Введение к работе
Актуальность темы. Фармацевтический анализ осуществляется на всех этапах получения лекарственных средств. Выход и качество конечного продукта зависят не только от строгого соблюдения технологического регламента, но и от применения надежных аналитических способов постадийного контроля и оценки качества сырья и готовой продукции. Немаловажное значение имеет и соблюдение условий хранения препаратов, так как нарушение режима хранения может привести к таким нежелательным последствиям, как разложение действующего вещества, гидролиз, выветривание кристаллизационной воды в кристаллогидрате, что, неизменно, приведёт к снижению качества. В связи с введением на фармацевтических предприятиях России правил надлежащей производственной и лабораторной практик (ГОСТ Р 52249-2004) изменяются и подходы к контролю качества фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. Повышенные требования к чувствительности, правильности, воспроизводимости и продолжительности анализа заставляют совершенствовать имеющиеся и разрабатывать новые методы и методики контроля качества лекарственных средств. В связи с этим, всё шире внедряются в практику фармацевтического анализа хромагографические, оптические и электрохимические методы анализа.
Для определения содержания воды в фармацевтических субстанциях рекомендуется волюмометрическое титрование по методу Фишера, которое включено в отечественную фармакопею и ведущие зарубежные фармакопеи. Метод волюмометрнческого титрования трудоемок и длителен, требует предварительной стандартизации титранта. В настоящее время все большую популярность приобретает кулонометрический метод определения воды, который включен в Европейскую фармакопею, а также в ряд национальных фармакопеи: Британскую, Американскую и Японскую. Основными контролируемыми параметрами при кулонометрическом титровании являются время и сила тока. Имеющиеся в настоящее время приборы и устройства позволяют автоматически измерять эти параметры с очень высокой точностью. Помимо определения содержания воды в фармацевтических субстанциях, метод может использоваться для количественного определения действующего вещества на основе кислотно-основных, окислительно-восстановительных и других типов реакций. Метод гальваностатической кулонометрии актуален для анализа фармацевтических субстанций и отличается высокой точностью, экспрессностью, простотой проведения эксперимента, не требует предварительной стандартизации титранта, применения стандартных образцов (за исключением определения содержания воды) и построения градуировочных графиков.
Цель исследования. Совершенствование фармацевтического анализа лекарственных средств ряда кислот и солей органической и неорганической природы методом гальваностатической кулонометрии.
Задачи исследования:
-
Провести сравнительный анализ методов, рекомендуемых отечественной и зарубежной нормативной документацией, для определения содержания воды и количественного определения фармацевтических субстанций ряда кислот и солей.
-
Разработать методики определения воды в фармацевтических субстанциях никотиновой кислоты, дибазола, дротаверина гидрохлорида и тиамина хлорида с помощью электрогенерированного в неводной среде йода с бипотенциометрической индикацией конечной точки титрования. Подготовить проект дополнения «Кулонометрическое определение воды», гармонизированный с требованиями зарубежных фармакопеи, для включения в Государственную Фармакопею XII издания.
-
Разработать кулонометрические методики количественного определения фармацевтических субстанций никотиновой, бензойной, салициловой, глугаминовой кислот, натрия хлорида, натрім цитрата, натрия бензоата и натрия салицилата с помощью электрогенерированных гидроксид-ионов с рН-метрической индикацией конечной точки титрования для включения в нормативную документацию.
-
Разработать кулонометрические методики количественного определения фармацевтических субстанций калия иодида, метионина, аскорбиновой кислоты, липоевой кислоты, аминокапроновой кислоты, глицина и перекиси водорода с помощью электрогенерированных галогенов в кислой и щелочной средах с биамперометрической индикацией конечной точки титрования для включения в нормативную документацию.
Научная новизна. Предложены усовершенствованные методики кулонометрического определения воды в фармацевтических субстанциях тиамина хлорида, дротаверина гидрохлорида, дибазола, никотиновой кислоты для включения в НД, Разработан проект дополнения «Кулонометрическое определение воды» к ОФС «Определение летучих веществ и воды», гармонизированный с требованиями зарубежных фармакопеи, для включения в Государственную Фармакопею XII издания.
