. I
-
Сравнить основные фармакокинетические параметры аминогликозидов I взрослых и детей при различных режимах дозирования и оценить влияни! на них факторов пациентов. I
5. Провести оценку клинической эффективности и безопасности различных режимов дозирования аминогликозидов у взрослых и детей.
\. Разработать рекомендации по оптимизации режимов дозирования аминогликозидов и показаний для терапевтического лекарственного мониторинга.
Научная новизна работы
-
Проведено сравнительное изучение клинической эффективности, безопасности и фармакокинетики аминогликозидов у взрослых и детей различного возраста при однократном и многократном режимах дозирования.
-
Выявлена равная клиническая эффективность и большая безопасность аминогликозидов при однократном их назначении, по сравнению с многократным режимом дозирования.
-
Впервые разработаны абсолютные и относительные показания к проведению терапевтического лекарственного мониторинга аминогликозидов у взрослых и детей.
Практическая ценность работы
-
Показано, что однократный режим дозирования аминогликозидов может использоваться у пациентов любого возраста.
-
Сужены показания к применению терапевтического лекарственного мониторинга аминогликозидов.
-
Многократный режим дозирования не обеспечивает создание терапевтической концентрации в 50% - 70% случаев, что исключает возможность создания оптимальных условий для подавления инфекционного возбудителя (создание концентраций аминогликозидов соответствующих МПК микроорганизмов).
Положения, выносимые на защиту:
I. При использовании однократного режима дозирования аминогликозидов создаются фармакокинетические предпосылки, обеспечивающие большую клиническую и микробиологическую эффективность и меньшую токсичность. Для детей первых 10 дней жизни терапевтический лекарственный мониторинг аминогликозидов является обязательным, а у взрослых и детей старше 10 дней с нормальной функцией почек при однократном режиме дозирования может не проводиться.
Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования применяются в клинической практике при лечении больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями в реанимационном, хирургических и терапевтических отделениях Смоленской областной клинической больницы и реанимационном отделении Смоленской областной детской клинической больницы. Материалы работы используются в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии США.
Апробация работы. Результаты проведенного исследования доложены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000 и 2001 гг.), конференции врачей Смоленской детской областной клинической больницы (Смоленск, 2000 г.), представлены в виде стендовых докладов на международной конференции МАШАХ (Москва, 2000 г.) и на международном конгрессе по клинической фармакологии и терапии (Флоренция, 2000 г.), а также статьи в сборнике научных трудов Смоленской государственной медицинской академии (Смоленск, 1995 г.).
По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 2 в зарубежной печати, 2 в центральной печати.
Структура и объём работы. Диссертация изложена на 128 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, результатов и обсуждения полученных данных, заключения, выводов и научно-практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 36 таблицами и 28 рисунками. Список литературы состоит и 145 источников, из них 19 отечественных и 126 зарубежных.
Нежелательные реакции аминогликозидов
Всем аминогликоэидам свойственны такие нежелательные реакции как нефро - и ототоксичность [15,18, 25, 35, 62, 63]. Изучению механизмов развития нефротоксического эффекта посвящены работы многих авторов [16, 41, 49, 66, 96, 101]. Им удалось установить, что проникновение аминогликозидов в клетки эпителия проксимальных канальцев почек осуществляется следующим образом: фильтруясь через стенку клубочковых капилляров, аминогликозиды в большом количестве накапливаются в канальцевой моче [82, 135]. В просвете проксимального канальца они находятся в ионизированной форме и связываются с кислыми фосфолипидами мембран щеточной каемки [28, 34,46, 76]. Далее на поверхности клеточной мембраны образуются лизосомные вакуоли, приводящие к втягиванию аминогликозидов в клетку (пиноцитоз). Внутри клетки аминогликозиды действуют как разобщители окислительного фосфолирирования и ингибируют образование митохондриями АТФ [85, 128]. Несмотря на то, что некоторые этапы внутриклеточного действия аминогликозидов известны не до конца, все же ясно то, что в конечном результате клетка не может поддерживать нормальное Na/K равновесие, что ведет к ее набуханию и осмотическому разрыву. Разрушение большого количества эпителиальных клеток проксимальных канальцев приводит к нарушению способности нефрона выполнять нормальную реабсорбционную функцию и в итоге к его гибели. Повреждение большого количества нефронов, в свою очередь, ведет к резкому увеличению уровня сывороточного креатинина [110].
