Сравнительное изучение капсулированных препаратов циклоспорина А (контроль качества и терапевтический лекарственный мониторинг) [Электронный ресурс] Ледовских Мария Владимировна

Содержание к диссертации

Введение

i. Обзор литературы

История открытия циклоспорина 9

Циклоспорин А, химическое строение, свойства 10

Механизм действия циклоспорина А 12

Фармакокинетика циклоспорина А 13

Фармацевтический анализ субстанции и пероральных лекарственных форм циклоспорина А — 19

Строение пероральных лекарственных форм циклоспорина А. Характеристика новой пероральной лекарственной формы

циклоспорина А Экорал («Айвэкс», Чешская Республика) 25

Фармакокинетические аспекты применения циклоспорина А. Циклоспорин как препарат «критичной дозы». Терапевтический лекарственный мониторинг циклоспорина 30

Аналитические методы, используемые для мониторинга концентрации циклоспорина А в крови 33

Перспектива использования дженериковых препаратов циклоспорина А 36

II. Экспериментальная часть

ГЛАВА I. Разработка унифицированной методики ВЭЖХ-определения циклоспорина А и родственных соединений в лекарственных формах

І.І. Особенности анализа циклоспорина А с помощью ВЭЖХ 41

1.2.Материалы и методы 45

І.З.Результаты и их обсуждение 46

1.4. Выводы 55

Глава II. Сравнительная оценка капсулированных препаратов циклоспорина А по показателю «Посторонние примеси»

2.1. Материалы и методы 56

2.2. Результаты и их обсуждение 59

2.3. Выводы 62

Глава III. Изучение высвобождения циклоспорина A in vitro из капсулированных лекарственных форм

3.1. Материалы и методы ..63

3.2. Результаты и их обсуждение 66

3.3. Выводы 69

Глава IV. Определение размера частиц содержимого капсулированных препаратов циклоспорина А

4.1. Материалы и методы ...70

4.2. Результаты и их обсуждение 72

4.3. Выводы 74

Глава V. Изучение стабильности капсулированных лекарственных форм циклоспорина А

5.1. Материалы и методы 75

5.2. Результаты и их обсуждение 75

5.3. Выводы 83

Глава VI Оценка эффективности проведения терапевтического лекарственного мониторинга циклоспорина по точке Сг у пациентов после аллогенной трансплантации почки

6.1. Материалы и методы ..' 84

6.2. Результаты и их обсуждение 89

6.3. Выводы 99

III. Выводы 100

IV. Список литературы

• Фармакокинетика циклоспорина А
• Фармакокинетические аспекты применения циклоспорина А. Циклоспорин как препарат «критичной дозы». Терапевтический лекарственный мониторинг циклоспорина
• Перспектива использования дженериковых препаратов циклоспорина А
• Особенности анализа циклоспорина А с помощью ВЭЖХ

Введение к работе

Значительный прогресс в области трансплантологии, наблюдаемый в последние десятилетия, в первую очередь, связан с разработкой и введением в клиническую практику иммуносупрессивных препаратов, обеспечивших радикальное увеличение сроков выживаемости трансплантатов и пациентов и сделавших стандартной саму процедуру трансплантации. Циклоспорин А, циклический полипептид, способность которого селективно ингибировать Т-хелперную субпопуляцию лимфоцитов была открыта в 1972 г., вот уже на протяжении 20 лет является одним из наиболее важных звеньев иммуносупрессивнои терапии при трансплантации органов и, несмотря на введение в практику новых иммунодепрессантов, остаётся препаратом выбора [Kahan, 1999].

В последние 10 лет актуальнейшей проблемой является введение в клиническую практику воспроизведённых (дженериковых) лекарственных форм циклоспорина А. На начало 2006 г. в Российской Федерации зарегистрировано 11 препаратов и 3 субстанции циклоспорина А отечественных и зарубежных производителей. Принимая во внимание противоречивость данных об эффективности и безопасности применения дженериков циклоспорина А, а также угрожающие жизни пациента последствия применения некачественного препарата, на этапе фармацевтической экспертизы крайне важно оценить фармацевтическую (in vitro) эквивалентность воспроизведённых препаратов циклоспорина А с учётом современных подходов к проведению подобных исследований и критериев оценки количественных результатов для последующего контроля эффективности воспроизведённых лекарственных средств и обоснования их целевого назначения. Эти результаты в совокупности с нормативными показателями качества могут быть полезными при выявлении контрафактной продукции на фармацевтическом рынке Российской Федерации.

