Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Исследования в области совершенствования контроля качества и клатратообразования некоторых стероидных гормонов, производных кортикостерона Гаврилин, Михаил Витальевич

Данная диссертационная работа должна поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Гаврилин, Михаил Витальевич. Исследования в области совершенствования контроля качества и клатратообразования некоторых стероидных гормонов, производных кортикостерона : автореферат дис. ... кандидата фармацевтических наук : 15.00.02.- Пятигорск, 1992.- 25 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность темы. Стероидные гормоны и их полусинтетические аналоги, производные кортикостерока, находят широкое применение в медицинской практике при лечении различных заболеваний. Для получения лекарственных препаратов этой группы в промышленности используется микробиологическая трансформация исходных стероидов. Этот способ значительно эффективнее химических методов. Он позволяет проводить селективное дегидрирование и гидрок-силирование стероидных соединений в определенном положении. В тоже время метод микробиологической трансформации не лишен недостатков. Одним из них является низкая загрузка производственных мощностей (0,5-1 г стероида на литр культуральной жидкости), обусловленная тем, что производные кортикостерона практически нерастворимы в воде. Поэтому поиск путей повышения растворимости исходных продуктов, биотрансформации имеет существенное значение для решения проблемы увеличения выпуска препаратов этой группы, а так же создания лекарственных форм производных кортикостерона с повышенной биологической доступностью.

Изучение отечественной и зарубежной литературы по анализу стероидных соединений свидетельствует о несовершенстве многих применяемых способов контроля качества лекарственных препаратов из числа стероидных гормонов и их лекарственных форм.

Поэтому актуальным является совершенствование процесса производства этих препаратов с целью увеличения объёма их выпуска и создание новых лекарственных форм кортикостероидов с улучшенными биофармацевтическими характеристиками, что в свою очередь требует разработки экспрессных и селективных методик анализа.

Решить проблему улучшения растворимости производных кортикостерона можно при помощи J3 -циклодекстрина (ОД), который обладает свойством образовывать с различными веществами соединения включения (СВ) или клатраты. Это приводит к изменению физи-

ко-хищческих и биофармацевтичеоких свойств включаемых соединений, в том числе и к улучшению растворимости. Поэтому получэнш СВ производных кортикостерона с ОД, обладающих повышенной растворимостью в воде является актуальной задачей. Исследование СЗ позволит создать лекарственные формы с повышенной биологическое доступностью и повысить интенсивность процесса производства ст« роидов.

Б качестве объектов исследования нами выбраны препараты -гидрокортизона ацетат, преднизолон, триамцинолона ацетонид и се нафяан, а также некоторые полупродукты их производства - корте* солон, гидрокортизон, фгороксикортексолона ацетонид и фторокси-преднизолона ацетонид.

Цели и задачи исследования;. Целью исследования является ее вершенствоваше способов анализа производных кортикостерона и изучение возможности использования ЦД для совершенствования про цесса производства гидрокортизона» преднизолона и синафяана и повышения биологической доступности гидрокортизона ацетата, три амщшолона ацетонида и синафдана.

Для выполнения поставленной цела необходимо было решить следующие задачи:

  1. Изучить хроматографическое поведение производных кортикостерона на нескольких сорбентах с использованием различных элю-ентов.

  2. Разработать методики анализа этих соединений в культуральннх яидкостях и технических продуктах, мазях и водных растворах.

  3. Установить наличие взаимодействия мввду производными кортико стерона и ОД в водных растворах, а также влияние ЦД на их ра створимость в воде.

4.Получить различными способами СВ производных кортикостерона

и разработать методики их анализа.

5. Комплексом физико-химических методов подтвердить наличие вза
имодействия медцу изучаемыми соединениями и ЦЦ в твердом со
стоянии.

6, Провести биологические испытания линимента синафлана, содер
жащего ІЩ.

Научная новизна. Найдены оптимальные условия ВЭЖХ и ГЖХ анализа производных кортикостерона в культуральных жидкостях, технических продуктах и мазяїі Для выбора условий спектрофото-метрического определения изучены УФ спектры а определены основные спектрофотомегрические характеристики водных растворов кор-тексолона, гидрокортизона, гидрокортизона ацетата, фтороксикор-тексолона ацетонида, триамцанолона ацетонида и синафлана.

Спектрофотометрическим методом исследовано взаимодействие мэаду производными кортикостерона и ЦД, рассчитаны константы образования соединений включения. Высказано предполоаение о механизме их образования, показано влияние химической структуры стероидов и гидрофобности на процесс клатратообразования.

Впервые получены СВ кортексолона, гидрокортизона ацетата, фтороксикортексолона ацетонида, триамцанолона ацетонида и синафлана. Для этого использованы методы соосадцения, растирания и удаления растворителя при пониженных температуре и давлении, а также после предварительного автонлавирования. Автоклавирование для получения СВ лекарственных веществ стероидной природы было использовано впервые. Для получения СВ методами растирания и соосавдения проведен выбор оптимальных условий. Методами ТСХ и ВЭЖХ установлена стабильность производных кортикостерона в процессе синтеза СВ.

Впервые методами ИК спектроскопии, дифференциального тер-

мического анализа и рентгеиодафрактографии исследованы полученные СВ. Установлена зависимость между константами образования GB и их спектральными характеристиками.

Найдены условия и оптимальные количества ОД, позволяющие более чем в три раза повысить растворимость в воде кортексолона гидрокортизона и фтороксикортексолона ацетонвда, что явилось основой дая разработки новых условий микробиологического производства гидрокортизона, преднизолона и санафлана.

Практическая ценность работу. Разработаны методики ГЖХ и ВЭЖХ определения производных коргикостерона в культуральных жидкостях, технических продуктах и мазях, которые отличатся высокой селективностью и экспрессностью и позволяют одновременно проводять качественную идентификацию и количественное определение данных соединений, а также примесей присутствующих в них."

Изучение растворимости СВ гидрокортизона ацетата, триамца-нолона ацетонвда и синафлана показало значительное влияние ОД на этот процесс, что позволило создать лекарственную форму - линимент синафлана, содержащий ОД, с повышенной фармакологической активностью. Предварительные доклинические испытания линимента в опытах на животных показали увеличение противовоспалительной и противоаллергической активности в два раза по сравнению о ли-HUMeHTOMj выпускаемым промышленностью.

Степень внедрения. Методики качественного и количественного определения кортексолона, гидрокортизона, преднизолона и фтор оксипреднизолона ацетонвда внедрены в практику работы ХФК "Акрихин". Там же апробированы способы улучшения растворимости кортексолона, гидрокортизона и фтороксикортексолона ацетонида с помощью ЦД. Полученные результаты используются комбинатом для со-

вершенствования процесса получения стероидов на стадиях гидрок-сшщрования.

Работы по доклиническому изучению линимента синафлана, содержащего ЦЦ, включены в план работы Пятигорского фармацевтического института на 1992-1993 гг.

По теме диссертации опубликовано II печатных работ.

Структура и объём работы. Диссертационная работа представляет собой рукопись, изложенную на страницах машинописного текста. Она состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы, включающего 131 источник, из которых 54 на иностранных языках. В диссертации приводятся 29 рисунков и 33 таблицы.

Апробация работы,. Основные результаты исследований доложены на научных конференциях Пятигорского фармацевтического института в 1989,1990 и 1991 гг.

Похожие диссертации на Исследования в области совершенствования контроля качества и клатратообразования некоторых стероидных гормонов, производных кортикостерона