Введение к работе
Актуальность темы исследования. Одним из важнейших научно-практических аспектов современной медицины является лечение больных, страдающих различными тревожными расстройствами, рост которых в последнее время прогрессирует. При умеренно выраженных клинических проявлениях синдрома тревожных расстройств основным патогенетически обоснованным инструментом фармакотерапии следует считать назначение анксиолитиков, обладающих выраженной избирательностью действия и хорошей переносимостью.
Алпразолам принципиально отличается от «классических» анксиолитиков бензодиазепинового ряда по химическому строению и по клинико - фармакологическим свойствам. Обладая умеренным тимоаналептическим действием он с успехом применяется при обсессивно-конвульсивных расстройствах, ипохондрических синдромах, панических и неглубоких депрессивных состояниях. Однако, наличие побочных эффектов, которые выражаются в ухудшении моторных функций, риске развития лекарственной зависимости и синдрома отмены, ограничивает использование алпразолама в клинической и особенно, амбулаторной практике. В настоящее время алпразолам выпускается только в таблетках по 250 и 500 мг. Уменьшить или устранить побочные эффекты алпразолама, при сохранении основного анксиолитического эффекта, представляется возможным при изменении его доставки с использованием полимерных носителей.
В последние годы для направленной транспортной доставки лекарственных веществ используется способ сорбирования и включения лекарственных веществ в микро- и наночастицы, представляющие собой коллоидные системы, состоящие из полимерного матрикса.
Среди используемых полимеров для получения микро- и наночастиц особый интерес представляют сополимеры молочной и гликолевой кислот, одним из которых является поли-D,L-лактид-ко-гликолид (ПЛГА). Нано- и микрочастицы, полученные из данного полимера включают различные виды лекарственных веществ, обладают низкой токсичностью и легко выводятся из организма.
Таким образом, разработанные микрочастицы алпразолама пролонгированного действия на основе ПЛГА позволят создать лекарственный препарат, превосходящий по многим параметрам существующую лекарственную форму – таблетки, что несомненно является актуальной задачей.
Степень разработанности темы. В настоящее время более 50% фармацевтических компаний производят пролонгированные лекарственные препараты на основе полимерных носителей, дающих 86% оборота в мировой экономике. Одним из ведущих областей применения таких препаратов является психиатрия, в которой применение систем доставки особенно важно.
Алпразолам является одним из наиболее ярких представителей анксиолитических препаратов, обладающий лучшей переносимостью при более четкой избирательности действия. За рубежом и в России основной формой выпуска алпразолама остается таблетируемая форма и нет данных о производстве других форм выпуска. Поэтому актуальность создания микрочастиц алпразолама на основе полимерных носителей не вызывает сомнения.
Целью исследования является разработка состава и анализ микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
Разработать технологию получения микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида и изучить их технологические параметры;
Разработать и валидировать методики качественного и количественного анализа полученных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида;
Провести сравнительное изучение фармакологической активности полученных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида относительно его таблетируемой формы;
Изучить стабильность и установить сроки годности полученных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида;
Разработать проект нормативной документации на полученные микрочастицы алпразолама пролонгированного действия.
Научная новизна. Разработана технология получения и изучены технологические параметры микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида.
Использованы методы ИК-, ЯМР 1Н- и УФ-спектроскопии для качественного определения полученных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида.
Метод УФ-спектроскопии использован для количественного определения полученных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида.
Впервые изучена анксиолитическая активность микрочастиц алпразолама пролонгированного действия и доказана его высокая эффективность по сравнению с таблетируемой формой.
Впервые изучена стабильность и установлены сроки годности микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Теоретическая значимость работы заключается во всестороннем обосновании оптимального состава и технологии получения микрочастиц алпразолама пролонгированного действия, подтверждающим влияние технологических факторов (поверхностно-активные вещества, температура среды, технологические приемы) на эффективность полученных микрочастиц.
Практическая значимость. Разработана методика получения микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида.
Разработаны критерии стандартизации микрочастиц алпразолама и предложены соответствующие методы оценки их качества.
Доказано, что анксиолитическая активность микрочастиц алпразолама по продолжительности действия и удобству применения во многом превосходит таблетируемую форму. Результаты предварительного фармакологического исследования позволяют рекомендовать их для дальнейшего изучения с целью создания высокоэффективного анксиолитического лекарственного средства.
По результатам исследований составлены информационные письма «Использование физико-химических методов анализа производного
1,4-триазолобензодиазепина, включенного в микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот», «Методы получения производного
1,4-триазолобензодиазепина, включенного в микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот» которые внедрены и используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе на кафедрах ГБОУ ВПО Дальневосточного государственного медицинского университета Минздрава России (акт внедрения от 25.09.2013г) и Пятигорского медико-фармацевтического института – филиала ГБОУ ВПО Волгоградского государственного медицинского университета Минздрава России (акт внедрения от 02.10.2013г).
По материалам исследования подготовлена и принята к рассмотрению «Федеральным институтом промышленной собственности» заявка на патент РФ 2013130408 с приоритетом от 02. 07. 2013г.
Методология и методы исследования. В работе использованы классические технологические подходы получения микрочастиц пролонгированного действия. Для проведения качественного и количественного анализа полученных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия использованы физико-химические методы, позволяющие определить количество включенного алпразолама в микрочастицы и количество свободного алпразолама.
Сравнение эффективности действия микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на ПЛГА с его таблетируемой формой построено на методе классической фармакологии.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию состава и технологии получения микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида;
2. Результаты практических разработок способом качественного и количественного анализа полученных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида;
3. Результаты предварительного фармакологического изучения разработанных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида;
4. Результаты исследования стабильности и сроков годности разработанных микрочастиц алпразолама пролонгированного действия на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида.
Степень достоверности и апробации результатов. В работе при анализе препарата были использованы физико-химические методы. Все экспериментальные данные были статистически обработаны и являются достоверными. Скрининговые фармакологические исследования были проведены на достаточно большой выборке животных.
Фрагменты диссертационной работы докладывались на 67-ой и 68-ой научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, Пятигорская ГФА 2012 г.; ПМФИ - филиал ВолгГМУ, 2013 г.), международной заочной научной конференции для молодых ученых, студентов и школьников «Наноматериалы и нанотехнологии: проблемы и перспективы» (г. Саратов: ФГБОУ ВПО СГТУ им. Ю.А. Гагарина, 2012 г.); III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (г. Владикавказ: СОГУ им. К.Л. Хетагурова, 2012г.), всеукраинской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Современные аспекты медицины и фармации - 2013» (Запорожье, Украина, ЗГМУ, 2013г.) и III всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы фармацевтической науки и практики» (г. Владикавказ: СОГУ им. К.Л. Хетагурова, 2013г.).
По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах перечня ВАК, рекомендованных для опубликования материалов кандидатских и докторских диссертаций.
