Введение к работе
Актуальность темы. Поиск новых биологически активных веществ, эбладающих высокоя эффективностью и малоя токсичностью является важнейшей задачей Фармации. В этом плане представляют интерес производные 2-амино-б-метилпиридин-З.5-дикарбоновой. пиридо[2.З-d]пиримидин-5-карбоновоЯ и 1.6-наФтиридин-З-карбоновоЯ кислот, среди которых найдены вещества, проявляющие разнообразную Фармакологическую активность .
3 связи с этим перспективен дальнейший поиск новых биологически іктивньїх веществ среди этих групп соединения, которые выбраны нами в качестве основных объектов данного исследования.
Цель исследования. Целью исследования является поиск биологиче-:ки активных соединения среди производных 2-амино- и 2-оксо-б-метил-іиридин-3.5-дикарбоновых. 4-оксопиридо[2.З-d)пиримидин-б-карбоновых л 1,6-наФтиридин-З-карбоновых кислот, разработка методов их получения, изучение свойств и биологического действия.
Задачи исследования:
1.Разработать методы синтеза эФиров. анилидов и гидразидов 2-5ЄТИЛ- и 2-стирил-б (1Н)-оксо-5-цианоникотиновой кислоты и изучить зозможность их циклизации в производные 1.6-наФтиридина.
2.Осуществить синтез 2-амино-. 2-алкил(арил)амино-5-карбэтокси-5-метилникотинонитрилов и изучить некоторые их химические свойства.
3.Изучить реакцию 5-карбэтокси-б-метил-2-хлорникотинонитрила с f, -аминокислотами и производными антраниловой кислоты.
4.Разработать методы синтеза 1.2-дизамещенных б-карбэтокси-7-іетил-4-оксо-1.4-дигидропиридо(2.3-а]пиримидинов и изучить их хими-неские свойства, в том числе С-Н кислотность метальных групп в положениях 2 и 7. и реакции с нуклеоФильными реагентами.
5.Исследовать биологическую активность синтезированных соеди-
-2-нений. установить зависимость "структура-активность", выявить наиболее перспективний соединения для углубленных испытаний.
Научная новизна. Разработаны способы синтеза ранее не известных эФиров. анилидов и гидразидов 2-стирил-б (1Н)-оксо-5-цианоникотиноаы>, кислот.
Предложены способы получения б-амино(фенил)-7-арил-2.5-диоксо-1.2.5.б.7.8-гексагидро-1.б-наФтиридин-3-карбоновых кислот и их амидов циклизацией анилидов и гидразидов 2-стирил-б(1Н)-оксо-5-цианоки-котиновых кислот и высказаны предположения о механизме этих реакций
Впервые показано. что имидазо[1.2-а]пиридины образуются при взаимодействии 5-карбэтокси-б-метил-2-хлорникотинонитрила с ^-аминокислотами .
Получены ранее не известные 2-амино-. 2-алкил(арил)амино-5-катг бокси(карбэтокси)-б-метилникотинамиды(нитрилы) и на их основе разра ботан метод синтеза 1.2-дизамещенных 6-карбэтокси-7-метил-4-оксо-1. 4-дигидропиридо[2.3-<1)пиримидинов. у которых изучены реакции с НУК-леофильными реагентами, уксусным ангидридом и бензальдегидами.
Впервые получены этиловые эФиры и анилиды 1.2-диарил-7-стирил-4-оксо-1.4-дигидропиридо[2.3-с11пиримидин-б-карбоновых кислот и пока зано, что последние под действием ПФК или хлорной кислоты циклизуют ся в производные 1.4.б.7.8.9-гексагидропиримидо(4.5-Ы [1.б]нафтири-дин—4.б-диона. у которых изучен масс-спектр.
Изучена биологическая активность 75 новых соединений и виявлеї некоторые закономерности между их структурой и действием.
