Введение к работе
Актуальность проблемы. Расширенно производства и номенклатуры, лекарственных средств, необходимость объективного контроля их качества ставят задачу дальнейшего развития научных исследований и роста их эффективности, а также активного использования современных достижения фундаментальных наук в области фармацевтического анализа. Обязательным условием научно-технического прогресса в атой области является применение нових перспективних аналитических методов с учетом их достоинств, возможностей и ограничений. Развитие их в приложении к фармацевтическим задачам должно бить направлено на повышение объективности, точности и экономичности-определения, сокращение времени его выполнения, уменьшение расхода лекарственного вещества. Ужесточение.требования к качеству лекарственных средств диктует необходимость определения действупще-го вещества в единичной терапевтической дозе, Это обстоятельство,' а также увеличение числа лекарственных орм, содержащих активные компоненты на уровне милли- и никрог'ршшових количеств, требует разработки чувствительных аналитических методик. Повышение специфичности определения-вакно для оценки лекарственных веществ по физиологически активной части нолекуяи,-
В последние годи возраставший интерес исследователей в области фармацевтического анаяиза приобретает кинетические методи, основанные на'использовании зависимости скорости реакции от концентрации реагирующих веществ. Возможности их рационального использования в свете изложенных требований к контролв качества лекарственных средств пока еще мало изучены. Среди немногочисленных публикаций большая часть исследований посвяцена применению каталити- , ческих методов для определения лекарственных веществ преимущественно в объектах биологического проасхождения. Направление, связан-
_4-ное с аналитическим приложение!.: в данной области некаталиткческих
и в особенности цепных свободно-радикальных процессов, развито слабо или в ряде случаев не развито совсем. Однако сочетание многих достоинств кинетических методов этого типа, возможное благодаря варианту исполнения, делает их весьма перспективными.
Круг вопросов, не нашедших освещения в литература и нуздав-цихся в изучении, включает, в частности, выяснение возможности идентификации лекарственных веществ с помощью кинетических характеристик, определения индивидуальных веществ без использования стандартных образцов, кинетического анализа лекарственных средств, изготовляемых в аптеках, влияние вспомогательных веществ в лекарственных формах или биологической матрицы на результати анализа и другие вопросы. В соответствии с .изложенным дальнейшее развитие кинетических методов для определения лекарственных и биологически активных веществ представляется актуальным направлением.
Цель и задачи исследования. Цель работа - теоретически обосновать и экспериментально показать возможность применения модельных реакций бронирования и цепного окисления для определения лекарственных и биологически активных веществ, содержащих фонольные 'ароматические .аминогруппы, кинетическими методами.
Для достижения поставленной цели представлялось необходимым:
провести тестирование лекарственных веществ на активность в модельных реакциях бронирования и цепного окисления; < .
"изучить кинетические закономерности бронирования и цепного окисления в присутствии лекарственных 'веществ и природных антиок-сидантов, провести кинетический.анализ их поведения в модельных реакциях;
определить кинетические характеристики лекарственных веществ, установить связь их со строением молекул и возможности использования для идентификации;
найти оптимальнее условия определения лекарственных веществ", изучить влияние вспомогательных компонентов в лекарствеи-ішх формах на кинетику модельних реакций и результаты анализа;
разработать методики количественного определения вспеств в пороелсах и лекарственных формах;
провеет:: кинетическую оценку актизностя и содержания поли-фенолышх .нтиокс:;дантоз в ряде природных композиций и показать возможность ее приложения :; задачам фармацевтического анализа.
Научная новизна. Развито новое научное направление, связанное о разработкой кинетических способов определения лекарственных и биологически активних ве-деств, основанні-'Х на некаталитичеекг.х и цепных реакциях.
Впервые с помощью модельних реакций бронирования и цепного окисления количественно изучена и объяснена реакционная способность лекарственных веществ, содержащих фенодьниа, ароматические амино-, гидразо- и другие функциональные группы, определены их кинетические характеристики. Показана возможность использования констант скорости модельних реакций для идентнфиксцин лекарственных веществ.
Впервые на основе брокат-броннднсЯ реакции разработаны методики кинетического определения фотанола, фентоламина гидрохлорида, производных п-аминобензойнди кислоты, карбидина, апрессина в' лекарственных формах. Установлено, что кинетический метод может быть применим не только при ионобромировании, но и в случав поли-бромирования молекулы лекарственного вещества.
Модельная цепная реакция инициированного окисления купола предложена как метод кинетического анализа лекарственных препаратов. Впервые на ее основе разработаны методики определение, дибуно-ла, фентоламина гидрохлорида, феникаберана, оксафенамида, стероидных острогенных гормонов и их синтетических аналогов по действии в порошках и лекарственных формах.