Главной особенностью клинического применения препаратов циклоспорина А является необходимость проведения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ), подразумевающего контроль концентрации препарата в крови для обеспечения адекватной иммуносупрессии и сведения к минимуму возможных токсических реакций у каждого пациента [Shaw, 1999]. Наиболее информативным показателем общей экспозиции циклоспорина является площадь под кривой «концентрация - время» (Area Under Curve) - AUC0-12, однако использование данного параметра для регулярного контроля терапии представляется нереальным из-за большой трудоёмкости и высокой стоимости. Поэтому в течение долгого времени для мониторинга циклоспорина А использовалось значение С0 (trough concentration, predose concentration) - концентрация препарата в крови до приёма очередной дозы, т.е. минимальная концентрация, достигаемая между двумя приёмами препарата. Огромный опыт применения. Со для контроля иммуносупрессивной терапии, однако, выявил существенные. недостатки данного показателя. С0 не отражает вариабельность скорости и степени абсорбции, экспозиции циклоспорина, а также не является достоверным прогностическим фактором клинической эффективности [Johnston,2000]. В последние годы в качестве предпочтительного параметра для ТЛМ циклоспорина предложено использование точки Сг (концентрация циклоспорина в крови через 2 часа после перорального приёма). В связи с этим представляется актуальным оценка эффективности мониторирования иммуносупрессивной терапии циклоспорином А по показателю С2 у больных после аллогенной трансплантации почки.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы явилось проведение сравнительного изучения капсулированных лекарственных форм циклоспорина А путём сопоставления уровня требований, методов стандартизации и стабильности препаратов различных фирм-производителей, а также оценка эффективности мониторирования терапии циклоспорином А у пациентов после аллогенной трансплантации почки.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести информационно-аналитические исследования по проблеме стандартизации препаратов циклоспорина А и их определению в биологических жидкостях при проведении терапевтического лекарственного мониторинга для обоснования выбора методов определения циклоспорина А в лекарственных формах и биологических жидкостях.

2. Провести экспериментальную оценку существующих методик определения циклоспорина А в лекарственных формах с применением метода ВЭЖХ и обосновать оптимальные условия определения циклоспорина А и родственных соединений.

3. Дать сравнительную оценку капсулированных лекарственных форм циклоспорина А, зарегистрированных в Российской Федерации, по показателю «Посторонние примеси».

4. Изучить высвобождение циклоспорина А из мягких желатиновых капсул в условиях теста «Растворение», на основании полеченных данных построить профили растворения.

5. Изучить изменение качества капсулированных лекарственных форм циклоспорина А при хранении.

6. Изучить в сравнительном аспекте мягкие желатиновые капсулы циклоспорина А различных производителей путём определения диаметра и распределения частиц по размерам.

7. Провести терапевтический лекарственный мониторинг циклоспорина А у пациентов после аллогенной трансплантации почки; методом флуоресцентно-поляризационного иммунного анализа.

Научная новизна

На основании; результатов информационно-аналитических. и собственных экспериментальных исследований установлены оптимальные условия ВЭЖХ-определения циклоспорина А и родственных соединений в мягких желатиновых капсулах и разработана унифицированная методика, пригодная для стандартизации изучаемых препаратов.

Разработаны условия: проведения испытания «Растворение» для капсулированных препаратов циклоспорина А, в условиях теста «Растворение» экспериментально изучено высвобождение циклоспорина А из мягких желатиновых капсул различных производителей относительно; препарата сравнения; Сандиммун Неорал, мягкие желатиновые капсулы, «Новартис Фарма», Швейцария. Получены профили растворения: препаратов Сандиммун Неорал («Новартис Фарма»), Циклоспорин; Рексал («Гексал»), Экорал (Айвэкс»), Циклопрен («Верофарм»). которые могут быть использованы при выборочном контроле лекарственного средства и для подтверждения постоянства состава и технологии производства в; течение всего срокарегистрации в Российской Федерации.

Практическая значимость работы.

Разработана унифицированная методика ВЭЖХ-определения; циклоспорина А и родственных соединений; предназначенная для оценки-качества изучаемых препаратов по показателям «Содержание действующего вещества» и «Посторонние примеси».

