Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
В последнее десятилетие проблемы обеспечения качества лекарственных средств на международном, региональном и национальном уровне приобрели особенное значение (М. Машковский, 2005; ICH, 2003; Р. Хабриев, 2005). Внимание к качеству лекарственных средств объясняется постоянным расширением номенклатуры, в первую очередь из-за увеличения числа воспроизведенных лекарств (дженериков), а также за счет их доступности в сфере обращения. Этому способствовала в значительной степени концепция Международной конференции по гармонизации (ICH), в которой сформулирована взаимосвязь факторов: эффективность, безопасность и качество лекарственных средств, которые, как известно, определяют целевое назначение лекарственных средств.
Принятый в России закон « О техническом регулировании », 2003 г., призван, в целом, регулировать отношения, возникающие при применении и исполнении требований к продукции, процессам производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации.
Указанное выше полностью относится к области стандартизации лекарственных средств; а также - к оценке соответствия продукции. Последнее обычно устанавливается в процессе контроля качества лекарственных средств.
Современные требования к качеству лекарств характеризуются тенденцией к получению новых или дополнительных объективных данных о свойствах и химических превращениях лекарственных соединений. Предлагаемые для совершенствования существующих и разработки новых, методики анализа должны быть универсальными, т. е. применимыми к большинству объектов исследования, характеризоваться высокой чувствительностью и другими показателями, в соответствии с общей фармакопейной статьей «Валидация аналитических методов».
К числу немногих универсальных реагентов, изученных пока недостаточно, следует отнести гидроксиламин, используемый обычно в виде гидрохлорида. При этом сама тематика поиска и выявления оптимальных условий универсального реагента - гидроксиламина, для совершенствования существующих и разработки новых унифицированных методик анализа лекарственных средств, представляется весьма актуальной.
ЦЕЛЬ - исследование возможности применения окислительно-восстановительных реакций гидроксиламина в фармацевтическом анализе для различных групп лекарственных веществ.
ЗАДАЧИ - изучение оптимальных условий протекания реакций окислительно-восстановительного характера - щелочного раствора гидроксиламина с около 50 лекарственными веществами. Для этого необходимо было:
-
Провести критический анализ отдельных, разрозненных сведений по обобщению изучения свойств и реакционной способности гидроксиламина.
-
Изучить оптимальные условия взаимодействия со щелочным
раствором гидроксиламина, учитывая его окислительно-восстановительный потенциал.
-
Определить основные оптические характеристики продуктов
реакций.
-
Разработать для лекарственных веществ, производных фенотиазина,
многоатомных и ряда одноатомных фенолов, производных пиридин-
4-карбоновой кислоты, бензолсульфохлорамида, а также – для
лекарственных средств неорганической природы методики
идентификации и количественного фотометрического определения,
с учетом параметров валидации.
-
Изучить возможность для использования новых цветных реакций в
тонкослойной хроматографии, для выявления фальсифицированных
лекарственных средств.
Предложена новая, не описанная ранее в литературе, цветная
реакция производных фенотиазина со щелочным раствором
гидроксиламина, с последующим подкислением, позволяющая
дифференцировать соединения фенотиазинового ряда (АС №
911261).
Предложена, также впервые, новая цветная реакция на многоатомные фенолы со свежеприготовленным щелочным раствором гидроксиламина, позволяющая обнаружить фенолы по варианту получения индофеноловых красителей и отличить многоатомные фенолы от одноатомных фенолов (АС № 1789846).
Предложен впервые способ идентификации изониазида путем обработки свежеприготовленным щелочным раствором гидроксиламина с фиксированием окраски. (Патент RU № 2249200 от 2005 года.).
Установлено, что гидроксиламин реагирует с многоатомными фенолами, предложены разнообразные варианты последовательности добавления реагентов и образования окрашенных соединений.
Разработаны методики идентификации и количественного определения.
Выяснены условия взаимодействия гидроксиламина с лекарственными веществами неорганической природы (соединениями иода, гипохлоритами, марганца, висмута, серебра и железа).
