Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Лекарственные средства и беременность 12
1.1 .Эпидемиология лекарственных средств во время беременности 12
1.2. Неблагоприятное воздействие лекарственной терапии на плод 20
1.3. Особенности фармакокинетики лекарственных средств при беременности 26
1.4. Источники информации о безопасности лекарственных средств при беременности 29
1.5. Основные принципы лекарственной терапии беременных 33
ГЛАВА 2. Основы фармакоэпидемиологии 35
2.1. Фармакоэпидемиология как новая научная дисциплина 35
2.2. Предпосылки возникновения фармакоэпидемиологии 36
2.3. Задачи фармакоэпидемиологических исследований 38
2.4. Связь фармакоэпидемиологии с доказательной фармакотерапией 38
2.5. Методы фармакоэпидемиологических исследований 38
2.6. Практическое применение данных фармакоэпидемиологических исследований 43
CLASS Глава 3. Материалы и методы исследования CLASS 44
3.1. Описание исследования 44
3.2. Обработка данных 47
3.3. Статистический анализ 47
CLASS ГЛАВА 4. Результаты исследования CLASS 50
4.1. Фармакоэпидемиологический анализ лекарственной терапии беременных 50
4.1.1. Общая характеристика пациенток 50
4.1.2. Общий анализ применения лекарственных средств 56
4.1.3. Безопасность лекарственных средств, назначаемых беременным... 63 -
4.1.4. Частный анализ применения лекарственных средств 73
4.1.4.1. Применение поливитаминов 73
4.1.4.2. Применение фолиевой кислоты 73
4.1.4.3. Применение препаратов йода 74
4.1.4.4. Применение препаратов железа 75
4.1.4.5. Фармакотерапия раннего токсикоза 77
4.1.4.6. Фармакотерапия угрозы прерывания беременности 78
4.1.4.7. Фармакотерапия плацентарной недостаточности, задержки развития плода и хронической гипоксии плода 83
4.1.4.8. Фармакотерапия гестоза 89
4.1.4.9. Профилактика плацентарной недостаточности и гестоза 94
4.1.4.10. Применение антибактериальных препаратов 94
4.1.4.11 Фармакотерапия инфекций мочевыводящих путей 97
4.1.4.12 Фармакотерпия инфекций, передаваемых половым путём 103
4.1.4.13 Фармакотерапия вульвовагинитов 106
4.1.4.14. Фармакотерапия респираторных инфекций 108
4.1.4.15. Лекарственная терапия в I триместре беременности НО
4.2. Анонимный опрос беременных 113
4.2.1. Применение лекарственных средств без рекомендации врача 113
4.2.2. Комплаентность лекарственной терапии беременных 116
CLASS ГЛАВА 5. Обсуждение результатов и заключение CLASS 118
Выводы 140
Практические рекомендации 141
Литература 143
- Особенности фармакокинетики лекарственных средств при беременности
- Практическое применение данных фармакоэпидемиологических исследований
- Частный анализ применения лекарственных средств
- Применение лекарственных средств без рекомендации врача
Особенности фармакокинетики лекарственных средств при беременности
Помимо влияния препаратов на организм матери и плода, следует учитывать и влияние самой беременности на фармакокинетику препаратов (всасывание, распределение и выведение), что сопряжено с изменением их эффектов. Для того чтобы ЛС оказало вредное воздействие на плод, необходимо его проникновение из крови матери через плаценту в ткани плода. В настоящее время опубликовано достаточное количество исследований плацентарного переноса ЛС доказывающих, что практически все ЛС (за исключением гепарина и инсулина) проникают через плацентарный барьер в независимости от их фармакокинетических характеристик и зачастую достигают одинаковых концентраций с обеих сторон плаценты [61, 148].
