Введение к работе
Актуальность темы диссертации. Одіти in' новых и перспективных иапраплстііі современной фармгколопш является поиск и изучение антиптоксаитоп - вгіцсстк, пссып&хзднх устойчивость организма к кислородно.чу голодзшно. Гккоксия -'усугу&якжшЯ фактор патогенеза рада хронических заболеваний и иеотлоікікя состояний. Исходя из этого, пещества с аігоіпшоїсснческсЯ акгсшиоспЬэ следует спитать синими из
ІіесбхОДИМЬІХ КОМПСЖІСТОЗ В ТЄраП1'ЛЗТИХї!ар>ТКїСШїГ!.
В настоящее вр«4я іпкестна псион» создшгсікй, обладающих nsrm-гнпокскчеекоії активностью, однако бог.ьшшгетаэ їіз ній отліїчастея либо высокой токенчнестыо її вызываемыми побочными эффектам^ либо недостаточной оффекшшостыо. Мпогиз известные антттлюксаиты, в част-uccTii, ноотропные 'средства, прс?.виіют свой ьффгет дишь на отдельных моделях гипоксии (Т. А. Воронина, 1989; Л. Д. Лушпгоиа, 1991). Из наиболее часто прнмегаешлх в настоящее л'ре-мя п гнедіщнксхоіі ггргктшес аігшшпоіссаитоа слздусг отметить-ггоежга псего гулшш! (Г. Л. Еогркпои, Л. С. Гордецов, 19S6;B. Т. Долгах, 1987; /и 3. Смщпюз к согвт., 1993) и амтизол(А- Л. Кост.'очеггхо, Н, ГО.СемиголовскиЯ, 1986; К. 10. Семнголов-cicml, 198t$; А. В. Смирнов н соазт., 1993, 1996; И. Г. Поядлиа и соазт., 1994; В. П. Андрианов н соазт., 1995; А. S. Смирнов и соавт., 1996). ,л
В лнтературз имеются сообпізішя cG аптигипокенчесхих сітйстоах
некоторых производных пиперидина (П. И. Яуклепко и соазт., 1977; М. Л.
Ро.'лаичзк и Т. 10. Ильючгпоіс, 1975; Wauqaicr я CHncke, 1936; Ucno и
соаэт., 1990) і! дексшдрохішолшіа (Б. Б. Кузі.мицхиіі и соазт., 1975), что
побудило заняться тюискс.ч аігпщшоксзнтсв среди производных этих
химических групп. .--.,. -
Цоді. м задачи і?сслсдо0ягшя. Целью длиной работы явилось изыскание соединении с аігтгткжспчссгашч споіістпами среди производных пиперидина и дскагпдрохшюдика ira различных моделях гипоксии с углубленным исследованием веществ, проявивших наиболее высокую ангнпшо'кенческук» активность.
2 Для реализации поставленной цели были определены следующие основные задачи:
установить острую токсичность ранее не изучавшихся производных пиперидина и дскагадрохиколшш;
исследовать шггигшгаксичеезеие свойства соединений на 4 основных моделях гашшзи: гдаобаричесюои, гипоксии с гияеркапнией, геми-
*
ческой и гкетотоксической; сравнить активность исследуемых есщсств с активностью этаж шык ыггагияохеичгсхих препаратов, применяемых » иастешщее время в кедшдоіе;
выявить зависимость антигииоксического эффекта соедипеїпій от их химической структуры,
для изучения возлдо;г;цх мгхшшзмоз антктетсксичсского действия провести исследозаагие влзшіия йанболсе актшшьк антмгилокезнтов )іа рад физкояогическігс параметров, вазшлх для коащенсгщни гипоксии: потребление кислорода, транспорт ккслорода и состоите гемодглатяси.