В некоторых работах указывается на то, что повреждения проксимальных канальцев, вызванное аминогликозидами, можно определить за 5-Ю дней до начала роста уровня креатинина [17, 21]. Для этого используются специальные тесты: определение в моче уровня f-2-микроглобулина [49, 50], выявление лизосомальных ферментов и цилиндров в моче [66]. Была проведена сравнительная оценка нефротоксичности аминогликоэидов у 30 здоровых новорожденных, из которых 10 получали гентамицин, 10 - амикацин и 10 - нетилмицин в течение первых 24 часов. Проводился контроль у 10 новорожденных, не получавших никаких антибиотиков. Значительные изменения функции почек были отмечены только в группе детей, получавших гентамицин. Эти изменения сохранялись в течение 48 часов после отмены препарата [20].
Влияние гентамицина, амикацина и нетилмицина на функцию почек было оценено у 30 недоношенных новорожденных, которых лечили в течении 7 суток, начиная с первых 24 часов после рождения. Было отмечено достоверное увеличение фракционной экскреции натрия, калия, магния и выведения с мочой кальция по сравнению с контрольной группой. Уровень креатинина в сыворотке крови был повышен у 27% пациентов и нормализовался только через 10 дней после окончания терапии. Такие почечные изменения могут приводить к значительным электролитным нарушениям у новорожденных детей. [64].
Как уже отмечалось, все аминогликозиды оказывают и ототоксическое действие [25, 53, 61, 96]. При этом одни препараты этой группы (стрептомицин, гентамицин, тобрамицин) обладают преимущественно вестибулотоксичностью [61, 101], а другие (канамицин, амикацин, нетилмицин) - кохлеотоксичностью [35, 109, 1101. Механизма развития ототоксического эффекта основан на том, что аминогликозиды накапливаются в перелимфе и разрушают клетки ворсинчатого покрова [63]. Хотя ряд авторов подчеркивает, что для аминогликоэидов более выражен ототоксический эффект, механизмы его развития изучены недостаточно подробно [63, 96,110]. В таблице 3 представлены данные по ототоксическому действию аминогликоэидов [78].
Вместе с тем, в отдельных клинических исследованиях описаны значительные колебания частоты проявления нежелательных реакций при назначении аминогликозидов. Основной причиной вариабельности нежелательных реакций является количество факторов риска нефро- и ототоксичности у обследуемых больных. К факторам риска можно отнести: 1) общий статус больного (тяжелые инфекционные заболевания, сепсис, шок, ожирение, почечная или печеночная недостаточность, диабет), 2) одномоментное применение других нефротоксичных препаратов (цитостатики, диуретики), 3) предшествующая терапия аминогликозидами, 4) длительные курсы лечения (более 10 дней) и/или использование высоких доз аминогликозидов, 5) высокие значения пиковой и остаточной концентрации препаратов в сыворотке крови [34, 35, 55, 66, 95]. Учёт факторов риска при назначении аминогликозидов позволяет снизить частоту возникновения токсических проявления в 2 - 3 раза [116]. К другим, более редким нежелательным реакциям применения аминогликозидов, можно отнести снижение нейромышечной проводимости при их внутривенном введении и/или при совместном применении с мышечными релаксантами и анестетиками (тубокурарин, эфир, галотан и др.) [73, 95], а также нейротоксическое действие и появление кожной сыпи [34,52].
Необходимо отметить, что при проведении терапии аминогликоэидами под контролем их концентрации в крови с последующей коррекцией схем дозирования, частоту проявлений нежелательных реакций удается значительно уменьшить [31, 95].