Впервые предложены усовершенствованные методики количественного определения никотиновой, бензойной, салициловой, глугаминовой, липоевой, аминокапроновой, аскорбиновой кислот, калия иодида, метионина, глицина и перекиси водорода в субстанции и лекарственных формах методом гальваностатической кулонометрии. Для чего были определены стехиометрические коэффициенты в окислительно-восстановительных реакциях глутаминовой, аминокапроновой, аспарагиновой кислот, метионина, глицина и перекиси водорода с электрогенерированным в щелочной среде бромом; калия иодида с электрогенерированным бромом в кислой среде. Разработанные методики отличаются экспрессностыо и простотой, при этом анализ значительно удешевляется за счет сокращения числа используемых реактивов. Разработана усовершенствованная методика проведения «Испытание однородности дозирования» на таблетки, содержащие калия иодид. Найдены стандартные условия получения электрогенерированных
гидроксид-ионов, брома и гипобромит-ионов, примененных в качестве кулонометрических титрантов
Впервые предложены усовершенствованные методики количественного определения натрия хлорида, натрия цитрата, натрия бензоата и натрия салицилата методом гальваностатической кулонометрии в сочетании с ионообменной хроматографией.
Практическая значимость. Разработаны усовершенствованные методики кулонометрического определения воды в фармацевтических субстанциях тиамина хлорида, дротаверина гидрохлорида, дибазола, никотиновой кислоты на отечественном кулонометре «Эксперт-007» (ООО «Эконикс-эксперт»). Разработан и предложен проект дополнения «Кулонометрическое определение воды» к ОФС «Определение летучих веществ и воды» для включения в Государствешгую Фармакопею XII издания.
Разработаны усовершенствованные методики количественного определения никотиновой, бензойной, салициловой, глутаминовой, липоевой, аминокапроновой, аскорбиновой кислот, калия иодида, метионина, глицина и перекиси водорода, натрия хлорида, натрия цитрата, натрия бензоата и натрия салицилата методом гальваностатической кулонометрии, в том числе и в сочетании с методом ионообменной хроматографии, на отечественном кулонометре «Эксперт-006» (ООО «Эконикс-эксперт»), а также методика проведения «Испытание однородности дозирования».
Предложешгые методики позволяют исключить расход дорогостоящих и труднодоступных реагентов, не требуют применения стандартных образцов (за исключением определения содержания воды), построения градуйровочных графиков, отличаются простотой проведения эксперимента, точностью и экспрессностью.
Внедрение в практику. Материалы о практической значимости подтверждены актами о внедрении в учебный процесс Казанского государственного медицинского университета на кафедре фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии в виде учебно-методической разработки для студентов фармацевтического факультета дневного отделения «Гальваностатическая кулонометрия в анализе лекарственных средств» («Казанский государственный медицинский университет», - 2011 г. - 62 с); актами о внедрении в практику работы ОАО «Татхимфармпрепараты» и ГУ «Центр контроля качества и сертификации лекарственных средств Республики Татарстан».
Апробация. Основные положения работы доложены и обобщены: на 82-й и 83-й Всероссийских студенческих научных конференциях (Казань, 2008-2009), 1-ой Всероссийской конференции «Современные методы химико-аналитического контроля фармацевтической продукции» (Москва, 2009), X Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке: Инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва, 2009), 65-ой ежегодной межрегиональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2010), 3-й ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург,
2010), III Всероссийской научно-практической конференции «Биотехнология и биомедицинская инженерия» (Курск, 2010), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров» (Казань, 2010), 15-й Всероссийской научно-практической конференции «Молодые учёные в медицине» (Казань,2010), XI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2010).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 5 статей в лсурналах, рекомендуемых ВАК и 9 тезисов на международных и всероссийских конференциях, издано методическое пособие.
Автор благодарит профессора кафедры аналитической химии Химического института им. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета, академика РАЕН Будинкова Г.К. за научные консультации и ценные советы на различных этапах выполнения данного исследования.
Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «Применение кулонометрического титрования в фармацевтическом анализе лекарственных средств и лекарственного растительного сырья» (№ гос. регистрации 0120.0 805877).
Основные положения, выносимые на защиту. Проект дополнения «Кулонометрическое определение воды» к ОФС «Определение летучих веществ и воды». Методики контроля качества (вода, количественное определение, испытание однородности дозирования) для 18 лекарственных веществ методом гальваностатической кулонометрии с помощью электрогенерированных титрантов.
Результаты изучения взаимодействия электрогенерированных гидроксид-ионов, галогенов в кислой и щелочной средах с лекарственными веществами ряда кислот и солей.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 153 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, трёх глав экспериментальных исследований и выводов, содержит 30 таблиц, 22 рисунка. Список литературы включает 204 источника, в том числе, 111 иностранных авторов.