Полученные данные о высвобождении циклоспорина А из капсулированных форм позволяют судить о фармацевтической эквивалентности препаратов-дженериков и могут быть использованы для решения вопроса о целесообразности их дальнейшего фармакокинетического исследования в условиях клиники.

Полученные профили растворения могут быть использованы при выборочном контроле лекарственного средства и для подтверждения постоянства состава и технологии производства в течение всего срока регистрации в Российской Федерации.

На основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга циклоспорина А у больных после аллогенной трансплантации почки выявлена корреляция между ранним (в течение 7 суток после трансплантации) достижением уровня циклоспорина А в крови на второй час после приёма в пределах 1400 - 2000 нг/мл и снижением частоты острого отторжения трансплантата. Предложенная схема терапевтического лекарственного мониторинга циклоспорина А используется в Московском городском центре трансплантации почки.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в рамках НИР кафедры фармацевтической химии ММА им. И.М.Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств», № Госрегистрации 01.200.110545.

Фармакокинетика циклоспорина А

Всасывание циклоспорина А при пероральном приёме происходит медленно; w часто не: полностью, характеризуется значительной интра- и интериндивидуальной вариабельностью и в большой, степени зависит от лекарственной- формы; [17]. Количество всосавшегося лекарственного вещества может варьировать от 5% у пациентов с печёночным трансплантатом до более 89% у некоторых пациентов с трансплантированной почкой [77,126]. Циклоспорин А всасывается, главным образом, в двенадцатиперстной и тонкой кишке, но в. небольшой степени всасывание может происходить, и в подвздошной, и толстой1 кишке. Пик концентрации циклоспорина А наблюдается на 1 - 6 часу после, приёма препарата. У некоторых пациентов может наблюдаться двухпиковая кривая1 из-за усиления всасывания после еды; или энтерогепатической циркуляции. Средняя биодоступность циклоспорина А составляет 30% [73]. Присутствие цитохрома Р 450 ЗА в стенке кишечника приводит к снижению биодоступности, поскольку циклоспорин А метаболизируется прежде, чем попадает в системную циркуляцию. Биодоступность циклоспорина А снижается при диарее и повышается при голодании. На всасывание препарата значительное влияние оказывает длина тонкого кишечника [18]. У детей по мере роста кишечника дозы циклоспорина А, необходимые для поддержания терапевтического уровня, снижаются. По данным Whmgton количество всосавшегося циклоспорина прямо пропорционально длине оставшегося тонкого кишечника (у детей, подвергшихся печёночной трансплантации, удаляется часть тонкого кишечника) при длине тонкого кишечника более 300 см. Если длина меньше 300 см, доза циклоспорина А, необходимая для достижения терапевтического уровня, возрастает логарифмически [124].

Всасывание циклоспорина А снижается при изменении кишечных функций, болезни Крона, недостаточной секреции желчи и хеморадиационном энтерите. Биодоступность циклоспорина А повышается при высоком уровне сывороточных триглицеридов и снижается при повышенном уровне гемоглобина [73 ]. Ещё одним фактором, влияющим на биодоступность циклоспорина А, является принимаемая пища. По мнению некоторых авторов, еда с высоким содержанием жира может индуцировать печеночные липазы, приводя к повышению концентрации циклоспорина в крови. Одновременное назначение циклоспорина And- альфа-токоферил-полиэтиленгликоля-100, водорастворимой формы витамина Е, значительно повышает биодоступность циклоспорина у детей при приёме внутрь [41]. Известно, что циклоспорин А и многие другие лекарственные вещества, абсорбируемые энтероцитами слизистой оболочки кишечника, затем выбрасываются в просвет кишечника с помощью антитранспортной системы Р-гликопротеина. Этот механизм может быть ингибирован другими ЛВ (верапамил, кетоконазол), а также жирными кислотами. Так, при одновременном приёме циклоспорина А и кетоконазола, являющегося ингибитором и цитохрома CYP3A4, и Р-гликопротеина, концентрация циклоспорина в крови повышается в 2 раза [128 ]. Распределение.