Характеристика исследуемых групп взрослых пациентов
Всего под наблюдением находилось 56 взрослых пациентов, из них в группе ОРД 34 пациента - (60.7%) и в группе МРД 22 пациента - (39,3%). Мужчин в исследуемые группы было включено больше, чем женщин, однако при статистическом анализе достоверной разницы между группами по половой принадлежности пациентов выявлено не было. Данные о распределении пациентов по полу представлены в таблице 5.
Средний возраст пациентов в группе ОРД составил 39,91±16,71, а в группе МРД - 47,14±16,84 лет. При статистическом анализе возрастных показателей в исследуемых группах достоверных отличий выявлено не было (р=0,14531), данные представлены в таблице 6.
В таблице 7 представлена масса тела пациентов, включенных в изучаемые фуппы. Средняя масса тела пациентов в группе ОРД составил 75,59± 13,47 кг, а в группе МРД - 68,36± 11,07 кг. Статистически между группами существует статистически достоверная разница по средней массе тела пациентов (р=0,02935). Несмотря на это, выявленные различия не имеют существенного значения, так как аминогликозиды при назначении дозировались с учетом массы тела каждого пациента.
Все пациенты, которые были включены в исследование, находились на стационарном лечении по поводу инфекционно-воспалительных заболеваний различной локализации. Основные нозологические группы заболеваний, по поводу которых, пациенты получали аминогликозиды представлены на рисунке 2. Как в группе ОРД, так и в группе МРД преобладали пациенты с диагнозом перитонит (15 и 10 пациентов соответственно), далее по частоте встречаемости в группе ОРД были пациенты с диагнозом пневмония - 10 пациентов, сепсис -4 пациента, пиелонефрит в 3 случаях и менингит у 2 пациентов. В группе МРД диагноз менингит был поставлен 5 пациентам, сепсис - 3 пациентам, пиелонефрит - 3 пациентам (14%) и в 1 случае была диагностирована пневмония.
Общее состояние пациентов на момент начала терапии аминогликозидами в обеих группах расценивалось как тяжелое или средней тяжести. При этом как в группе ОРД, так и в группе МРД большинство пациентов находились на лечении в реанимационном отделении. Состояние пациентов в группе ОРД было расценено как тяжелое в 61,76% (21/34) случаев, а как среднетяжелое в 38,24% (13/34) случаев. В группе МРД у 13/22 пациентов (59,09%) состояние расценивалось как тяжелое, в 40.91% (9/22) случаев - как среднетяжелое. Статистически достоверных различий между группами по тяжести состояния выявлено не было (р=0,8414).
В обеих исследуемых группах были пациенты, которые в соответствии с тяжестью состояния и длительностью инфекционного-воспалительного процесса, до назначения аминогликозидов получали другие антибактериальные препараты.
Пациентов получавших предшествующую антибактериальную терапию было достоверно больше в группе МРД (р=0,03393). Предшествующая антибактериальная терапия проводилась в 38,24% (13/34) случаев у пациентов группы ОРД и в 63,64% (14/22) случаев в группе МРД (Таблица 8).
Более частое назначение антибиотиков до терапии аминогликоэидами в группе МРД косвенно свидетельствует о увеличении времени госпитализации пациентов из этой группы, что в свою очередь могло привести к увеличению вероятности обсеменения госпитальной флорой и оказать влияние на эффективность антибиотикотерапии.
В соответствии с тяжестью состояния и наличием показаний, всем пациентам, включенным в исследование, был назначен один из аминогликозидов: гентамицин, амикацин, тобрамицин. Аминогликозиды назначались лечащими врачами и дозировались в соответствии с традиционно принятой дозой (с учетом массы тела пациента): гентамицин и тобрамицин - 5 мг/кг, амикацин - 15 мг/кг. Соотношение назначаемых антибиотиков и их средняя дозировка представлены в таблице 9.
