Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 4
I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 8
1. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОФУРОКСАНОВ 8
1.1. ОКИСЛЕНИЕ АРОМАТИЧЕСКИХ О-НИТРОАМИНОВ 8
1.1.1. Окисление гипогалогенитами 8
1.1.2. Окисление фенилиодозоацететом 14
1.2. ТЕРМОЛИЗ АРОМАТИЧЕСКИХ О-НИТРОАЗИДОВ И
ЭТИЛЕНОВЫХ ВИЦ-НИТРОАЗИДОВ 16
1.3. ДРУГИЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА БЕНЗОФУРОКСАНОВ 23
2. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 26
2.1. РЕАКЦИИ БЕНЗОФУРОКСАНОВ 27
Нитрование 27
Ну кл еофил ьное замещение 31
Перегруппировка Боултона-Катрицкого 3 6
3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ БЕНЗОФУРОКСАНОВ 40
II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 47
Лабораторная технология получения 5,7-дихлоро-4,6-динитро-бензофуроксана 49
Изучение поведения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана
в реакциях нуклеофильного замещения 58
2.3. Кинетика взаимодействия 5,7-дихлоро-4,6-динитробензо-
фуроксана с 3,5-дихлороанилином 69
Синтез 5,7-бисзамещенных-4,6-динитробензофуроксана 75
Биологическая активность функционально замещенных нитропроизводных бензофуроксанов 84
Аналитическое использование5,7-дихлоро-4,6-динитробензо-
фуроксана 91
III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 98
Характеристики использованных в работе реактивов 98
Методика получения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензо-
фуроксана 99
Азидирование 2,4,6-трихлоронитробензола 99
Нитрование дихлоронитрофенилазида 99
Циклизация дихлоротринитрофенилазида 100
3.3. Продукты взаимодействия 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана
с ароматическими аминами 100
3.3.1. 5,7-Бис(2-хлорофениламино)-4,6-динитробензофуроксан 100
3.3.2.5,7-Бис(2,5-дихлорофениламино)-4,6-динитробензофуроксан 101
3.3.3.5,7-Бис(3,4-дихлорофениламино)-4,6-динитробензофуроксан 101
3.3.4.5,7-Бис(3,5-дихлорофениламино)-4,6-динитробензофуроксан 102
3.3.5.5,7-Бис(4-бромофениламино)-4,6-динитробензофуроксан 102
3.3.6.5,7-Бис(2-гидроксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан 103
3.3.7.5,7-Бис(3-гидроксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан 103
3.3.8.5,7-Бис(4-гидроксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан 104
3.3.9.5,7-Бис(2-метоксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан 104
3.3.10.5,7-Бис(3-метоксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан 104
3.3.11.5,7-Бис(4-метоксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан 105
3.3.12.5,7-Бис(2,6-диметилфениламино)-4,6-динитробензофуроксан 105
3.3.13. 5,7-Бис(2-метил-4-хлорофениламино)-4,6-динитробензофуроксан 106
3.3.14.5,7-Бис(4-метил-3-хлорофениламино)-4,6-динитробензофуроксан 106
3.3.15. 5,7-Бис(4-карбоэтоксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан 107
3.3.16.5,7-Бис(4-карбобутоксифениламино)-4,6-динитробензофуроксан 107
3.3.17.5,7-Бис(2-аминодифенил)-4,6-динитробензофуроксан 108
3.3.18. 5,7-Бис(4-азобензолфениламино)-4,6-динитробензофуроксан 108
3.3.19.5,7-Бис(4-ацетанилидфениламино)-4,6-динитробензофуроксан 109
3.3.20.5,7-Бис(3-ацетанилидфениламино)-4,6-динитробензофуроксан 109
3.3.21. 5,7-Бис(2-метил-5-иодофениламино)-4,6-динитробензофуроксан 110
Методика изучения кинетики реакции 110
Методика изучения биологической активности соединений 5,7-дизамещенного-4,6-динитробензофуроксана 114
3.6. Методика эксперимента проточно-инжекционного определения 114
ВЫВОДЫ 119
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 121
ПРИЛОЖЕНИЯ 130
Принятые сокращения
ДМСО - диметилсульфоксид
ИПС - изопропиловый спирт
ЛВ — лекарственные вещества
ПАБК - пара-аминобензойная кислота
ДХДНБФО - дихлординитробензофуроксан
БФЗ - бензофурозан
ТХУК - трихлоруксусная кислота
БАС - биологически активные соединения
Введение к работе
В последние годы на кафедре Химии и технологии органических соединений азота (ХТОСА) КГТУ проводятся систематические исследования по поиску биологически активных соединений в ряду замещенных нитробен-зофуроксана. Первым шагом явился синтез биологически активной смеси 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана и 4,6-дихлоро-5-нитробензофурок-сана. Его особенностью является широкий спектр биологической активности — акарицидной, фунгицидной, бактерицидной, спороцидной, вирулицидной. Низкая токсичность этой смеси позволило разработать на ее основе лекарственный препарат «Нитроксан». В настоящее время препарат прошел широкие испытания, на него получено ветеринарное наставление и он находит применение в ветеринарных клиниках.