Показана возможность количественного фотометрического определения для лекарственных форм хлорпромазина, прометазина, промазина, диэтазина, перфеназина, тиоридазина, флуацизина, азаклорзина, морацизина, резорцина, танина, гидрохинона, хинозола, изониазида, хлорамина «Б», железа (П) лактата, железа (П) сульфата.
Показана возможность применения щелочного раствора гидроксиламина в качестве детектирующего агента для тонкослойной хроматографии (ТСХ) ряда лекарственных веществ.
Предложены и апробированы методики качественного определения около 50 лекарственных веществ, также разработано около 40 методик количественного фотометрического определения исследуемых групп лекарственных веществ, как лекарственных форм заводского, так и аптечного производства, включая лекарственные смеси многокомпонентного состава. Сопутствующие компоненты не мешают определению основных веществ. Методики анализа позволяют исключить расход дорогостоящих, труднодоступных реагентов, сократить время анализа при исследовании за счет применения универсального реагента. Методики установления подлинности субстанций и препаратов, производных фенотиазина, относящихся к списку жизненно необходимых лекарственных средств, методами ИК- и УФ-спектроскопии, и - ТСХ, а также - с использованием предлагаемых нами качественных реакций, могут быть применены для выявления фальсифицированных лекарственных средств.
Материалы о практической значимости подтверждены Главным Комитетом ВДНХ СССР (свидетельство № 39066 от 1980 года); актами о внедрении в учебный процесс Российского Университета Дружбы Народов медицинского факультета на кафедре фармацевтической и токсикологической химии, и - в учебный процесс в Пермской государственной фармацевтической академии кафедрой фармацевтической химии очного факультета; также - кафедрой фармацевтической химии с курсом токсикологической химии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова в виде учебно-методической разработки для студентов 5 курса дневного отделения и слушателей ФУП «Применение щелочного раствора гидроксиламина гидрохлорида в окислительно-восстановительных реакциях на лекарственные средства», - (М.,: «Русский врач» , - 1998г. - 27 стр.); книгой «Применение гидроксиламина гидрохлорида в анализе лекарственных средств», - (М.; Художественно-полиграфический салон «Leon-XXI», - 2002г . – 101 стр.); актом о внедрении в отдел экспертизы (химико-токсикологической) 111-го Центра судебно-медицинских и криминалистических экспертиз Министерства обороны Российской Федерации; актами о внедрении в аналитические кабинеты аптек ГУП «Столичные аптеки» № 8/222; 4/113; 4/109; 1/33; 10/261 г. Москвы, и - МПО «Фармация» аптеки № 9 г. Рыбинска Ярославской области.
Результаты работы, включенные в диссертацию, докладывались и представлялись на: конференции молодых ученых (Москва, 1980г.,); на IV съезде фармацевтов РСФСР (Воронеж, 1981г.); на научных сессиях НИИФ (Москва, 1984г., 1996г., 1997г., 1998г., 1999г.); на научно-практической конференции, посвященной 25-летию фармацевтического факультета Курского медицинского института (Курск, 1991г.); на юбилейной научной конференции, посвященной 30-летию фармацевтического факультета Тюменского медицинского института (Тюмень, 1994г.); на юбилейной конференции, посвященной 20-летию фармацевтического факультета Казанского медицинского университета (Казань, 1995г.); на Российской национальной конференции «Формирование приоритетов лекарственной политики» (Москва, 1995г.); на юбилейной конференции, посвященной 20-летию фармацевтического факультета Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 1995г.); на научно-практической конференции, посвященной 25-летию фармацевтического факультета Самарского государственного медицинского университета (Самара, 1996г.); на Международной конференции «Фармацевтическая биоэтика», посвященной 850-летию г. Москвы и 60-летию фармацевтического факультета (Москва, 1997г.); на IV - XIV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1997 - 2007г.г.); на научных сессиях Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова с 1980 года по настоящее время. Апробация работы состоялась на научной конференции кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова от 20 декабря 2006 года.
По материалам диссертации опубликовано 46 печатных работ, в том числе – 1 монография, 2 авторских свидетельства и 1 патент на изобретение.
Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств», (№ гос. регистрации 01.200.110545).
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