Практическое значение работы. Предложены способы получения 2-амино-. 2-алвил (арил) амино.-5-карбокси (карбэтокси) -б-метилникотинамі дов(нитрилов); этиловых эФиров, анилидов и гидразидов замещенных 2-стирил-6(1Н)-оксо-5-цианоникотиновых кислот: замещенных 1-алкил-(арил)-7-метил-4-оксо-1.4-дигидропиридо[2.З-d1пиримидин-6-карбонові кислот, их этиловых ЭФиров. N-оксиамидов. гидразидов и анилидов: б амино(Фенил)-7-арил-2.5-диоксо-1.2.5.6.7.8-гексагидро-1.6-наФтири-
-3-зин-3-карбоновых кислот и их амидов, производных имидазоП. 2-а) пиридина и 1.4.б.7.8.9-гексагидропиримидо[4.5-Ь][1.б]наФтиридин-4.б-дио-іа. а также способ получения 2-амино-б-метилникотинамида. которые ІОГУТ бить применены с препаративными целями. в том числе при синтезе новых биологически активных соединений. Обнаруженные закономерности между структурой и действием можно использовать при дальнейшем направленном поиске биологически активных веществ.
Лля дальнейших углубленных исследований на каФсдру Фармакологии Пермского Фармацевтического института передано одно соединение, проявляющее антистафилококковую и противовоспалительную активность, наряду с низкой токсичностью.
Апробация работы. основные результаты раб.оты доложены на итоговых научных конференциях Пермского Фармацевтического института в 1988-1990. 1993 гг.. на межвузовских конференциях молодых ученых, г. Пермь в 1990. 1991 гг.. на Первой Всесоюзной конференции по теоретической органической химии. г.Волгоград 1991 г. . на Всероссийской научно-практической конференции "Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР" г.Владимир. 1991 г., на II Уральской конференции "Енамины в органическом синтезе". г.Пермь. 1991 г. на региональной научно-практической конференции г.Пенза. 1992 г.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано б статей в центральной печати и б тезисов докладов.
На защиту выносятся:
1.Впервые синтезированные 2-амино-. 2-алкил(арил)амино-5-карбо-кси(карбэтокси)-б-метилникотинамиды(нитрилы); анилиды. гидразиды и этиловые эФиры замещенных 2-стирил-б(1Н)-оксо-5-цианоникотиновых КИСЛОТ; этиловые эФиры. N-оксиамиды. гидразиды. анилиды и непосредственно сами 1-алкил(арил)-7-метил-4-оксо-1.4-дигидропиридо[2.З-d]пи-римидин-б-карбоновые кислоты и их 2-замещенные; амиды б-амино(Фенил) -7-арил-2.5-диоксо-І.2.5.6.7.8-гексагидро-1.6-наФтиридин-З-карбоно-вых кислот.
-k-
2.Способы синтеза б-амино(Фенил)-7-арил-2,5-диоксо-1.2.5.6.7. гексагидро-1.б-наФтиридин-3-карбоновых кислот, производных имидазо-[1.2-а]пиридина и 1.4.6.7.8.9-гексагидропиримидо[4.5-Ы [І.бІнаФтир: дин-4.б-диона. а также 2-амино-б-метилникотинамида.
3.Данные испытаний биологической активности и установление закономерности между структурой синтезированных соединений и их Фарма кологическим действием.
Структура и объем работы. Основное содержание работы изложено на 197 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц. 2 рисунн и состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы, вклі чаюшего 227 наименований, работ и приложения.
![Химико-токсикологическое исследование 2,6`-бис-[бис-(?-оксиэтил)-амино]-4,8-ди-N- пиперидино-пиримидо (5,4-d) пиримидина (дипиридамола)](/i/i/4425/367156.png "Химико-токсикологическое исследование 2,6`-бис-[бис-(?-оксиэтил)-амино]-4,8-ди-N- пиперидино-пиримидо (5,4-d) пиримидина (дипиридамола) Квачахия Лексо Лорикович")
