Введение к работе
Актуальность темы. Улучшение обеспечения учреждений здравоохранения высокоэффективными лекарственными средствами связано с совершенствованием методов их стандартизации и контроля качества.
В значительной степени это относится к большой и терапевтически важной группе препаратов аминоалкиловых эфиров арилалифатических кислот. Наличие сложноэфирной группировки в препаратах обуславливает в большинстве случаев низкую гидролитическую устойчивость. Поэтому изучение вопросов, связанных со стабильностью, можно охарактеризовать как один из важнейших путей повышения качества выпускаемой медицинской продукции.
Как показал практический анализ имеющихся данных, существующие методы контроля качества исследуемых лекарственных веществ часто несовершенны, не подкреплены соответствующим теоретическим обоснованием, не унифицированы, отсутствуют системные данные по оценке качества препарата методом ВЭЖХ, что не позволяет надежно оцешггь качество лекарственных средств. Вызывает затруднения анализ лекарственных, средств в присутствии продуктов их деструкции, что сдерживает изучение кинетики разложения лекарственных средств. Поэтому разработка простых селективных, высокочувствительных и объективных методик анализа для этих веществ, позволяющих осуществлять стандартгоацию их как в момент выпуска, так и в процессе хранения, является актуальной задачей.
Перспективным в этом отношении является экстракционно-фотометрическнй метод. Для экспресс-анализа изучаемых веществ незаменимы тнтриметрические методы с визуальной фиксацией точки эквивалентности. Реагентами в методах выбраны анионы комплексных кислот.
В качестве объектов исследования нами взяты спазмолитин, апрофен, арпенал, этпенал, месфенал и ганглерон, содержащие в своей структуре эфирные группы. Они широко применяются в медицинской практике и относятся к сильнодействующим веществам. Методы их анализа в присутствии продуктов деструкции разработаны недостаточно и требуют совершенствования.
Цель работы. Разработка чувствительных, селективных, простых в выполнении методов контроля качества некоторых аминоалкиловых эфиров арилалифатических кислот в индивидуальном виде, лекарственных формах и в присутствие возможных примесей и продуктов их деструкции.
Основные задачи исследования:
- изучить современное состояние вопроса по контролю качества и стандартизации лекарственных средств группы сложных аминоалкиловых эфиров арилалифатических кислот и провести научно-обоснованньш выбор
методов, позволяющих более эффективно контролировать качество исследуемых лекарственных веществ;
- изучить реакцию взаимодействия лекарственных веществ с бром-
таллиевой кислотой и физико-химические свойства образующихся при этом
соединений;
- разработать селективные, унифицированные экстракционно-
фотометрические методы количественного определения исследуемых ве
ществ в субстанции, лекарственных формах и в присутствии продуктов их
разложения;
изучить хроматографическое поведение спазмолитика, апрофена, арпенала, этпенала, месфенала и возможных примесей (полупродуктов синтеза) и продуктов деструкции с помощью хроматографии в тонком слое сорбента (ГСХ) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ);
разработать методики идентификации и количественного определена возможных примесей и продуктов деструкции исследуемых лекарственных веществ методом ВЭЖХ;
изучить механизм и кинетику деструкции некоторых аминоалкило-вьгх эфиров арішалифатических кислот, рассчитать кинетические параметры (порядок реакции, константы скорости, энергию активации) и на основе знания кинетических констант реакций деструкции определить их сроки годности в водных растворах;
изучить характер взаимодействия апрофена, арпенала,ганглерона с тетрародано-(11)-цинкатом аммония для разработки объемного комплексоно-метрического определения.
Научная новизна. Изучены реакции исследуемых лекарственных препаратов с бромидным ацидокомплексом таллия (III) и родашщным комплексом цинка (II). Определена природа химической связи, состав и свойства продуктов реакций физико-химическими методами. Выбраны оптимальные условия их взаимодействия, предложены химизмы реакций. Исследовано избирательное действие бромидного ацидокомплекса таллия (III) и роданидного комплекса цинка (II) на соли спазмолитина, апрофена, арпенала, этпенала, месфенала и ганглерона в присутствии продуктов разложения и других вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственных форм. Разработаны утшфицированные методы экстракщюнно-фотометрического и косвенного комплексонометрического определений исследуемых препаратов, позволяющие ооъекпвно оценивать доброкачественность препаратов, определять основное вещество в присутствии продуктов разложения, что очень важно при изучении устойчивости лекарственных препаратов, подверженных гидролитическому и другим видам разложения. Впервые для определения степени чистоты, предложены методики ВЭЖХ. Изучены кинетика , кинетические
константы (порядок реакции, константа скорости, энергия активации) и механизм разложения лекарственных веществ с учетом их химического строения, а также фазового состояния. На основе полученных кинетических констант рассчитаны теоретически обоснованные сроки годности водных растворов исследуемых веществ. Показана возможность применения выбранных реакций при количественном определении лекарственных веществ в лекарственных формах.
