Введение к работе
Актуальность проблемы. Квидитен («,»-ди(2-тиенил)-Э-хинук-дидинил-метанола гндрохлорид) - новый отечественный препарат хи-нуклидинового ряда, впервые синтезированный в ЦХЛС-ВНЖФЯ им. С. Орджоникидзе. В настояне вреш разработаны две лекарственные формы квидитена: таблетки квидитена гидрохлорида по 0,05 г (Tabulettae Quldlteni hydrochloridi 0,05) и таблетки квидитена гидрохлорида по 0,05 г, покрытые кншечнорастворимой оболочкой. (Tabulettae Quiditenl hydrochloridi 0.05 obductae).
lb спектру действия квидитен отличается от известных противоязвенных препаратов (Тупиодаа С. Ы., 1989). Квидитен блокирует И,-холнноэргкческие рецепторы и снижает тканевые резервы гистами-на, таким образом снимает функциональную активность Н.-гистамино-вых рецепторов, регулирующих желудочную секрецию (непосредственно с Н.-гистаминовыми рецепторами квидитен не связывается). Шэтому квидитен монет быть использован как уникальное средство для ионотерапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (Сааылов А. а. 1992).
В настоящее время всесторонняя клиника-фармацевтическая оценка нового препарата невозмолша бег доведения фармакокииети-ческих исследований. Фармакокинеткка и метаболизм квидитена изучались только в эксперименте на лмвотных.
В результате доклинических исследований метаболизма квидитена (ЦХЛЗ-ВНЙХФИ, 1989) было установлено, что возможными метаболитами препарата у людей являются следующие соединения:
*С ,*С-ди(2-тиенил)-3-хинуклидинил-метанола N-окисид (метаболит і);
Л- ,^-дн(2-тиенил)-3-хинуклидинил-метилен (метаболит 2);
<^,(^-ди(2-тиенил)-3-хинуклидинид-иетилена N-окисид (метаболит 3);
»6 -2-тиенил-З-хкнуклидинил-оксометилек (метаболит 4);
Х--2-тиенил-З-хинуклидинил-оксометилена N-окисид (метаболит Б).
Для изучения распределения препарата и его метаболитов в биологических жидкостях животных использовался метод тонкослойной хроматографии и радиоизотопный метод. Чувствительность метода ТСХ недостаточна для изучения распределения квидитена и его метаболитов в биологических жидкостях больных. Радиоизотопами метод обычно применяется только в эксперименте, поскольку является далеко не безопасным для человека. Поэтому представлялось актуальным разработать ВЭЖХ методики количественного определения квидитена и его воэмоляых метаболитов в биологических жидкостях больных и на этой основе изучить ф&рмакокинетику квидитена црн различных вариантах назна ,ния препарата.
Дель исследования: изучение фармакокинетики лекарственных форм нового отечественного препарата квидитена и его метаболитов.
Задачи исследования:
.. Разработать методики количественного определения квидитена и его метаболитов .; различных биологических кидкостях (плазме крови, моче) больных с помопфю высокоэффективной жидкостной хроматографии.
2. Определить степень связывания квидкгена белками сыворотки
- б -
крови.
3. Изучить фармакокинетику двух лекарственных форм квидитена
у больных' язвенной болеэнью желудка и 12-перстной кишки:
а) Tabulettae Quldltenl hydrochlorldi 0.05;
б) Tabulettae Quiditenl hydrochlorldi 0,05 obductae.
-
Ивучить биоэквивалентность и относительную биологическую доступность двух лекарственных форм квидитена
-
Изучить распределение метаболитов квидитена в биологических жидкостях больных язвенной болезнью мэлудка и 12-перстной кишки.
Научная новизна. Впервые разработаны и реалиаованы в клинической практике методики количественного определения квидитена и его метаболитов в биологических жидкостях методом высокоэффективной гндкоствой хроматографии и на этой основе изучены фаршкоки-нетика, биоэквивалентность двух лекарственных форм квидитена, а тагаю изучено распределение метаболитов квидитена в плазме крови и моче больных язвенной болеэнью желудка и 12-перстной юшки и определены параметры экскреции неизмененного квидитена и его метаболитов с мочой.
Практическая ценность работа Высокая чувствительность, точность, воспроизводимость и специфичность методик количественного определения квидитена и его метабо._.ігов методом ВЭЖХ позволяет рекомендовать их для фаршкокинетических исследований препарата. Также разработанные методики могут быть использованы при проведении фармацевтического анализа, для контроля качества препарата в процессе производства и хранения.
Результаты, полученные при изучении фармакокинетики, биозк-
вивалентности и относительной биодоступности двух лекарственных форм квидитена. позволят более избирательно применять данный препарат и более эффективно проводить лечение больных яовенной болезнью желудка и 12 -перстной кишки, хроническим гастритом.
Внедрение в практику. Мзтодики ВЭЖХ определения квидитена и его метаболитов в плазме крови к чоче больных внедрены в Городской клинической больнице N 23 им.и14гдсантруд", в НПО "Клиническая фармакология" ША им. И. Ы. Сеченова и в НИИ традиционных методов лечения для контроля концентраций квидитена и его метаболитов в биологических жидкостях больных и изучения фармакокинетики препарата у больных язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки.
Полученные фармакокинетические данные вошли в медико-биологическую и нормативную документацию но квиднтен, на основании которых «ермакологическии Комитет МЗ РФ разрешил его клиническое изучение (протокол N 10 от 11 юля 1991 г.).
Результаты фармакокинетических исследований лекарственных форм квидитена использованы для разработки оптимальных схем дозирования препарата и внздрены в лечебную практику терапевтических отделений ГК N 23 им. "Мгдсантруд".
Апробация работы. Результаты проведенной работы доложены на научной конференции кафедры и лаборатории клинической фармакологии ША им И.Ы. Сеченова (Шсква, 27.08.1993).
А иробация работы проведена на совместной конференции кафедры фармацевтической хижі**,, кафедры и лаборатории клинической фармакологии и кафедры технологии готовых лекарственных средств ША км. И. к. Сеченова (Москва. 2а 12.1993).
Публикации. Ш результатам выполненных исследовании опубликовано 3 печатных работы. На защиту выносятся:
-
Методики количественного определения квидитена и его метаболитов в плаз>« крови и моче больных методом высогаэффективиой жидкостной хроматографии.
-
Динамика концентрации квидитена в плазш крови больных после однократного приема двух лекарственных форм препарата, а таюоэ на фоне курсового лечения квидитеном. Ревультаты фармакоки-нетических исследований при различных вариантах нааначения квидитена.
-
Относительная биодоступность двух лекарственных форм квидитена
-
Параметры экскреции неизмененного квидитена и его метаболитов с мсчоя больных.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и ьктодов исследования, результатов собственных исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списіл литературы и приложения. Работа выполнена на 138 страницах машинописного текста, иллкстрировааа 22 рисунками и 35 таблицами. Еиблиог^'фия включает 110 названий работ, в том числе 64 отечественных и 46 иностранных авторов.
