Введение к работе
Актуальность темы. Лекарственные растительные средства (сырье и сборы), обладающие малой токсичностью и, практически, не оказывающие побочного действия при длительном применении, широко используются в медицинской практике при лечении заболеваний различных систем организма человека, Из 260 видов лекарственного растительного сырья (ЛРС), включенных в Государственный Реестр лекарственных средств, разрешенных для медицинского применения, около половины (120 видов) разрешены к использованию в виде настоев и отваров для внутреннего и наружного применения. Из них 110 видов сырья разрешены для безрецептурного отпуска населению из аптечной сети.
Для изготовления водных извлечений используются все морфологические группы сырья: цветки, листья, травы, почки, коры, плоды, семена и подземные органы. Настои и отвары могут готовиться из одного вида ЛРС и из сборов, представляющих собой смесь нескольких видов. Сырье, применяемое для получения водных извлечений, содержит различные группы биологически активных вешеств (БАВ). Наиболее широко используется ЛРС, содержащее эфирное масло, горечи, флавоноиды, полисахариды, дубильные вещества, витамины, антраценпроизводные. Следует отметить, что 25 видов ЛРС, применяемого для изготовления настоев и отваров, химически изучены недостаточно.
В последние годы в отечественной фармацевтической практике все большее число видов ЛРС, применяемого для изготовления водных извлечений, выпускается в таких формах как брикеты и фильтр - пакеты, характеризующихся различной дисперсностью частиц сырья.
Анализ нормативной документации (НД) на ЛРС, используемое для изготовления настоев и отваров, показал, что около половины используемого ЛРС (32,5%) не стандартизуются по действующим веществам, а у 13% определяется содержание экстрактивных веществ,
извлекаемых, в основном, спиртом различной концентрации. Пятая часть от общего числа используемых видов стандартизуется по соединениям, не растворимым или очень плохо растворимым в воде.
Согласно определению фармакопеи настои и отвары представляют собой жидкие лекарственные формы, являющиеся водными извлечениями из ЛРС, а также водными растворами сухих или жидких экстрактов -концентратов. Настои и отвары входили во все издания Российской фармакопеи, начиная с первого (1866 г.). Следует отметить, что в ранних изданиях фармакопеи помимо общих статей существовали и частные статьи на настои и отвары из отдельных видов ЛРС. Начиная с X издания (1967 г.) частные статьи на настои и отвары из фармакопеи исключены. Общие статьи на эти лекарственные формы, не смотря на развитие аналитической и фармацевтической химии, во всех изданиях фармакопеи, вплоть до XI, представляли собой конкретные указания по технологии изготовления (условия экстракции, фильтрования и т.д.). Будучи описаны в первом издании, они переходили в последующие с незначительными дополнениями. В общих фармакопейных статьях отсутствовали показатели качества, не приводились даже органолептические характеристики водных извлечений. Все это делает необходимым разработку системы оценки качества настоев и отваров.
Исходя из вышеизложенного, очевидно, что научный анализ современного состояния и перспектив совершенствования лекарственной формы «настои и отвары», теоретическое и экспериментальное обоснование разработки методик анализа водных извлечений из ЛРС различных форм выпуска, систематизация и совершенствование методов контроля их качества является актуальной проблемой.
Цель и забачи исследования. Целью работы явилось теоретическое и экспериментальное обоснование системы стандартизации настоев, отваров и сухих экстрактов из ЛРС.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
провести анализ современного состояния терминологии, Государственной фармакопеи, других видов нормативной документации , методик получения, стандартизации настоев и отваров из ЛРС и разработать алгоритм изучения водных извлечений;
исследовать характеристики подлинности и показатели качества настоев и отваров, разработать требования к качеству настоев и отваров;
изучить влияние измельченности и условий настаивания сырья, выпускаемого в пачках, брикетах и фильтр-пакетах на качество настоев и отваров;
изучить вопросы стандартизации водных извлечений из сборов;
изучить применение стерилизации и консервантов при изготовлении настоев и отваров;
провести исследования по разработке перспективной формы для получения водных извлечений - сухой экстракт (концентрат),
разработать научно-обоснованные методические рекомендации по изучению водных извлечений из ЛРС.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры фармакогнозии ММА им. И.М.Сеченова по теме «Фармакогностическое изучение лекарственного растительного сырья, лекарственных сборов, лекарственных форм из сырья и разработка методов их стандартизации с учетом антропогенных факторов (код темы
0407093) соответствует проблеме № 1006 АМН РФ (номер Госрегнстрации 01-93-000-69-76).
Научная новизна. Научная новизна исследования заключается в комплексном изучении водных извлечений во взаимосвязи с измельченностью ЛРС, условиями настаивания; в разработке и систематизации показателей качества настоев и отваров, формировании системного подхода к стандартизации настоев и отваров, изучении путей совершенствования данной лекарственной формы.
В ходе исследований разработан алгоритм изучения водных извлечений, изучены характеристики подлинности (внешний вид, прозрачность, цвет, запах, вкус) и показатели качества настоев и отваров (рН, показатель преломления, сухой остаток, содержание действующих веществ) из 54 видов ЛРС, выпускаемого фармацевтической промышленностью в пачках, фильтр - пакетах и брикетах и выявлены наиболее существенные из них.