Практическая значимость. Разработана унифгавфованная методика количественного определения спазмолитина, аггрофеиа, арпенала, этпенала, месфенала и ганглерона в индивидуальном виде и лекарственных формах. Предложенная методика, в сравнении с методиками нормативной документации, обладает большей чувствительностью и селективностью и позволяет проводгаъ количественное определение основного компонента в присутствіпі десятикратного избытка продуктов его разложения, что дает возможность контролировать степень разрушения препарата. Поэтому может быть использована для оценки качества лекарственных веществ при хранении, в контроле проюводства препарата, а также проведения широких исследований по изысканию рациональной технологии лекарственных форм препарата, позволяющей максимально удлинить их сроки хранения.
Для экспресс-анализа изучаемых веществ предложены титриметри-ческие методики, позволяющие определять лекарственные вещества по фармакологически активной части молекулы и проводить количественное определение с допустимыми пределами отклонений в присутствии продуктов их разложения. Методики просты в исполнении, используемые реагенты являются дешевыми, безвредными для здоровья и общедоступными.
Для определения чистоты препаратов (идентификация и количественное определение возможных примесей и продуктов деструкции) предложены методики ВЭЖХ, как наиболее перспективных и объективных способов оценки качества лекарственных веществ, содержащих в структуре молекул сложноэфирную группу.
На основе знания кинетических констант реакций разложения определены сроки годности изученных лекарственных средств в водных растворах.
Полученные данные о составе и свойствах продуктов реакций позволяют расширить теоретические представления о комплексообразовании в системах»органическое основание-таллий (Ш)-бромид» и «органическое основание- цинк (И)-роданид-ион».
Внедрение результатов работы. Экстракционно-фотометрическая методика количественного определения арпенала, этпенала, ганглерона в субстанции, лекарственных формах в присутствии продуктов разложения апро-
бнрованы и одобрены лабораторией фармакопейного анализа Института тонкой органической химии АН Армении.
Методики количественного определения ганглерона и новокаина в субстанции и инъекционных растворах включены в методические рекомендации по теме «Количественное определение новокаина и ганглерона в субстанции и ішьекциоюшх растворах с тетрародано-(П)-цинкатом аммония (ТРЦ), предназначенных для провизоров-аналитиков аптек, контрольно- аналитических лабораторий, заводов-изготовителей» (разрешены к изданию письмом за J& 31 от 25.04.91 и утверждены МЗ РСФСР).
Методики количественного анализа лекарственных препаратов внедрены в практику контрольно-аналитических лабораторий и аптек ПО «Фармация» Кировского облисполкома, Краснодарского и Алтайского крайисполкомов, Удмуртской и Коми АССР, включены в информационный методический бюллетень N 2 «Контроль качества лекарств» (Москва, 1992).
Результаты исследований нашли применение при изучении курса фармацевтической химии на кафедре фармацевтической химии Пермской фармацевтической академии как на практических занятиях, так и при чтении лекционного курса.
Апробация работы. Основные материалы работы доложены на Всесоюзном совещании по аналитическому контролю производства лекарственных и фармацевтических препаратов (Пермь, 1974), на III Всероссийском съезде фармацевтов (Свердловск, 1975), межобластной конференции ( часть II) «Изучение препаратов растительного и синтетического происхождения (Томск, 1978), Н-ой Межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы общественных, естественных и технических наук» (Пермь,1981), республиканской научной конференции «Перспективы использования физико - химического анализа для разработки технологических процессов и методов аналитического контроля химических и фармацевтических производств» (Пермь, 1985), на региональной конференцші «Органические реагенты в аналитической химии» (Пермь, 1987), итоговых научных конференциях химических кафедр Пермской фармацевтической академии (1974-1996гг).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 работ, составлены 2 методические рекомендации.
Объем и структура диссертации Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2-6), выводов, списка литературы и приложения. Материалы диссертации изложены на_7^страни-цах машинописного текста, включающего 36 таблиц и 41 рисунок; библиографический указатель содержит 193 источника, из них 33 на ішостранньїх языках.