Большинство препаратов проникают через плаценту путём пассивной диффузии и/или активного транспорта. Эффективность проникновения зависит от молекулярной массы ЛС, его жирорастворимое, степени ионизации и связывания с белком, концентрации в плазме, а также от толщины плаценты и скорости кровотока в ней. Истончение плаценты, увеличение количества ворсин и площади обмена возрастает при увеличении срока беременности, что приводит к увеличению трансплацентарной диффузионной способности, в результате чего повышается способность проникновения лекарств через плаценту в кровоток плода и амниотическую жидкость. Физиологические изменения, приводящие к изменению концентрации лекарственных препаратов в крови у беременных, следующие [12, 136]: увеличение внутрисосудистого объема; снижение уровня белков плазмы крови, что приводит к снижению связи препарата с белками крови и увеличению клиренса препарата; снижение двигательной активности желудочно-кишечного тракта, что сопровождается задержкой всасывания лекарств при приеме их внутрь; увеличение скорости клубочковой фильтрации; ускорение разрушения препаратов в печени.
Фармакокинетика ЛС может претерпевать при беременности определенные изменения [12, 18, 163]:
Абсорбция. Повышенная саливация и рвота, замедление перистальтики желудка и уменьшение объема желудочной секреции, сокращение времени прохождения содержимого кишечника, может приводить к уменьшению всасываемости и снижению концентрации в плазме крови ЛС, принимаемых перорально. Абсорбция лекарств после подкожного введения может снижаться из-за увеличения при беременности жировой прослойки (в среднем на 3-4 кг). После ректального введения всасывание препаратов также может нарушаться, поскольку механическое давление матки на вены таза и нижнюю полую вену препятствует полноценному оттоку крови из прямой кишки, а, следовательно, и поступлению лекарств в организм. Гипервентиляция и возрастающий газообмен в лёгочных сосудах, возникающие при беременности способствуют увеличению концентрации ЛС, назначенных ингаляционно.
Увеличение объёма жидкости в организме. Гемодинамические изменения обусловлены приростом при беременности объема плазмы (на 30-40%), внеклеточной жидкости (на 5-8 л) и повышением числа эритроцитов на 18-20%. Такое значительное увеличение объема жидкости в организме матери может приводить к снижению концентрации и изменению в распределении ЛС.
Связывание ЛС с белками. Лекарственный препарат, попавший в систему кровообращения, может связываться с белками плазмы, прежде всего с альбуминами. Свободная, не связанная с белками фракция, распределяется между тканями, клетками и межклеточной жидкостью, проникает через плаценту. Увеличение объёма плазмы и относительное снижение концентрации белков плазмы приводит к уменьшению связывающей способности альбуминов и увеличению несвязанного ЛС, что сопровождается повышением общей концентрации препарата в крови, ускорением его распределения и выведения.
Печёночный клиренс. Процесс элиминации ЛС из организма включает в себя его нейтрализацию (метаболизм) и собственно экскрецию. Печень является основным органом, в котором происходит метаболизм. Во время беременности ферментные системы, участвующие в процессе метаболизации несколько угнетены. Если беременность протекает нормально, печень и другие метаболизирующие ткани (почки, плазма крови, стенка кишечника) осуществляют процесс детоксикации в полном объеме и даже могут компенсировать небольшую передозировку лекарств.
В развивающихся эмбриональных и плодных тканях имеет место неполная метаболизация ЛС, особенно на ранних стадиях эмбриогенеза, метаболизация их в промежуточные токсичные продукты. Еще большую опасность представляют гидрофильные метаболиты, которые накапливаются в тканях плода, поскольку обратно в материнский организм через плаценту они проникают плохо. Вследствие особенностей гемодинамики плода часть ЛС, прошедших через плаценту, достигают сердца и мозга плода, минуя его печень; кроме того, высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера из-за неполного его развития способствует значительному повышению концентрации ЛС в головном мозге и создает реальную угрозу его повреждения. ЛС, попадающие в амниотическую жидкость могут быть проглочены плодом, реабсорбированы в кишечнике, что удлиняет время воздействия на него и повышает риск токсического действия. Хотя эффективность метаболизма и механизмов экскреции у плода возрастают по мере развития беременности, активность этих процессов крайне низка, поэтому опасность потенциального повреждения плода сохраняется в течение всего периода беременности. Почечный клиренс. Основной путь выведения ЛС - почечная экскреция. Увеличение почечного кровотока на 50-100%, а скорости клубочковой фильтрации до 150% приводит к ускоренной элиминации ЛС, полностью выводящихся из организма через, почки. Например, клиренс ампициллина повышается более чем на 100% при беременности, что может потребовать коррекции режима дозирования препарата. Величина рН мочи» имеет тенденцию к увеличению свыше 7,0, в итоге изменяется степень реабсорбции лекарственных веществ в канальцах. По мере увеличения срока беременности увеличивается и функция почек плода, в связи с чем, продукты метаболизма накапливаются в амниотической жидкости, что повышает вероятность возникновения неблагоприятных эффектов у плода. С учётом вышеописанных особенностей важно помнить о необходимости в ряде случаев корректировать дозу ЛС, назначаемого беременной, но особенно тщательно нужно контролировать схему назначения препарата (кратность, связь с приёмом пищи), которая может повлиять на его фармакокинетику. 1.4.
