Введение к работе
Актуальность проблемы В организме человека постоянно образую і ся различные интермедиа кислорода, оказывающие при избыточном образовании токсическое действие (Владимиров Ю.А, Арчаков А И , 1972; Halliwell В , 2000, Шанин Ю.Н. и др, 2003; McCord J М , Edcas М А , 2005) В іенезе многих патологических состояний ключевая роль отводится актавации перекисної о окисления липидов, белков и ДНК (Бурлакова Е Б и др , 1992, Биленко MB и др , 1998; Анисимов В.Н и др , 1999; Тихазе А К , 19996, Ланкин В 3 и др., 2000, Клебанов Г И. и др , 2001; Golden T.R. et al., 2002, Mathews С E. et al, 2004). Вышесказанное делает актуальным поиск и фармакологическое изучение антиоксидантних средств для лечения ряда патологических состояний, сопровождающихся избыточной активацией процессов пероксидации и нарушениями кислородного обмена, в частности, при гипоксиях-ишемиях мозга, нарушениях мозгового кровообращения (Ginsberg MD, 1993, Погорелый BE., Гае-вый М Д., 1999, Поварова О В и др , 2003), ишемических и реперфузионных повреждениях миокарда (Биленко М В. и др , 1998, Venardos К et al, 2004), печени (Fukai М. et al„ 2005), атеросклерозе (Тихазе А.К , 1999а,б; Ланкин В.З. и др., 2000; Tardif J С , 2005), сахарном диабете (Балаболкин, М И., 1994, Кубатиев А А и др , 1996, Seven А. et al., 2004), нарушениях гемореологии и микрогемодинамики (Плотников М Б. и др., 2000; PlotnikovMB et al, 2004) и др
Наиболее часто для ограничения пероксидации при свободно-радикальных патологиях используюіся естественные - такие как а-токоферол, аскорбиновая кислота (Pryor W.A. et al, 1988; Абрамченко В В., 2001, Шанин ЮН и др , 2003) и синтетические антиоксидантные вещества - дибунол, пробукол, мексидол (Биленко М.В., 1989; Тихазе А К и др , 1999а, Дюмаев К М и др., 1995, Bisby R.H, Morgan С G, 1999). Однако широкое внедрение этих и аналогичных средств в нашей стране в повседневную клиническую практику пока оіраничено В частности, использование их при і и-поксиях-ишемиях мої за значительно лимитируется особенностями структурно-функциональной организации мозга, своеобразием физиологической антиоксидант-ной системы мозіа (Зозуля Ю А. и др, 2000), а также рядом недостатков жиро- и водорастворимых препаратов (Бурлакова Е Б , 1975; Burlakova ЕВ et al, 1998)
Это делает целесообразным поиск новых ингибиторов ПОЛ К сожалению, проблема поиска и создания новых высокоэффективных антиоксидантов остается до конца не решенной К числу потенциально активных антиоксидантов могут быть отнесены производные бензимидазола (Анисимова В А и др., 1973), особенно учитывая тот факт, что структура, в частности, имидазо-бензимидазолов, является я-электроно-избыточной (Пожарский АФ, 1985), что позволяет предполагать у них антиоксидантную активность. При этом у производных имидазо-бензимидазола выявлен широкий спектр фармакологической активности (Панченко Т И , 1990; Спасов А А и др , 1995, 1999, 2002; Островский О В , 1996; Дудченко Г П , 2001)
В целях разработки лекарственных средств на основе антиоксидантных веществ представлялось необходимым оптимизировать подходы к отбору соединений, которые позволяли бы на основе строения и физико-химических свойств веществ предполагать у них наличие атиоксидантной активности, детально изучить ее спектр и механизмы действия Гакже было предпринято изучение их фармакологических эффектов на моделях, в генезе коюрых важное значение имеет активация свободно-радикальных процессов, таких как различные формы оспт^^идщщдді^щ^цреоксиге-
БИБЛИОТЬКА і
о»
.з«кі
нации, хроническая гипоксия плода, ишемии головного мозга и реперфузионный период, сахарный диабет, ДВС-синдром Для детализации механизмов действия новых веществ представлялось важным изучить их влияние на активацию ПОЛ, состояние антиоксидантной системы, а также влияние на реологию крови и процессы микроциркуляции при патологиях. Целесообразным представлялось для подбора эффективных доз препарата и создания оптимальной схемы лечения провести изучение фармакоки-нетических свойств нового соединения с оценкой биодоступности его лекарственной формы, а также исследовать его токсикологические свойства.
Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения» (№ госрегистрации 01200116045), является составной частью научно-исследовательской программы «Поиск, разработка и фармакологическое изучение веществ, проявляющих антиоксидант-ные свойства» (№ госрегистрации 01200111180), включенной в план НИР Волгоградского государственного медицинского университета.
Целью исследования явилось создание системы поиска и прогноза, разработка подходов к изучению антиоксидантной активности лекарственных средств на примере конденсированных производных бензимидазола, а также экспериментальное обоснование их применения при свободно-радикальных патологиях.
В задачи исследования входит:
-
Проведение поиска высокоэффективных антиоксидантных средств среди конденсированных производных бензимидазола,
-
Разработка системы прогноза антиоксидантной активности соединений на основе использования зависимостей химической структуры, физико-химических свойств и биологической активности с использованием методов QSAR.
-
Создание методологии изучения новых химических соединений по их влиянию на свободно-радикальные процессы с использованием современных непрямых и прямых хемилюминесдентных методов определения антиоксидантной активности.
-
Исследование антиоксидантных и антирадикальньгх свойств наиболее активных соединений с использованием методов изучения различных уровней свободно-радикальных реакций.
-
Изучение фармакодинамических свойств наиболее активных антиоксидантных соединений при свободно-радикальных патологиях.
-
Изучение гемобилогических свойств антиоксидантного вещества с высокой биологической активностью.
-
Изучение фармакокинетических свойств субстанции и лекарственной формы нового антиоксидантного соединения.
-
Исследование общей и специфической токсичности субстанции и лекарственной формы нового антиоксидантного соединения.
Научная новизна.
Впервые с использованием компьютерных систем прогноза и расчета закономерностей проведен анализ взаимосвязи между структурой и антиоксидантной активностью в ряду имидазо-бензимидазола. С использованием системы «Микрокосм» выявлены основные структурные дескрипторы антиоксидантной активности производных имидазо-бензимидазолов, а также установлена связь между активностью и соле-образуюшим остатком. Определены физико-химические свойства, определяющие антиоксидантную активность р данном химическом ряду и доказано, что антиоксидант-
ная активность имидазо-бензимидазолов определяется как суммарным зарядом молекулы, так и зарядом радикала в положении С2, а также липофильностыо этого радикала В результате сравнительного изучения антиоксидантных свойств известных препаратов и нового соединения эноксифол на различных моделях свободно-радикальных реакций, показано их действие на различные уровни свободно-радикального процесса и детализирован спектр антиоксидантной активности каждого из указанных веществ
Установлено действие соединения эноксифол при различных свободно-радикальных патологиях с оценкой влияния на интенсивность ПОЛ" в частности при острой гипоксии-ишемии и ишемии с реперфузией, при хронической внутриутробной гипоксии плода, при сахарном диабете и ДВС-синдроме Установлен спектр влияния соединения эноксифол на свертывающую систему и реологические параметры крови в норме и при свободно-радикальных патологиях, что позволило доказать наличие в основе механизмов действия соединения эноксифол его антиоксидантных и гемобио-логические свойств Показано, что при названных состояниях, соединение эноксифол, обладает значительной протективной активностью, повышая выживаемость животных, улучшая их функциональное состояние и ускоряя процессы реституции, что свидетельствует о перспективности разработки терапевтических методов, направленных на коррекцию свободно-радикальных патологий.
Впервые проведено всестороннее доклиническое изучение фармакокинетических И токсикологических свойств соединения эноксифол и его лекарственной формы.
Научно-практическая значимость.
В ходе исследования опгимизированы схемы многоэтапного оібора и изучения антиоксидантных веществ, что позволяет определить направленность дальнейшего скрининга антиоксидантных свойств новых веществ. В результате выявленных закономерностей между структурой и антиоксидантной активностью производных имида-зо(1,2-а)бензимидазола разработаны рекомендации для целенаправленного синтеза антиоксидантных веществ
Отработана методология детализации механизмов действия антиоксидантных веществ с выяснением их общей антиоксидантной активности и уточнением спектра антирадикальной активности современными непрямыми и прямыми методами исследования. Выявлено наиболее активное вещество и проведены расширенные доклинические исследования, а также разработана лекарственная форма.
При изучении фармакодинамических свойств соединения эноксифол на моделях свободно-радикальных патологий, показано, что в основе его действия лежит антиоксидантная активность.