Изучено влияние измельченности на качество получаемых водных извлечений для 17 видов ЛРС, установлены оптимальные для каждого вида размеры частиц сырья, позволяющие получить настои и отвары с лучшими показателями. Показана необходимость введения в НД на ЛРС, используемое для изготовления водных извлечений, числовых показателей, регламентирующих содержание частиц ЛРС определенного размера.
Впервые изучены настои, полученные из 35 видов ЛРС, фасованного в фильтр - пакеты, дана их характеристика, проведена оценка качества и выявлены закономерности влияния размера частиц сырья и химического состава на качество водных извлечений.
Впервые изучены водные извлечения, изготовленные из 14 видов ЛРС, выпускаемого в брикетах. Показано, что, не смотря на ряд положительных качеств (удобство при транспортировке и хранении,
дозированность), в большинстве случаев брикет как форма выпуска ЛРС для изготовления настоев и отваров не является рациональной.
Впервые для 29 видов ЛРС, содержащего различные группы БАВ, проведены исследования по влиянию условий настаивания на качество получаемых водных извлечений в сравнении с фармакопейной методикой и показано преимущество последней.
Проведено изучение влияния формы выпуска сборов и условий настаивания на качество получаемых водных извлечений из 14 сборов.
Изучены пути совершенствования водных извлечений из ЛРС. На примере отваров листьев толокнянки, брусники и мочегонного сбора исследована возможность использования стерилизации при изготовлении водных извлечений. Установлено, что стерилизация отваров, изготовленных из данного ЛРС, не вызывает изменения в содержании действующих веществ (арбутин, дубильные вещества, сухой остаток). При хранении в течение 9-ти месяцев стерильные отвары сохраняли свою стабильность.
На примере водных извлечений из 5-ти видов ЛРС (листья толокнянки, подорожника большого, цветки ромашки аптечной, плоды шиповника и рябины обыкновенной) показано, что добавление 0,05% сорбиновой кислоты в качестве консерванта удлиняет сроки хранения водных извлечений до 7 дней.
На примере 5 сухих экстрактов (листьев сенны, плодов шиповника, сборов антимикробного, Мирфазин, Нормавит) показано, что наиболее перспективной и рациональной формой для получения высококачественных стандартизованных водных извлечений как в аптечной сети, так и в домашних условиях, являются водорастворимые сухие экстракты (концентраты). Проведенный химический анализ с использованием современных методов показал тождественность настоев (отваров), изготовленных из ЛРС, и водных растворов сухих экстрактов.
На основании проведенных исследований разработан унифицированный подход к определению подлинности и качества изучаемых водных извлечений и лекарственных средств на их основе. Это позволило разработать алгоритм изучения цепочки ЛРС - водное извлечение из ЛРС - лекарственная форма (сухой экстракт-концентрат), который положен в основу методических рекомендаций по изучению и сквозной стандартизации настоев и отваров.
Показана возможность использования биологического метода на культуре парамеций (Paramecium caudatum) при исследованиях водных извлечений.
Практическое значение работы. Полученные в ходе исследований результаты положены в основу изменений к приказу № 308 МЗ РФ от 21.10.1997 г. «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм», регламентирующему изготовление водных извлечений из ЛРС, и приказу № 2&7МЗ РФ от 19.07.1999 г. «О перечне лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача».
По результатам проведенных исследований составлены проект обшей фармакопейной статьи «Настои и отвары» и «Методические указания по подготовке инструкций по применению лекарственного растительного сырья и сборов (раздел приготовление)». Разработанные методические указания использованы при составлении проектов ФСП на 33 вида ЛРС и № сборов.
На основании проведенного изучения водных извлечений из ЛРС сформирован банк характеристик настоев и отваров из ЛРС различных форм выпуска.
Результаты, полученные при проведении исследовании, используются в учебном процессе на кафедре фармакогнозии ММА им. И.М.Сеченова.
Апробация работы. Основные положения работы доложены на Международной научной конференции «Фармация в XXI веке: инновации и традиции» (Санкт-Петербург, 1999г.), на 8-м Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000 г.), на Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Санкт-Петербург, 2001 г.), на научных конференциях кафедры фармакогнозии и межкафедралыюй конференции кафедр фармацевтического факультета ММА им. И.М.Сеченова (1999 -2000 гг.)
Публикации. По материалам исследований опубликовано 46 научных работ.
Основные положения, выносимые на защиту:
унифицированный подход к стандартизации ЛРС, водных извлечений и лекарственных форм на их основе;
результаты изучения характеристик подлинности и показателей качества водных извлечений из 54 видов ЛРС;
- результаты исследования влияния измельченности ЛРС на качество
водных извлечений;
- результаты исследования настоев из 35 видов ЛРС, фасованного в
фильтр - пакеты;
результаты исследования водных извлечений из 14 видов брикетированного ЛРС;
- результаты исследования водных извлечений из 14 сборов;
- результаты изучения путей совершенствования лекарственной формы
«настои и отвары».
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 250 страницах, содержит 59 таблиц, 25 схем и рисунков. Диссертация содержит введение, обзор литературы, экспериментальную часть,