В группе ОРД большинство пациентов получали гентамицин и лишь 3 (8,8%) пациента получали амикацин. Эти трое пациентов при анализе фармакокинетических параметров были выделены в отдельную подгруппу ввиду того, что доза, терапевтический диапазон и фармакокинетические параметры амикацина отличаются от гентамицина, тобрамицина и нетилмицина. Анализ клинической эффективности и безопасности проводился для всех пациентов включенных в исследование.
В группе МРД пациенты получали тобрамицин 14/22 (63,6%) и гентамицин 8/22 (36,4%). Учитывая одинаковый расчет дозы, терапевтический диапазон и фармакокинетику гентамицина и тобрамицина, в оценку, как клинической эффективности, так и фармакокинетических параметров были включены все пациенты группы МРД и деления на подгруппы, в соответствии с назначенным аминогликозидом, не требовалось. Аминогликозиды были назначены в одинаковых и адекватных дозах и не различались как в группе ОРД так и МРД (Таблица 9).
Таким образом, сопоставление демографических данных, исходной тяжести состояния, частоты назначения предшествующей терапии антибактериальными препаратами позволяет утверждать, что обе исследуемые группы взрослых пациентов были сравнимы между собой на момент назначения им аминогликозидов.
Анализ клинических данных в группе детей
По окончании курса терапии аминогликозидами в обеих группах проводился сравнительный анализ эффективности антибиотикотерапии, который базировался на изучении изменений общего состояния пациентов, изменения лабораторных показателей, необходимости назначения последующей антибактериальной терапии.
По результатам положительного бактериологического обследования у детей из клинического материала наиболее часто выделяли S.aureus, E.coli, К. pneumoniae, P. aeruginosa, Proteus spp, кроме того выделялась гемофильную палочку. Среди бактерий, выделенных из нижних отделов дыхательных путей наиболее часто встречался S.aureus - 33,3%, далее выделялись грамотрицательные возбудители - К.рпвитотав - 15,9% случаев, P.aeruginosa - 15,9%, и H.influenciae - 11,6%. У большинства детей из мочи была выделена E.coli (58,9%). В материале, полученном из ран, выделялся S.aureus (34,6%) и К.рпеитотав (30,7%). У большинства -40 детей был выделен 1 возбудитель, 2 возбудителя выделено у 26 детей и лишь у 9 детей выделено 3 и более возбудителя. При изучении чувствительности выделенных микроорганизмов к аминогликозидам систематизированных и достоверных данных по уровню чувствительности и резистентности, к сожалению, получить не представилось возможным. Однако, по имеющимся результатам, все вышеперечисленные возбудители в большинстве случаев были чувствительны к амикацину и нетилмицину, при этом к гентамицину в 21,2% случаев определялась резистентность.
При анализе изменения общего состояния пациентов после окончания курса аминогликозидов было выявлено, что состояние пациентов группы ОРД - улучшилось у 15 (41,66%) детей, оставалось без изменений у 19 (52,78%) пациентов, ухудшилось у 2/36 (5,56%) пациентов. В группе пациентов с МРД состояние улучшилось у 22 (66,67%) детей и оставалось без существенных изменений у 11 (33,33%) пациентов. Данные об изменении общего состояния пациентов представлены в таблице 22.
При проведении межгруппового анализа изменения состояния и анализа по подгруппам в соответствии с возрастом пациентов и учетом исходного состояния пациентов статистически значимых различий получено не было. Данные об изменении состояния пациентов в взаимосвязи с исходной тяжестью состояния представлены в таблицах 23, 24.
Одному из вышеуказанных пациентов в послеоперационном периоде (после проведения операции по поводу атрезии пищевода) был выставлен диагноз аспирационная пневмония, другому пациенту - выставлен диагноз внутриутробный сепсис, абсцедирующая пневмония. Оба ребенка впоследствии умерли, причем смерть была связана с развитием полиорганной и дыхательной недостаточности.