Практическое применение данных фармакоэпидемиологических исследований
В проведении ФЭ исследований заинтересованы производители и потребители ЛС, органы государственной власти, страховые компании [93].
Результаты ФЭ исследований способны оказывать влияние на политику применения ЛС в рамках как конкретного ЛПУ и местных органов здравоохранения, так и целого государства: ограничение или запрещение применения одних ЛС и более активное использование других, разработка образовательных программ, направленных на улучшение качества лечения [159].
Для фармацевтических компаний ФЭ исследования дают возможность получить дополнительную информацию о НЛР ЛС, оценить перспективы нового ЛС по сравнению с применяющимися режимами терапии, определить новые показания к применению ЛС, а также выявить потенциальных «потребителей» ЛС [160].
Данные о профиле эффективности/безопасности ЛС необходимы каждому врачу в повседневной клинической практике для оценки риска использования ЛС у конкретного пациента и обоснованного решения о назначении ЛС или, наоборот, отказе от его применения. Кроме того, ФЭ исследования обеспечивают «реальную» базу для проведения фармакоэкономических исследований [92].
Многоцентровое ретроспективное одномоментное исследование проводилось на базе 18 женских консультаций 6 городов ЦФО РФ: Москва, Калуга, Брянск, Смоленск, Орёл, Липецк, в 2003 - 2004 гг.
Объектом исследования были беременные женщины, и назначенная им во время беременности лекарственная терапия. В качестве исследуемых явлений были оценены:
социально-демографические характеристики пациенток: возраст, срок беременности, акушерский анамнез, распространённость экстрагенитальных заболеваний и осложнений данной беременности;
характер назначенной лекарственной терапии (частота и структура назначения ЛС, сроки начала фармакотерапии, пути введения ЛС, место назначения, режимы дозирования, длительность и количество курсов терапии, показания к применению, категория безопасности ЛС).
В ходе исследования в каждом центре специально подготовленные врачи женских консультаций одномоментно, случайным образом отбирали все имевшиеся в наличии индивидуальные карты беременных, соответствующие критериям включения исследование: гестационный срок 35 недель, первая явка по поводу беременности - до 16 недель, регулярное посещение женской консультациии во время настоящей беременности.
