Введение к работе
Актуальность темы. Совершенствование контроля качества лекарственных средств является одной из основных задач отечественной фармации. Непрерывно возрастающие требования к качеству фармацевтических субстанций и изготовленных из них лекарственных форм создают предпосылки для совершенствования имеющихся и создания новых аналитических разработок, выполненных с использованием современной инструментальной базы. К числу достаточно эффективных аналитических методов, позволяющих экспрессно и с высокой точностью количественно определять соединения различной структуры, относится кулонометрия. Из двух основных вариантов кулонометрии - потенциостатического и гальваностатического - наиболее простым по исполнению является гальваностатическая кулонометрия, в частности, кулонометрическое титрование, в котором основными контролируемыми параметрами являются время и сила тока, протекающего через электрохимическую ячейку. В настоящее время выпускаются приборы, позволяющие измерять эти параметры автоматически с достаточно высокой точностью. Из большого разнообразия электрогенерированных титрантов наиболее перспективными для применения в фармацевтическом анализе являются электрогенерированные галогены, которые могут вступать в реакции окисления, электрофильного замещения и присоединения, что дает возможность определять широкий круг соединений (.Зозуля А.П., Агасян П.К., Сiesielski W.). Одним из важнейших приложений кулонометрической йодиметрии является определение воды по Фишеру (Scholz E.). Этот метод включен в Европейскую фармакопею, а также в национальные фармакопеи Британии, Японии, США, Китая, Индии.
Метод гальваностатической кулонометрии отличается высокой точностью, экспрессностью, не требует предварительной стандартизации титранта, применения стандартных образцов (за исключением определения содержания воды), построения градуировочных графиков и актуален для анализа фармацевтических субстанций.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является совершенствование фармацевтического анализа лекарственных средств ряда оснований и солей органической природы с применением метода гальваностатической кулонометрии.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
-
Проведение сопоставления методов, рекомендуемых отечественной и зарубежной нормативной документацией, для определения содержания воды и контроля качества фармацевтических субстанций и ЛС ряда оснований и солей, а также обоснование перспектив применения электрогенерированных галогенов для их анализа.
-
Изучение возможности определения воды в фармацевтических субстанциях и таблеточной массе с помощью электрогенерированного в неводной среде йода с бипотенциометрической индикацией конечной точки титрования (к.т.т.). Подготовка проекта дополнения «Кулонометрическое определение воды», гармонизированный с требованиями зарубежных фармакопей, для включения в Государственную Фармакопею РФ XII издания.
-
Обоснование рабочих условий получения электрогенерированных в различных средах галогенов и изучить возможность их применения для контроля качества фармацевтических субстанций и лекарственных средств ряда оснований и солей с биамперометрической индикацией к.т.т. для включения в нормативную документацию.
Научная новизна. Предложены унифицированные способы определения содержания воды с помощью электрогенерированного в неводной среде йода в фармацевтических субстанциях и таблеточной массе с использованием одного растворителя. Разработан проект дополнения «Кулонометрическое определение воды» к ОФС «Определение летучих веществ и воды», гармонизированный с требованиями зарубежных фармакопей, для включения в Государственную Фармакопею РФ XII издания.
Предложены унифицированные способы количественного определения фармацевтических субстанций ряда оснований и солей и их лекарственных средств с помощью элктрогенерированного брома и гипобромит-ионов на основе реакций окисления и электрофильного замещения с биамперометрической индикацией к.т.т. Найдены стехиометрические коэффициенты, и на основе экспериментальных и литературных данных предложены возможные схемы реакций. Проведена валидационная оценка ряда разработанных методик.
Предложены способы стандартизации растворов тиосульфата натрия, применяемых в фармацевтическом анализе, с помощью электрогенерированного в кислой среде йода.
На основе унификации аналитических методик достигается совершенствование и упрощение аналитического контроля, т.к. формируется единый подход к анализу субстанций и лекарственных средств, сокращается время анализа и число применяемых реагентов. По материалам исследования получен приоритет (от 17.11.2011) по заявке №2011146762 «Способ кулонометрического определения содержания воды в таблеточной массе».
Практическая значимость. Разработаны унифицированные методики кулонометрического определения воды в фармацевтических субстанциях арбидола, индапамида, димексида и таблеточной массе рамиприла на отечественном кулонометре «Эксперт-007» (ООО «Эконикс-эксперт»). Разработан и предложен проект дополнения «Кулонометрическое определение воды» к ОФС «Определение летучих веществ и воды» для включения в Государственную Фармакопею РФ XII издания.
На отечественном кулонометре «Эксперт-006» (ООО «Эконикс-эксперт») разработаны унифицированные методики количественного определения:
электрогенерированным бромом верапамила гидрохлорида, новокаина, анестезина, сульфаниламида, сульфацил-натрия и новокаина на основе реакции электрофильного замещения; арбидола, индапамида, каптоприла, парацетамола на основе реакции окисления;
гипобромит-ионами изониазида и фурацилина на основе реакции окисления.
Разработан и предложен проект изменения к ФСП «Нитроксолин, таблетки покрытые оболочкой, 50 мг» по показателю «Количественное определение».
Внедрение в практику. Материалы о практической значимости подтверждены актами о внедрении в учебный процесс Казанского государственного медицинского университета на кафедре фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии в виде учебно-методической разработки для студентов фармацевтического факультета дневного отделения «Гальваностатическая кулонометрия в анализе лекарственных средств» («Казанский государственный медицинский университет», 2011 г. – 62 с.); актами о внедрении в практику работы ОАО «Татхимфармпрепараты» и ГУ «Центр контроля качества и сертификации лекарственных средств Республики Татарстан».
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Проект дополнения «Кулонометрическое определение воды» к ОФС «Определение летучих веществ и воды».
-
Методики контроля качества (вода, количественное определение) субстанций и лекарственных средств методом гальваностатической кулонометрии с помощью электрогенерированных галогенов.
-
Результаты изучения взаимодействия электрогенерированных галогенов в кислой и щелочной средах с лекарственными веществами ряда оснований и солей.
Связь исследования с планами научных работ:
Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России «Применение кулонометрического титрования в фармацевтическом анализе лекарственных средств и лекарственного растительного сырья» (№ гос. регистрации 0120.0 805877).
Апробация. Основные положения работы доложены и обобщены: на 1-ой Всероссийской конференции «Современные методы химико-аналитического контроля фармацевтической продукции» (Москва, 2009), Международном конгрессе «Здоровье и образование в ХХI веке: Инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва, 2009, 2010), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров» (Казань, 2010, 2012), III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Биотехнология и биомедицинская инженерия» (Курск, 2010), 3-й ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2010), Межрегиональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Современная фармацевтическая наука и практика: традиции, инновации, приоритеты» (Самара, 2011), Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в ХХI веке» (Казань, 2011, 2012).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендуемых ВАК, тезисы на международных и всероссийских конференциях, издано методическое пособие.
Автор благодарит профессора кафедры аналитической химии Химического института им. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета, академика РАЕН Будникова Г.К. за научные консультации и ценные советы на различных этапах выполнения данного исследования.
Объем и структура диссертации.
Работа изложена на 136 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, трёх глав экспериментальных исследований и выводов, содержит 23 таблицы, 26 рисунков. Список литературы включает 203 источника, в том числе, 112 иностранных авторов.