Циклоспорин А распределяется большей частью вне кровяного русла; В крови. 33-47% циклоспорина находятся в плазме, 4-9% — в лимфоцитах, 5—12% — в гранулоцитах и 41-58% — в эритроцитах. [73,87]. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.Молекулы циклоспорина А липофильны и поэтому накапливаются в жировой ткани. Концентрация циклоспорина А, в печени, поджелудочной железе и почках выше, чем в плазме. Циклоспорин А также находят в ретикулоэндотелиальной/и эндокринной? системах. Он распределяется во многие органы и ткани организма и проникает в грудное молоко: Наибольшие концентрации циклоспорина находятся» в жировых тканях и поджелудочной железе, однако высокие уровни могут быть также в почках, печени селезёнке, костном мозге, сердце, аорте, коже, глазах и синовиальной жидкости [115].

Объём распределения циклоспорина А колеблется от 3,5 до 13 л/кг. Он несколько выше у женщищ чем у мужчин, что связано с большим содержанием жировой ткани.

Фармакокинетические аспекты применения циклоспорина А. Циклоспорин как препарат «критичной дозы». Терапевтический лекарственный мониторинг циклоспорина

Главная особенность клинического применения циклоспорина состоит в том, что он относится к группе препаратов «критичной дозы» (critical dose drug), для которых небольшие изменения в режиме дозирования и/или концентрации в крови могут приводить к существенному снижению терапевтического эффекта (при уменьшении дозы или концентрации); или развитию токсичности (при увеличении дозы или концентрации):[35,108]і В литературе также встречается термин «препарат узкого терапевтического индекса», однако он не вполне корректен в отношении циклоспорина [21]. Конечно, одной из главных фармакодинамических характеристик циклоспорина является его узкий терапевтический диапазон (т.е. токсическая концентрация близка к терапевтической). Следовательно, при неадекватном режиме дозирования даже небольшое повышение концентрации препарата в крови может привести к серьёзным нежелательным реакциям, таким как нефротоксичность и артериальная гипертензия, а снижение концентрации до субтерапевтической обусловит недостаточную иммуносупрессию и, как следствие, отторжение трансплантата [25]. Однако существуют и другие характеристики циклоспорина, определяющие его фармакокинетический профиль. Высокая вариабельность фармакокинетических параметров циклоспорина наблюдается не только у разных больных, но и у одного и того же пациента [66]. Интраиндивидуальная вариабельность биодоступности обусловливает необходимость корректирования дозы циклоспорина, причём дозу препарата выбирают с учётом массы тела пациента (мг/кг), лечение проводят при регулярном контроле концентрации в крови [25]. Одной из причин вариабельной биодоступности циклоспорина считается его непредсказуемое всасывание в ЖКТ, обусловленное зависимостью от состояния ЖКТ, наличия или отсутствия в нём пищи, количества желчи в просвете кишки, времени после трансплантации, а также, возможно, от генетического полиморфизма CYP3A4, CYP3A5 и MDR-1 (Р-гликопротеина) [51,118]. И, наконец, биодоступность циклоспорина в значительной степени зависит от лекарственной формы [52].

Таким образом, все вышеперечисленные свойства циклоспорина позволяют относить его к группе препаратов «критичной дозы», главным следствием чего является необходимость «индивидуализации» терапии с помощью терапевтического лекарственного мониторинга [21,109].

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) циклоспорина А подразумевает контроль концентрации препарата в крови для обеспечения адекватной иммуносупрессии и сведения к минимуму возможных токсических реакций у каждого пациента, то есть, для «индивидуализации» терапии [84]. Наиболее информативным показателем общей экспозиции циклоспорина является площадь под кривой «концентрация:— время» AUCo-іг [22,78і, 104]. Тем не менее, использование данного параметра для регулярного контроля терапии представляется нереальным из-за большой трудоёмкости и высокой стоимости. Поэтому в течение долгого времени для мониторинга циклоспорина использовалось, значение Со (trough concentration; predose concentration) - концентрация препарата в крови,до приёма очередной дозы, т.е. минимальная концентрация, достигаемая между двумя приёмами препарата. На основании такого подхода были предложены границы терапевтического диапазона циклоспорина (табл.3), однако необходимо отметить, что данные значения являются примерными, зависят от времени после трансплантации; функционирования органа, степени циклоспориновой токсичности, а также от аналитического . метода, используемого; для измерения концентрации [125 ].