В случае если беременная соответствовала критериям, данные из её индивидуальной карты заносили в специально разработанные индивидуальные регистрационные карты (ИРК) - «Карта учёта лекарственной терапии беременной». Врач проводил анализ индивидуальной карты и приложенных выписных эпикризов из историй болезни беременной, если она за период беременности была госпитализирована в различные отделения стационаров (акушерское, гинекологическое, инфекционное, терапевтическое и др.), чтобы изучить и стационарный этап лечения. В ИРК указывали инициалы пациентки, возраст, срок беременности, данные акушерского анамнеза, экстрагенитальные заболевания, осложнения настоящей беременности, а также все лекарственные средства (включая витамины, минералы, растительные препараты, билогически активные добавки), которые были назначены женщине за весь период беременности (с момента её первого антенатального визита в женскую консультацию до включения в исследование). В ИРК регистрировались торговые названия препаратов, место назначения, пути введения, режимы дозирования, длительность лечения, сроки начала терапии, показания к применению. В результате было заполнено 543 ИРК. В ходе второго этапа исследования, для изучения действительной практики применения ЛС, в 2004 г. был проведён опрос беременных в одном из родильных стационаров города Смоленска. Критерии включения в исследование были аналогичными вышеизложенным. Методом случайного отбора в исследование включены 60 беременных. Исследование состояло из опроса беременной и анализа медицинской документации (истории болезни в стационаре и обменной карты), которые проводились непосредственно исследователем. Участие женщин в опросе являлось добровольным и анонимным. В качестве исследуемых явлений были оценены: практическая реализация врачебных назначений ЛС (комплаентность); характер ЛС, принимавшихся беременными без назначения врача. Первоначально выполнялся анализ медицинской документации беременной, данные из которых переносились в специально разработанную анкету. Затем проводился опрос беременной, в ходе которого было предложено перечислить все ЛС, которые женщина принимала со времени последней менструации до момента настоящей госпитализации в родильный стационар включительно, учитывая и те ЛС, которые принимались без назначения врача, до установления факта беременности и постановки на учёт в женскую консультацию. Для каждого ЛС выяснялось, по какому поводу принимался препарат, кто его назначил, срок беременности, когда начала принимать препарат, путь введения, режимы дозирования, длительность и количество курсов терапии. Для оценки комплаентности выяснялось, какие, из назначенных врачом ЛС принимали беременные, а какие не принимали, и по какой причине. Анкета, использовавшаяся в опросе, в отличие от вышеуказанной ИРК, содержала два дополнительных поля: «принимала/не принимала» и «назначено самостоятельно». Для сравнения полученных данных о лекарственной терапии во время беременности использовались российские стандарты лечения беременных (приложения №№ 1 к приказам № 323 от 05.11.1998 г. «Об отраслевых стандартах обёмов акушерско-гинекологической помощи» и № 50 от 10.02.2003 г. «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических условиях» Минздрава РФ) [23, 24], рекомендации отечественных руководств: «Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии» [19], «Руководство по безопасному материнству» [28], «Руководство по практическому акушерству» [30], «Актуальные проблемы невынашивания беременности» [31], «Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии» [33], «Антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих путей у беременных», пособие для врачей [3], «Клинико-организационное руководство для лечения женщин с гипертензией, вызванной беременностью» [15], «Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных» [40]. При анализе фармакотерапии также учитывались рекомендации: Всемирной организации здравоохранения [137, 169], Американского колледжа акушеров-гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists) [46, 47, 48, 49, 50], Центров по контролю и профилактике заболеваний США [65], Рабочей группы по высокому давлению во время беременности Национального института сердца, лёгких и крови США [127], Королевского колледжа акушеров и гинекологов Великобритании (Royal College of Obstetricians and Gynecologists) [161]; а также результаты контролируемых клинических исследований по соответствующей теме, включённых в электронные медицинские базы данных (Cochrane Library, MEDLINE PubMed, EMBASE).
Частный анализ применения лекарственных средств
Поливитаминам принадлежало первое место в общей структуре назначений ЛС. В Брянске всем женщинам был назначен, по-крайней мере, один курс витаминопрофилактики; в Смоленске - 91,1%, Калуге - 95,6%, Москве - 89,4%о, Орле - 87,5%, Липецке - 82,6% . Среди препаратов лидировали витаминно-минеральные комплексы для беременных, реже назначались универсальные поливитамины: прегнавит - 29,3% от всех назначений поливитаминов, матерна - 22,3%, витрум-пренатал - 17,8%, гендевит - 12,3%, компливит - 6,2%), алфавит - 1,9%, олиговит - 1,8%, элевит - 1,6%, ледис-формула - 1,6%, максамин-форте - 1,5%, дуовит - 0,9%, ультра-пренатал комплекс - 0,6%), сана-сол - 0,6%, центрум - 0,4%), мульти-табс - 0,4%, ундевит - 0,3%), макровит, ревит, юникап - по 0,1 %. Более чем в 90% случаев поливитаминные препараты назначались не постоянно, а курсами, в среднем 2,0+0,9 курса за период наблюдения беременной (от 1,0 до 6,0). Длительность одного курса витаминопрофилактики варьировала в широких пределах (от 10 до 250 дней) и составила в среднем 57,2+41,4 дней.