При анализе такого показателя как, потребность в продолжении антибактериальной терапии после завершения курса аминогликозидов было выявлено, что статистически достоверная разница между количеством последующих курсов антибактериальной терапии во всех исследуемых подгруппах отсутствовала (р 0,05). Данные о последующей антибактериальной терапии у пациентов после завершения курса аминогликозидов представлены в таблице 25. Как видно из таблицы, потребность в продолжении антибактериальной терапии в группе ОРД составила 75,0%, а в группе МРД последующая антибактериальная терапия была проведена у 63,6% пациентов.
Важным показателем эффективности антибактериальной терапии является улучшение показателей крови в процессе проводимой терапии. Проведен анализ изменения уровня лейкоцитов крови по завершении терапии аминогликозидами в сравнении с исходным уровнем. Процент изменения содержания лейкоцитов крови был небольшим и не имел статистически значимых различий (р 0,05) как в группе ОРД, так и в группе МРД. Наиболее выраженное изменение содержания лейкоцитов отмечалось у детей старше 20 дней, у более младших детей эти изменения были незначительны. Полученные данные представлены в таблицах 26, 27
При межгрупповом сравнении показателей уровня лейкоцитов и их изменения после проведения курса аминогликозидов не было выявлено статистически значимых отличий (р 0,05).
В рамках анализа клинической эффективности изучаемых режимов дозирования был проведен корреляционный анализ между изменением лейкоцитоза и средними значениями максимальной концентрации аминогликоэидов. Установлена в группе ОРД статистически достоверная корреляция между уровнем Стах и изменением уровня лейкоцитоза как в фуппе детей в возрасте меньше 10 дней, так и в группе детей старше 20 дней - р=0,041б и р=0,044 соответственно. Это обстоятельство указывает на выраженное изменение лейкоцитоза при увеличении максимальной концентрации препарата в сыворотке крови и возможное увеличение клинической эффективности аминогликоэидов в группе с ОРД..
Корреляция между уровнем Стах и изменением лейкоцитоза у детей группы ОРД представлена на рисунке 8.
Таким образом, в рамках проведенного исследования, выявленное отсутствие клинически значимых v, статистически достоверных различий между группами ОРД и МРД при оценке изменения состояния пациентов после проведения терапии аминогликозидами, не позволяет расценить клиническую эффективность как более выраженную, в какой-либо из исследуемых групп. Вместе с тем, при анализе клинической эффективности изучаемых режимов дозирования было установлено два фактора (во-первых, выявление корреляции между Стах и изменением лейкоцитоза, во-вторых, назначение пациентам в группе с МРД более активного представителя аминогликоэидов - амикацина), которые позволяют прогнозировать более высокую эффективность при ОРД.
С учетом потенциального нефротоксического действия препаратов данной группы, для оценки безопасности проводимой терапии аминогликозидами изучено изменения уровня креатинина крови на фоне проводимой терапии. Полученные данные представлены в таблице 28.
При анализе изменений креатинина до и после терапии аминогликозидами не было получено статистически значимых отличий в подгруппах детей разного возраста (р 0,05). Хотя у детей младше 10 дней, ввиду недостаточно установившейся функции почек, относительно большего количества экстроцеллюлярной жидкости на кг массы тела, чаще был отмечен исходно превышающий норму уровень креатинина и средний показатель креатинина после завершения терапии незначительно увеличился.
В ходе исследования были выявлены отличия в потребности проведения коррекции дозирования аминогликозидов для пациентов младше 10 дней. Так потребность в проведении коррекции дозы или интервала между введениями у пациентов старше 10 дней составляла 9,1%, а у пациентов младше 10 дней составляла 40,0%.
Кроме того, проведенный корреляционный анализ между изменением креатинина и средними значениями минимальной концентрации показал существование достоверной корреляции между Cmin и изменением креатинина (р = 0,0379) у детей в группе ОРД в возрасте меньше 10 дней. Что позволяет прогнозировать более высокий уровень остаточной концентрации аминогликозидов при повышенном уровне креатинина.