Установлено, что соединение эноксифол обладает также выраженными гемо-биологическими свойствами, и показана его активность на моделях с нарушением ге-мореологии и активацией перекисного окисления Детализированы механизмы гемо-биологического действия нового соединения
Проведены фармакокинетические и токсикологические исследования субстанции, а также созданной лекарственной формы эноксифола
Реализация результатов исследования.
Выявленные закономерности между антиоксидантной активностью, химической структурой и физико-химическими свойствами конденсированных производных (1,2-а)бензимидазола используются при синтезе новых веществ в НИИ физической и органической химии Ростовского университета и НИИ фармакологии ВолГМУ В работу НИИ фармакологии ВолГМУ внедрен новый комплексный подход к оценке ан-
тиоксидантной активности вещее і в Результаты работы используются в лекционных курсах на кафедрах фармацевтической химии, теоретической и клинической биохимии, фармакологии и биофарчации ФУ В ВолГМУ, на кафедрах фармакологии Ростовского медицинского университета и Кубанской медицинской академии Положения, выносимые на зашиту.
-
Антиоксидантная активность в ряду производных N9 имида*о(1,2-а)бензимидазола может опредетяться наличием в их структуре высокодостоверных структурных дескрипторов, в частности гидрокси или дигидроксифелилышх заместителей, а также прямо коррелирует с зарядом и обратно коррелирует с линофильностью радикала в положении С2
-
Соединение эноксифол с выраженной антиоксидантиой активностью, обладает значительной протективной активностью, повышая выживаемость животных, улучшая их функциональное состояние, ускоряя процессы реституции и нормализуя ПОЛ при гипоксии и ишемии мозга, в постгипоксическом и реперфузионном периоде, при тотальной, при хронической внутриутробной гипоксии плода, ДВС-синдроме и снижая процессы ПОЛ при сахарном диабете
3 Соединение эноксифол проявляет гемобиологическую активность, проявляющуюся в снижении агрегации тромоцитов, влиянии на коагуляционное звено гемостаза и способноеги снижать вязкость крови как в норме, так и при свободно-радикальных патологиях, и в основе которой лежат его антиоксидантные свойства
-
Механизм защитных эффектов соединения эноксифол обусловлен ограничением патологической активации свободно-радикальных реакций, его гемобиологиче-скими и микрогемодинамическими свойствами
-
Соединение эноксифол являеіся потенциальным лекарственным средством для коррекции патологической активации свободнорадикальных процессов при таких состояниях, как острые и хронические церебральные гипоксические и ишемиче-ские повреждения, синдром повышенной вязкости крови
Апробация работы.
Материалы диссертации докладывались на конференциях молодых ученых, Волгоград, 1993 1998, на 49й, 50-й научных сессиях Волгоградской медицинской академии, 1994, 1995 на Всероссийской конференции "Научная работа на кафедре -как основа творческою роста преподавателя" Волгоград, 1993 на Росийской конференции "Антигипоксанты и акгонрогекторы итоги и перспективы" Санкт-Петербург, 1994, на II, III, IV, VII международных конгрессах "Человек и лекарство", Москва, 1993, 1996, 1997, 2000, на I и II съезде Российского научного общества фармакологов, Волгоград, 1995, Москва, 2003; на I, II и III Всероссийских конференциях «Гипоксия механизмы, адаптация, коррекция», Москва, 1997, 1999, 2002, научно-практической конференции «Свободные радикалы и болезни человека», Смоленск, 1999, конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Суздаль, 2001, конференции «Free radicals and antioxidants in the development and functions of the central nervous system- from fetus to aging», Санкт-Петербург, 2001, VI международной конференции «Биоантиоксидант», Москва, 2002 , Научно-практическом семинаре «Методы оценки антиоксидантиой активности биолої ически активных веществ чечебного и профилактического наїначения», Москва, 2004, 8м региональном съезде Европейского научного общества нейропсихофармако.тогов, Москва, 2005
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 55 работ Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 266 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех разделов, содержащих экспериментальные данные и их обсуждение, заключения, выводов и приложения. Работа иллюстрирована 87 таблицами и 31 рисунком Указатель литературы включает 356 источников, из них 202 отечественных и 154 зарубежных
![Комплексный анализ и оптимизация применения антибактериальных средств в многопрофильном стационаре на основании данных фармакокинетических, фармакоэпидемиологических и микробиологических исследований [Электронный ресурс]](/i/i/4261/193506.png "Комплексный анализ и оптимизация применения антибактериальных средств в многопрофильном стационаре на основании данных фармакокинетических, фармакоэпидемиологических и микробиологических исследований [Электронный ресурс] Александрова Татьяна Владимировна")