В целом только 121 женщине (22,3%) поливитамины были назначены до 8 недели беременности включительно, причём наименьшая частота ранней витаминопрофилактики отмечалась в Орле (5,6%) и Липецке (10,9%), по сравнению с остальными городами (31,3 - 34,1%).
Фолиевая кислота в целом назначалась 265 (48,8% ) беременным, при этом самым большим число назначений было в Калуге (91,1%), меньше в Брянске (64,6%о) и Смоленске (61,1%), значительно реже назначали в Липецке (34,8%), Москве (32,9%) и Орле (28,5%).
По данным медицинских карт, только 43 (7,9%) беременные получали фолиевую кислоту до 8 недель беременности включительно в адекватной дозировке, причём чаще всего в Брянске (20,8%о) и Калуге (15,6% ), реже в Москве, Смоленске, Орле и Липецке (8,2%, 5,7%, 4,9% и 4,3% соответственно); такая ситуация связана, по-видимому, с тем, что женщины впервые приходят в женскую консультацию в более поздние сроки беременности. К 12 неделям беременности назначение фолиевой кислоты возрастало до 20,4%. Среди общего числа назначений фолиевой кислоты 41,9% были сделаны в I триместре, 38,5% - во втором, и 19,6% - в III триместре. В среднем, фолиевую кислоту назначали на период 24,1+10,0 (7 - 80) дней, по 2,0+0,9 (1-4) курса в течение беременности (подробные данные представлены в таблице 15).
Препараты йода (калия йодид) для профилактики и лечения йододефицита назначались 70 (12,9%) пациенткам, в среднем по 1,5+0,9 (1-4) курса за беременность продолжительностью 32+12,5 дней. Впервые препараты йода чаще назначались во II триместре (20,8+8 нед.). Частота их применения в Калуге была значительно выше (62,2%), чем в других центрах - Брянске (27,1%), Орле (12,5%), Липецке (10,9%), Москве (3,5%) и Смоленске (1,1%). Вместе с тем, только 130 (23,9%) беременных периодически получали витаминно-минеральные комплексы, содержащие 150 мкгйода. 4.1.4.4. Применение препаратов железа
В среднем 80,9% беременных женщин назначались, по-крайней мере, однажды препараты железа, причём в 8,2% случаев - профилактически. Чаще всего их использовали в Калуге (93,3%) женщин), Брянске (87,5%) и Смоленске (87,4%), немного реже - в Москве - 78,8%, Орле (70,8%) и Липецке (71,7%).
В подавляющем большинстве случаев 436/439 (99,3%) препараты железа применяли внутрь, в 0,7% — внутримышечно. Среди общего числа назначений 7,0% были сделаны в I триместре, 43,7% - во втором, и 49,3% - в III триместре.
Для лечения и профилактики анемии использовали 12 наименований препаратов железа, при этом в целом 71,7% всех назначений пришлось на 4 препарата (таблица 17): сорбифер дурулес, ферроплекс, фенюльс, ферретаб, другие препараты назначались значительно реже - гемофер пролонгатум, феррум лек, тардиферон, тотема, актиферрин, гино-тардиферон, мальтофер, феррокаль. Наиболее часто назначаемым препаратом был сорбифер дурулес (33,8% всех назначений), который был лидером в 4 из 6 городов: Калуга, Липецк, Москва, Смоленск, где он применялся в 23,2 - 78,1% случаев.
Длительность курса лечения препаратами железа варьировала в широких пределах (от 7 до 80 дней) и составила в среднем 21,9+9,4 дня, каждой пациентке назначали в среднем 1,5+0,9 курса лечения в течение беременности (таблица 16).
По данным проанализированных медицинских карт, ранний токсикоз различной степени тяжести встречался в целом только у 41 (7,6%) беременной.
Лекарственная терапия была назначена в женской консультации или стационаре в 100% случаев.