во-первых, плохая корреляция с AUCo-іг, во-вторых, невозможность адекватно прогнозировать неблагоприятные исходы и, в-третьих, зависимость целевой терапевтической концентрации от аналитического метода, используемого для мониторинга [58,81 ].

В последние годы внимание исследователей сосредоточено на изучении фармакокинетики циклоспорина в первые 4 часа после приёма, т.е. в период всасывания (absorbtion profiling). Установлено, что именно в этот период фармакокинетические параметры циклоспорина наиболее вариабельны, тогда как в течение оставшейся части интервала дозирования (4-12 часов) они остаются практически постоянными [58,127]. Клинические исследования по использованию единичных (С2 , С3 - концентрации на 2 и 3 час после приёма препарата) или множественных временных точек (AUC0-4, AUCo-6 - площади под кривой «концентрация - время» за 4 и 6 часов после приёма препарата) продемонстрировали их значительные преимущества в отношении прогнозирования неблагоприятных реакций, снижения частоты острых отторжений и улучшения выживаемости трансплантата. [14,16,80,81] В настоящее время предпочтительным для терапевтического лекарственного мониторинга циклоспорина является использование точки С2. Доказано, что этот показатель тесно коррелирует с AUC0-12 , т.е. адекватно предсказывает экспозицию циклоспорина [20, 30, 31, 45, 74 ,77, 82], а также лучше отражает его иммуносупрессивное действие, т.к. установлено, что наибольшее ингибирование кальциневрина и продукции ИЛ-2 происходит именно в первые два часа после приёма препарата [48,113]. И наконец, существенным преимуществом использования точки С2, прежде всего, для лабораторий, занимающихся терапевтическим лекарственным мониторингом, является простота измерения (однократный забор крови) и отсутствие существенной зависимости уровня целевой концентрации циклоспорина от используемого метода анализа [31,75].

Перспектива использования дженериковых препаратов циклоспорина А

Первая пероральная лекарственная! форма циклоспорина А, Сандиммун, созданная компанией "Сандоз Фарма" (Швейцария), представляла собой суспензию действующего вещества в масле, не смешивающуюся с водой, и в полной мере обладала всеми характеристиками, присущими препаратам «критичной дозы» [76]. Всасывание циклоспорина А из лекарственной формы происходило. в проксимальном отделе тонкого кишечника и в большой степени зависело от времени прохождения через-тонкий кишечник, состояния;. ЖКТ, присутствия пищи или желчи. Низкая и труднопредсказуемая абсорбция обусловливала высокую интер- и интраиндивидуальную вариабельность фармакокинетики, что мешало контролировать экспозицию препарата в организме и обеспечивать достаточную иммуносупрессию и минимальную токсичность. В клиническом отношении эти особенности приводили к увеличению количества эпизодов острого отторжения и значительному снижению однолетней выживаемости трансплантата [52].

Необходимость новой пероральной лекарственной формы циклоспорина Ас улучшенной биодоступностью стала одной из главных, проблем трансплантологии начала 90-х г.г. прошлого века. Биофармацевтические исследования; предпринятые фирмой Новартис Фарма (Швейцария) показали, что абсорбцию циклоспорина можно увеличить за счёт уменьшения размера частиц в эмульсии и улучшения его растворимости [56].

Создание оригинальной микроэмульсионной формы циклоспорина А Сандиммун Неорал (Новартис Фарма) стало настоящим .прорывом в клинической трансплантологии. Неорал обеспечил значительное увеличение биодоступности циклоспорина за счёт более быстрого и предсказуемого всасывания (средняя AUC на 20 — 50%, a Gmax на 40 -106% выше при приёме Неорала), снижение вариабельности фармакокинетики, что, в свою очередь, привело к повышению эффективности и безопасности иммуносупрессии и достоверным улучшениям результатов лечения [50,52,120]. В настоящее время Неорал является «золотым стандартом» иммуносупрессивной терапии.

Споры об эффективности и безопасности применения воспроизведённых препаратов циклоспорина начались ещё до появления первого его дженерика [60,65]. Необходимость дженериков циклоспорина была обусловлена, главным образом, экономическим аспектом [67]. Дело в том, что существует реальная проблема неспособности пациентов оплачивать длительную (иногда и пожизненную) дорогостоящую иммуносупрессионную терапию, что может привести к отторжению трансплантата. Из-за более низкой стоимости разработки и конкуренции на рынке дженериковые препараты стоят значительно дешевле, чем оригинальные. Использование дженериков позволяет экономить значительные средства при эквивалентном терапевтическом эффекте, а также увеличить степень: комплаентности пациентов иммуносупрессивной терапии [67].