В ряду бензофуроксанов особый интерес представляет 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксан — высокореакционный субстрат для синтеза различных органических соединений. На кафедре ХТОСА КГТУ впервые показана его перспективность для синтеза новых биологически активных соединений. Реакционная способность 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана такова, что позволяет надеяться на синтез целого ряда биологически активных производных 4,6-динитробензофуроксана.
Поэтому изучение реакции ариламинирования 5,7-дихлоро-4,6-дини-тробензофуроксана с различными функционально замещенными ароматическими аминами является актуальной задачей.
Цель работы. Целью настоящей работы являлось изучение поведения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана в реакциях нуклеофильного ароматического замещения и синтеза на его основе новых биологически активных соединений.
Достижение поставленной цели включало решение следующих вопросов:
Отработка лабораторной технологии получения 5,7-дихлоро-4,6-ди-нитробензофуроксана.
Исследовать возможность ступенчатого замещения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана функционально замещенными анилинами.
Исследование кинетики взаимодействия 5,7-дихлоро-4,6-динитро-бензофуроксана с 3,5-дихлороанилином.
Синтез новых соединений на основе 5,7-дихлоро-4,6-динитробензо-фуроксана и изучение их биологической активности.
Научная новизна работы заключается в том, что впервые:
изучена реакционная способность 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуро-ксана с 3,5-дихлороанилином и определены кинетические параметры реакции;
установлено строение 5,7-бис(3,5-дихлорофениаламино)-4,6-динитро-бензофуроксана методом РСА;
систематически исследованы реакции нуклеофильного замещения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с функционально замещенными ароматическими аминами;
проведен скрининг новых бис-фениламинопроизводных-4,6-динитро-бензофуроксана — потенциальных биологических активных веществ и выявлены перспективные соединения.
Практическая значимость работы.
разработана лабораторная технология получения 5,7-дихлоро-4,6-ди-нитробензофуроксана на основе доступного сырья - анилина;
разработаны методы синтеза новых биологически активных соединений в ряду 5,7-дизамещенных-4,6-динитробензофуроксана;
разработан метод анализа определения лекарственных препаратов новокаина, сульфадимезина, п-аминофенола в условиях проточно-инжекционного анализа со спектрофотометрическим детектированием с применением 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана;
перспективное соединение 5,7-бис(4-гидроксифениламино)-4,6-динит-робензофуроксан рекомендовано для разработки нового лекарственного препарата.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались на Третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (г. С. Петербург 2002 г.); отчетных научно-технических конференциях КГТУ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 тезисов докладов, 1 статья принята к печати, принято к рассмотрению авторское свидетельство. Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 127 страницах, состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы (107 ссылок). В первой главе приведен литературный обзор, в котором рассмотрены: способы получения, химические свойства бензофуроксанов и их биологическая активность.
Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов: по разработке лабораторной технологии получения 5,7-дихлоро-4,6-динитробензо-фуроксана; изучению реакционной способности 5,7-дихлоро-4,6-динитро-бензофуроксана с 3,5-дихлороанилином; изучению 5,7-дихлоро-4,6-динитро-бензофуроксана в реакциях нуклеофильного замещения с функционально замещенными анилинами; установлению биологической активности полученных продуктов конденсации 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофуроксана с аро-
матическими аминами; исследованию 5,7-дихлоро-4,6-динитробензофурок-сана в качестве аналитического реагента.
В третьей главе приводятся описания проведенных экспериментов.
Работа выполнялась в период с 2000 по 2003 год на кафедре химии и технологии органических соединений азота Казанского государственного технологического университета.
Автор выражает благодарность сотрудникам КГАВМ им. Н.Э. Баумана д.в.н. проф. Гарипову Т.В., сотрудникам ИОФХ им. А.Е. Арбузова к.х.н. Гу-байдуллину А.Т., асп. Бескровному Д.В., сотрудникам КГТУ к.х.н. доц. Кур-маевой А.И., инж. Гореловой Л.Н., к.х.н. доц. Гормонову СЮ. и сотрудника каф. ХТОСА за неоценимую помощь при выполнении диссертационной работы. Особую благодарность автор выражает научному консультанту доценту кафедры ХТОСА Юсуповой Луизе Магдануровне.