Применение лекарственных средств без рекомендации врача
В ходе второго этапа исследования, для изучения действительной практики применения ЛС, проведен опрос и анализ медицинской документации (истории болезни в стационаре и обменной карты) лекарственной терапии 60 беременных в одном из родильных стационаров города Смоленска. Участие женщин в опросе являлось добровольным и анонимным. Срок беременности опрошенных пациенток составил в среднем 38+1,4 нед. Среднее количество назначенных врачами ЛС за период беременности - 14,1+5,0; за исключением витаминов, минералов, железа - 9,1+4,1.
Среди 60 опрошенных пациенток более половины - 35 (58,3%) принимали хотя бы однажды ЛС без назначения врача во время данной беременности, остальные (41,7%) - принимали только назначенные ЛС. Средний возраст беременных, принимавших ЛС самостоятельно, составил 25,1+4,6 (от 19 до 35)лет. Для большинства женщин - 31 (88,6%) предстоящие роды были первыми, и только 17 (54,8%о) из них были первобеременны.
В ходе исследования всего проанализировано 994 назначения ЛС, среди которых большинство - 673 (67,7%) были сделаны в женской консультации, меньшая часть - 259 (26,0%) в стационаре, и только 62 (6,2%о) - самостоятельно пациентками. В среднем за период беременности беременные принимали без рекомендации врача 1,7+0,8 (1 - 4) ЛС.
При анализе ответов беременных на вопрос о ЛС, принимаемых без назначения врача (рис. 14), выяснилось, что наибольшей «популярностью» у 19/60 (31,7%) женщин пользовались средства для лечения простуды, чаще всего интраназальные сосудосуживающие средства в виде капель (препараты ксилометазолина, нафазолина, гомеопатические), реже местные АБП (фузафунгин, септолете), отхаркивающие ЛС растительного происхождения (мукалтин, эвкалипт), интерферон в виде раствора для интраназального применения.
На втором месте по частоте применения - 16/60 (26,7%) находились анальгетики/антипиретики (парацетамол, комбинированные препараты парацетамола, аспирина и кофеина, метамизол-натрий), которые использовались при головной боли, ОРВИ и простуде.
Препараты, влияющие на ЖКТ, без рекомендации врача принимали 11/60 (18,3%) опрошенных, чаще всего антациды при изжоге (смекта, маалокс, альмагель), желчегонный сбор, активированный уголь, слабительные (форлакс, регулакс).
Часть беременных - 9/60 (15%) самостоятельно принимала витамины (аскорбиновая кислота при простуде, витаминно-минеральные комплексы), препараты кальция (3/60) и железа (2/60).
Большинство самостоятельно назначенных препаратов использовались перорально (62,9%), остальные - местно.
Среди опрошенных, 9 (15,0%) женщин самостоятельно применяли одно или несколько ЛС категории А (аскорбиновая кислота, витамин Е, некоторые витаминно-минеральные комплексы, сульфат железа); 20 (33,3%) - категории В (парацетамол, метамизол натрий, алюминий-магний содержащие антациды); 9 (15,0%)) - категории С (аспиринсодержащие анальгетики, интраназальные нафазолин, ксилометазолин, интерферон); и 22 (36,7%) использовали ЛС категории НИ, неклассифицируемые FDA (отдельные поливитамины, гомеопатические ЛС, форлакс, регулакс, активированный уголь, БАДы с кальцием, фузафунгин, и др.) (рис. 15).
Среди 60 опрошенных пациенток большинство - 48 (80,0%) не принимали хотя бы одно ЛС, назначенное врачом во время данной беременности, 12 (20,0%) - следовали назначениям врача.
Средний возраст беременных, не принимавших ЛС, составил 26,1+4,7 (от 19 до 37) лет. Для большинства женщин - 39 (81,3%) предстоящие роды были первыми, настоящая беременность была первая у 24 (50%).
Среди проанализированных 932 назначений ЛС, сделанных 60 беременным в женской консультации и стационаре, 127 (13,6%) не соблюдались ими.