Например, стоимость годового лечения Сандиммуном Неоралом взрослого пациента с трансплантантом солидного органа в 2,4 раза дороже, чем стоимость лечения воспроизведённым препаратом Циклоспорин Гексал («Гексал АГ», Германия).

Однако, многие клиницисты с большой осторожностью относятся к воспроизведённым препаратам циклоспорина. При решении вопроса о переводе пациента: с оригинального препарата на дженерик или. при назначении дженерика de novo врач должен быть абсолютно уверен, что воспроизведённая лекарственная форма эквивалентна оригинальной: по фармакокинетическому профилю, а также не уступает ей по эффективности и безопасности, т.е. эквивалентна терапевтически [59,61,64,118]. С терапевтической эквивалентностью связана и проблема установления биоэквивалентности дженериков циклоспорина. Исследования биоэквивалентности проводят с участием здоровых добровольцев, при этом результаты автоматически экстраполируются на пациентов, подвергшихся трансплантации [59, 88]. Но в случае с реципиентами трансплантатов существует множество факторов, существенно влияющих на фармакокинетику циклоспорина, которые не учитываются при проведении подобных исследований (рис. 7) [18].

Особенности анализа циклоспорина А с помощью ВЭЖХ

При исследовании образцов с истёкшим, сроком годности (до 2004 г.) отмечено снижение уровня действующего вещества; - циклоспорина А - на 4,5%, 5,9% и 4,77% в Сандиммуне Неорале, Экоралеи Циклоспорине Гексал соответственно при возрастании содержания примесных соединений. Так, в Экорале содержание циклоспорина Н увеличилось на 0,13%; в Сандиммуне Неорале на; 0,4%. Содержание дигидроциклоспорина А и циклоспорина V возросло на 0-09%, 0,57% и 0,65% в Циклоспорине Гексал, Сандиммуне Неорале и Экорале, соответственно. Количество циклоспорина D в Циклоспорине Гексал увеличилось на 0,12%. Уровень изоциклоспорина А в Сандиммуне Неорале возрос на 0,35%, в Экорале на 0,24%, в Циклоспорине Гексал на 0,17%. Суммарное содержание неидентифицированных примесей увеличилось на 2,74%, 3,87% и 3,47% в Сандиммуне Неорале, Экорале и Циклоспорине Гексал, соответственно.

Таким образом, снижение содержания действующего вещества в препаратах с истёкшим сроком годности и соответствующее увеличение уровня примесей в образцах с истёкшим сроком годности позволяет предположить образование родственных соединений из циклоспорина А в процессе хранения.

Для получения наиболее полной картины изменения качества препаратов циклоспорина А в процессе хранения мы считали целесообразным, наряду с испытаниями «Содержание действующего вещества» и «Посторонние примеси», изучить его высвобождение из исследуемых образцов. Результаты проведённой работы представлены в таблице 9. Таблица 9 Высвобождение циклоспорина А из мягких желатиновых капсул разных производителей

Как следует из рисунка 26, высвобождение циклоспорина А из препарата сроком годности до 2006 г., на участке 0-10 мин происходит со скоростью примерно 1%/мин, на участке 10 мин - 30 мин 3,8 %/мин. На участке 30 мин — 50 мин прирост высвобождения циклоспорина А составляет примерно 1,2 %/мин. В конечной точке исследования (60 мин) показатель растворения достигает 90,76+1,91%. Высвобождение циклоспорина А из препарата с истёкшим сроком годности начинается только с 10 минуты и происходит достаточно равномерно (прирост высвобождения на участке 10 мин - 20 мин составляет примерно 0,9 %/мин, на участке 20 мин - 40 мин примерно 2,2 %/мин и на участке 40 мин - 60 мин примерно 1%/мин). В конечной точке исследования высвобождение циклоспорина А из капсул с истёкшим сроком годности составляет 73,46+1,53%, что на 17,3% ниже чем у препарата сроком годности до 2006 г.