Выявленные особенности изменения креатинина и его взаимосвязь с уровнем остаточной концентрации говорит о необходимости дифференцированного подхода к выбору режима дозирования аминогликозидов, особенно у детей в возрасте младше 10 дней.
Анализ фармакокинетических параметров у детей в зависимости от возраста
Сравнительный статистический межгрупповой анализ у детей в разных возрастных подгруппах не выявил статистически достоверных отличий между фармакокинетическими параметрами в обеих исследуемых группах.
Несмотря на это, было проведено сопоставление фармакокинетических параметров, вычисление которых не требует знания фармакокинетической модели (CI, Vd, AUC и Т1/2). В результате были выделены определенные тенденции. Например, в фуппе с ОРД не отмечается систематического изменения (увеличения или уменьшения) ни одного из параметров при увеличении возраста пациентов (Таблица 35). В тоже время, в группе с МРД было выявлено, что с одной стороны, при увеличении возраста пациентов происходит систематическое увеличение общего клиренса (рисунок 24, таблица 35), с другой - при увеличении возраста происходит систематическое уменьшение AUC (рисунок 25, табл. 35). Результатом отмеченных изменений CI и относительного постоянства Vd является уменьшение Т1/2 по мере взросления ребенка. Понижение максимальной концентрации амикацина, у детей данной группы, по мере увеличения возраста также обусловлены большими значениями CI.
Особое внимание следует уделить младшей возрастной группе ( 10 дней). Для этой группы характерна наиболее выраженная вариабельность значений большинства фармакокинетических параметров, как в группе ОРД, так и МРД. Средние значения Cmin и Стах у пациентов данной группы значительно выше, чем в группах детей старше 10 дней.
Это же утверждение правомерно и в отношении общего клиренса (СІ), средний показатель которого в младшей группе равен 0,05 л/час по сравнению с 0,13 л/час и в группах 10-20 дней и 20 дней ОРД. Полученное нами снижение скорости выведения аминогликоэидов в этой фуппе более чем в 2 раза ведет к увеличению значения остаточной концентрации, периода полувыведения и площади под фармакокинетической кривой.
При анализе вышеперечисленных данных можно заметить, что существует тенденция относительной стабилизации фармакокинетических параметров в возрасте старше 10 дней.
Нами была предпринята попытка подтверждения описанных закономерностей изменения фармакокинетических параметров данными корреляционного анализа между фармакокинетическими параметрами и факторами пациентов.
При этом, при анализе результатов было установлено, что в группе с ОРД, в отличии от описанных закономерностей, выявлена статистически достоверная корреляция у пациентов в возрасте 10 дней между AUC, CI и возрастом пациентов (р=0,00082 и р=0,027 - соответственно). Что позволяет говорить о систематическом уменьшении значений AUC по мере увеличения возраста детей.
В меньшей степени влияние на фармакокинетические параметры оказывала масса тела пациентов, так как статистически достоверная корреляция наблюдалась только между Cmin и массой тела (р=0,05). У пациентов в возрасте 10 -20 дней установлена корреляция между весом пациентов и Vd.
У пациентов в возрасте 20 дней установлена статистически достоверная корреляция между возрастом, массой тела и Стах (р=0,049 и р=0,006 соответственно). В тоже время у пациентов в группе с МРД при анализе результатов корреляции, в отличие от описанных закономерностей изменения фармакокинетических параметров под влиянием возраста, не было выявлено статистически достоверной корреляции между фармакокинетическими параметрами и возрастом. Установлена статистически достоверная корреляция между объемом распределения (Vd) и площадью под фармакокинетической кривой (Рисунок 28).
Выявленные особенности фармакокинетики аминогликоэидов у детей являются основанием для дифференцированного подхода к выбору режима дозирования антибиотиков данной группы в зависимости от возраста, особенно у детей в возрасте меньше 10 дней.