В среднем за период беременности женщины не принимали 2,6+0,7 (1-5) назначенных врачом ЛС.
При опросе беременных выяснилось, что чаще всего они не принимали препараты, используемые для лечения и профилактики ФПН (хофитол — 12/60, актовегин - 7/60, метионин - 6/60, курантил, эссенциале - по 4/60, рибоксин -3/60 пациенток). Второе место по частоте отказов от применения беременными занимали витамины (26/60). Препараты кальция, магния и железа (магне В6, кальция карбонат с витамином Д, глюконат кальция) не принимали 11/60 пациенток. Несколько реже отказывались от приёма ЛС для лечения и профилактики угрозы прерывания беременности (гинипрал - 5/60, спазмолитики - 3/60, утрожестан - 1/60). Местные гинекологические антимикробные препараты не использовали 7/60 беременных. В отдельных случаях не принимались растительные уроантисептики и диуретики, антигистаминные средства - по 4/60, системные антибиотики (амоксициллин и нитрофурантоин - по 1/60), гипотензивные средства (анаприлин, клофелин - по 1/60) (рис. 16).
Частота отказов от применения ЛС, назначенных врачом (% беременных)
Среди причин отказа от приёма ЛС, назначенных врачом 39,6% женщин ответили, что принимали уже достаточно большое количество лекарств во время беременности и (или) обеспокоены возможностью неблагоприятного воздействия их на плод и будущего ребёнка; 22,9% опрошенных отметили высокую стоимость назначенных препаратов; 6% считали, что с применением некоторых ЛС (чаще препаратов железа, витаминов, гинипрала), связаны различные побочные эффекты, и 25% пациенток затруднились ответить на данный вопрос.
![Влияние бифидосодержащего и фитобактериального средств на течение экспериментального дисбактериоза [Электронный ресурс]](/i/i/4438/188820.png "Влияние бифидосодержащего и фитобактериального средств на течение экспериментального дисбактериоза [Электронный ресурс] Черняева Ирина Викторовна")
![Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях [Электронный ресурс]](/i/i/4421/195755.png "Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств, применяемых в неврологической практике, на местную фармакокинетику и фармакодинамику при инъекциях [Электронный ресурс] Любимова Наталья Евгеньевна")
![Техническое регулирование в сфере обращения лекарственных средств [Электронный ресурс]](/i/i/4361/213895.png "Техническое регулирование в сфере обращения лекарственных средств [Электронный ресурс] Пятигорская, Наталья Валерьевна")
![Поиск новых потенциальных противотромботических средств на экспериментальных моделях с метаболическими нарушениями [Электронный ресурс]](/i/i/4309/204252.png "Поиск новых потенциальных противотромботических средств на экспериментальных моделях с метаболическими нарушениями [Электронный ресурс] Бочарникова Наталья Владимировна")
![Фармакологическая активность местных гемостатических средств в эксперименте и у пациентов с наружными посттравматическими кровотечениями на догоспитальном этапе [Электронный ресурс]](/i/i/4298/177943.png "Фармакологическая активность местных гемостатических средств в эксперименте и у пациентов с наружными посттравматическими кровотечениями на догоспитальном этапе [Электронный ресурс] Киреев Александр Николаевич")
![Комплексный анализ и оптимизация применения антибактериальных средств в многопрофильном стационаре на основании данных фармакокинетических, фармакоэпидемиологических и микробиологических исследований [Электронный ресурс]](/i/i/4261/193506.png "Комплексный анализ и оптимизация применения антибактериальных средств в многопрофильном стационаре на основании данных фармакокинетических, фармакоэпидемиологических и микробиологических исследований [Электронный ресурс] Александрова Татьяна Владимировна")
![Миелопротекторные свойства некоторых производных 3-оксипиридина в условиях гемопоэзсупрессирующих влияний антибластомных средств в эксперименте [Электронный ресурс]](/i/i/4236/204841.png "Миелопротекторные свойства некоторых производных 3-оксипиридина в условиях гемопоэзсупрессирующих влияний антибластомных средств в эксперименте [Электронный ресурс] Клейменова Светлана Игоревна")