Рис. 27. Профили растворения циклоспорина А в препарате Экорал (Айвэкс) сроком годности до 2006 г. (1) и до 2004 г. (2) Как следует из рисунка 27, высвобождение циклоспорина А из препарата сроком годности до 2006 г., на участке 0-10 мин происходит со скоростью примерно 1,6 %/мин, на участке 10 мин - 20 мин 3,2 %/мин. На участке 30 мин — 60 мин прирост высвобождения циклоспорина А составляет примерно 1 %/мин. В конечной точке исследования (60 мин) показатель растворения достигает 86,07+0,85%. Высвобождение циклоспорина А из Экорала с истёкшим сроком годности на участке 0 - 10 мин происходит со скоростью 5,7%/мин. Затем прирост высвобождения резко падает, составляя 0 5%/мин на участке 10 мин - 20 мин и 0,1 %/мин на участке 50 мин - 60 мин. Растворение циклоспорина А в конечной точке наблюдения в Экорале сроком годности до 2004 г. составляет 68,33+1,18%, что на 17,74% ниже растворения в капсулах сроком годности до 2006 г.

Как видно из рисунка 28, высвобождение циклоспорина А из препарата сроком годности до 2006 г. на участке 0-20 мин происходит со скоростью 3,8 %/мин. Далее прирост высвобождения снижается от 1,2%/мин на участке 20 мин - 30 мин до ОД %/мин на участке 30 мин - 60 мин. В конечной точке исследования (60 мин) показатель растворения составляет 91,77+0,42%. Скорость высвобождения циклоспорина А из Циклоспорина Гексал с истёкшим сроком годности на участке 0 - 10 мин составляет 0,4%/мин, на участке 10 мин - 20 мин 1,4%/мин. Прирост высвобождения на участке 20 мин — 40 мин составляет примерно 3,3% и затем снижается до 0,16%/мин на участке 40 мин - 60 мин. В конечной точке исследования показатели растворения циклоспорина А в Циклоспорине Гексал сроком годности до 2006 г. и до 2004 г. достигают сопоставимых значений - 91,77+ 0,42% и 87,99+0,58% соответственно.

В результате исследования капсулированных препаратов циклоспорина А с разными сроками годности было установлено изменение их качества по показателям «Содержание действующего вещества» и «Посторонние примеси». Показано, что по истечении срока годности наблюдается уменьшение содержания циклоспорина А в среднем на 5,06%. При этом содержание примесей возрастает как суммарно, так и в отношении индивидуальных родственных соединений: циклоспорина Н, дигидроциклоспорина А, циклоспорина V, циклоспорина D и изоциклоспоринаА. Установлено, что по истечении срока годности снижается показатель «Растворение» и изменяется профиль высвобождения циклоспорина А из капсулированных лекарственных форм.

Похожие диссертации на Сравнительное изучение капсулированных препаратов циклоспорина А (контроль качества и терапевтический лекарственный мониторинг) [Электронный ресурс]

Разработка методов контроля качества препарата цинарозидМаксумова, Ноднра Саидовна

Разработка физико-химических методов контроля качества сульфаниламидных препаратов и их многокомпонентных лекарственных формБатлюк, Галина Ярославовна

Разработка методов контроля качества нового отечественного препарата "#299m#1Тс-ОЭДФ" для радионуклидной диагностики костной патологииТерехова Татьяна Владимировна

Оптимизация методов контроля и совершенствование качества препарата Ретинола пальмитатНоздрин Константин Владимирович

Применение микробиологических методов для стандартизации и контроля качества некоторых антисептических лекарственных препаратовСахно, Надежда Геннадьевна

Разработка унифицированных методик контроля качества и технологии изготовления препаратов из сырья, содержащего кислоту аскорбиновуюПриступа, Елена Анатольевна

Фитохимическое изучение и стандартизация препаратов на основе экстрактов растений семейства НоричниковыеШестакова Татьяна Сергеевна

Изучение характеристик цветности препаратов, получаемых на основе лекарственного растительного сырьяКондрашев, Сергей Владимирович

Изучение фармакокинетики противоопухолевых препаратов с помощью методов вэжх-мс и гх-мсКомаров Тимофей Николаевич

Анализ и изучение стабильности некоторых лекарственных препаратов группы аминоалкиловых эфиров арилалифатических кислотКириллова, Римма Валентиновна