Научная козшвіа-вол^гчецайії р^ул^татав. Вяграда проведено изучение оэткэти-.окенчгсгзгх свойств 33. производгщх пиперидина и 27 производных декапэдрахкиояина. Установлено, что болькпкззтБО исследованных прсизаодикх пцпсріздкна и некоторые Ерсдааоднъ-.е декапщрохи-нолида обладают сдокпшахеичесхой ектквзкктко, причём яіїтипікокси-чегкий зф]кжт регистрируется на различим;; моделях гипоксии к кроазля-ется и увеличении нрододхентелькоста жгопн мшг.ей и крыс, а таске пыживанки иекоторых особей. В результате праведйагсго анализа заииси-мостм аптигипоксического эффекта от химического строения обнаружило, что наиболее выряженные антигггкокеичеекие «войзтва характерны тла производных 1-{2-этатс1огап>!1Иягрэдп1а и р-іпа.«ероз '1-{2-зтокгнгтнл)' 3-метяплііпсрндші&- Некоторые; из даїшьтх соединений превосходят по активности зталоїшьіг антипіпохсаігм еытизол и гутимин. Устагюнлено также, чго зффе:сг большинства соединении из; ісгсасса прошиодпъш пиперидина не сопровождается заметным 'скігаеаисмпотребления кисло-рода и ректальной темпе тгурь;, т. с. иг связаіз с умень;::с;н:см скорости обменных процессов. Отмечегю, что активны шгй1г;шохс&тпи;, arj;> esunt сел к классу нроизз^чных іш.-^рздит, пошшйют сродство гемоглобина к
кислороду у крыс,' большинство из них пс оказывают выраженного влияния на показатели гемодинамики в дозах, эквивалентных аитигнпоксичсо
Практическая значимость полученных результатов. В результате проведённых исследований были обнаружены новые аігпігштоксаіггм нз групп производных пиперидина и декагндрохиполтша, причём некоторые из пиперидинов по гггшгиггокекческой активности превосходят применяемые з настоящее время в медицине препараты амтнзол it гутимик, отличаясь дешевизной их получения (из отходов промышленного производства), а также универсальностью антигипоксического действия. Обнаруженные атгтатпоксанта после углубленного доклинического исследования можно предложить для испытания в клинике в качестве важных компонентов патогаїстическон терапии ряда заболеваний и неотложных состояшш, сопровождающихся острой и хронической піпоксиеґі. С учетом анализа химического строения для целенаправленного поиска антнгипо-ксагпгов среди производных пиперидина следует отбирать соединения с двумя заместителями в 4-м положе:п«С относящиеся к 1-(2-этоксиэтил)-пипериди'нам и 0-нзомерам 1-(2-зтоксігзті{л)-3-кстИлпнперидинзз, а среди производных декагидрохнпелина - соединения, имеющие у атома азота 3-фенилпропил- или 3-'фсиил-пгюнин-2'-нл- группы. :
Основные положения диссертации, пыпосимыс на защиту;
1. 4-Замсщиные производные пиперидина, имеющие у атома азота
2-зтоксизтильнуіо группу, а также их 3-мстнлироеакныс шіалоги обладают
выраженной яитигапокенческои акпгойостью на всех моделях гипоксии.
Наиболее активными являются соединения под лабораторными шифрами
ФЛВ-9, ФЛВ-17, ФЛВ-24, ФЛВ-37, не уступающие эталонным препаратам
или превосходящие их, оказывающие аитипшоксический эффект п
меньших дозах по сравнению с эталонными препаратами. Соединения
отличаются умеренной токсичностью.
2. Среди производных декагндрохшголнна антигнпокснчсскні'і
эффект характерен для соединений, имеющих у атома азота 3-
фенилнропил- или 3'-<{)Єіінлпр6ііин-2'-ил- группы.
-
Соединение ФАВ-9 снижает потребление кислорода и ректальную температуру в дозах, эквивалентных антигипоксическому эффекту, т. с. в механизме его действия кмгет значение снижение скорости энергетических процессов. Друпїе соединения с выраисенншш антипшокенческими свойствами (ФАВ-17, ФАВ-24, ФАВ-37) ис сказывают статистически достоверного влияния на потребление кислорода и ректальную температу-ру » дозах, экзнзалентиых их антигипоксическому эффекту, т. е. механизм действия их не связан с уменьшенном скорости обменных процессор».
-
Отмечено снижение сродства гемоглобина к кислороду под действием производных пнперіїдіша, обладающих выраженным антитоксическим эффектом (ФАВ-9, ФАВ-24, ФАВ-37), которое может иметь
зі іачзнис в механизме их действия.
с*
5. Соединение ФАВ-9 в дозах, эквивалентных его антагнпохеическо-
ыу эффекту, обладает вазоднлатируїоїцим действием, а также способствует переходу сердна на более экономный режим работы, снижая частоту сердечных сокращений и увеличивая ударный объем. Другие активные аігтптошиїги (ФАВ-Ї7, ФАВ-24, ФАВ-37) не оказывают существенного влияния на гемодкнамнку в дозах, эквивалентных их антипшоксическому эффекту.
Личный м'кпад соискатели. Все основные научные результаты ц работе получены соискателем самостоятельно. Соавторам:. публикациГі выполнялись независимые испытания для комплексной оценки объектов исследования и публикации материалов к открытой печати.
Апробации результате» диссертации. Основные результаты диссертации доложены на 2-й Всесоюзної! конференции "Фар:.и'оло-гаческая коррекция лшокелческнх состоянии" (Гродно, 1992), Всероссийской конференции "Актуальные вопросы эксперимента тьпой и клинической фармакологи;!", песвязденної: памяти 3. С. Яснсцоза фмоленск, 5994), VI . Международном конгрессе по клинической фармакологии и лекарственным средствам (Буэнос-Айрес, 1996).
Опуилнкоианность результатов,. По материалам исследовании опубликовано 5 научных работ и том чясль 2 ста їм: в научных -журналах, 3 тезисов докладе..
5 ' Структура її ойт.йм диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глаз собственных экспериментальных исследований, обсуждения результатов, выводов, научно-практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа представлена на 146 страницах машинописного текста, включает 14 рисунков н Ї5 таблиц. Список использованной литературы включает 203 источника, в том числе ПО русскоязычных и 93 иностранных.