-б-
Впервые проведена кинетическая сценка активности и содер-кания полифенольных ангиоксидантов в ряде природных композиций -спиртовых экстрактах из надземной части некоторых растений семейства яснотковах и казахстанских образцов прополиса.
Оригинальность и научная новизна способов определения лекарственных веществ,' основанных на их антиокислительных свойствах в модельной цепной реакции, защищена тремя авторскими сзп -детельствами СССР.
Теоретическое и практическое значение получении.* результатов. Изучена кинетические закономерности бронирования к цепного окисления в присутствии лекарственны.", веществ и природных антиоксидантов, проведен кинетический анализ их поведения'в модельных реакциях. Определены кинетические характеристики лекарственных веществ, позволявшие оценить функциональное состояние их реакционных центров, обсувдена связь реакционной способности соединений со строением молекул. Показано, что модельная цепная реакция может быть использована для обнаружения и оценки прочности внутримолекулярных, водородных связез.
Разработаны способы идентификации большого числа лекарст
венных Бєцеств по их.кинетическим характеристикам б модельных
реакциях, отличавшиеся селективность», простотой и информатив
ностью. ...
Разработаны и предложены методики количественного определения лекарственных веществ в порошках и лекарственных формах, осуществляемые по физиологически активной части молекули, обеспечивающие получение правильных и воспроизводимых результатов. Методики, основанние на бромат-бромидной реакции, отличаются предельной простотой и низкой трудоемкостью, обусловленной заменой титрования на более простые "безбереточные" манипуляции, не требуют применения труднодоступных реактивов и особенно удобны во внутриаптечном кон-
_7-
троле лекарственных средств. Методики, основанные на цепной реакции окислопия, позволяют определять индивидуальные вещества баз использования стандартных образцов.) без предварительного разделения деЯствущих и вспомогательных компонентов. Чувствительность
этих методик позволяет находить содержание вещества в единичной
терапевтической дозе порядка 10 г, существенно снизить ого рас
ход на анализ. .'
Созданы на уровне изобретений способи определения стероидных эстрогеиных гормонов, их синтетических аналогов по действии, а тагле гипотензивных препаратов, осковашше на их ингибирувцих свойствах в модельной цепной реакции.
Методики определения активности и содержания полифзнолышх антиоксидантов могут быть использованы для контроля их сохранности в различных природных композициях, при ускоренном отборе сырья с целью изыскания новых источников биоанткоксидантов, виявлений видов лекарственного сырья, дополняющих сфицинальные, стандартизации снрья, а также з прогнозировании биологической активности, проявление которой связано с антиокислитедь'ными свойствами.-
Методические указания по использования метода броматомотрии с хронометрической индикацией точки эквивалентности для контроля качества лекарственных средств утверждены Минмедбиопромом СССР (Москва, 1990 г.) и внедрены з практику отделов технического контроля и центральных заводских лабораторий Химико-фармацевтических предприятнії. Мвг'одическио указания и рекомендации по анализу мест-ноанестазирувщих и скм'патомиметических лекарственных средств (Алма-Ата, 1990 г.) внедрена в практику контрольно-аналитических лабораторий областных производственных объединений "Фармация" и рада аптек. Отдельные результаты работы включены в методические'рекомендации по определению леводопы при химико-токсикологических исследованиях (Алма-Ата, 1986 г.). Разработанные методики применены
б исследованиях ряда научннх лабораторій и кафедр, а также использованы и процессе обучения студентов.
Положения, выдвигаемые на запиту. Автор задкщлет новое научное направление - разработка кинетических способен определения ле-аарствешшх и биологически активних вецеств, основанных на поката-лптических и цепних реакциях. На защиту выносятся следующие результата експериментальних исследований и их теоретическое обоснование:
- тестирование лекарственных веществ па активность в модель
ных реакциях бронирования и цепного окисления;
- кинетические закономерности бромирования и цепного окисления в присутствии лекарственных ведеств и природних антиоксидан-tod, кинетический анализ поведения их в модельних реакциях;
определение кинетических характеристик лекарственных веществ, связь их со строением молекул и возможности использования для идентификации;
разработка методик кинетического определения лекарственных веществ в порошках и лекарственных формах, определение оптимальных -условий анализа, изучение влияния вспомогательных компонентов в лекарственных формах на кинетику реакций и результаты определения;
кинетическая оценка активности и содержаний полифенольных антиоксидантов'в ряде природных композиций и возможность приложения ее к некоторым задачам фармацевтического анализа.
Апробация работы. Основные результаты работы представлены и лично доложены автором на всесоюзных и республиканских конференциях и съездах: в I960 г. - на I Московской городской конференции молодых ученых по проблеме "фармация" (Москва, третья премия); в 1981 г. - на П съезде фармацевтов Казахской ССР (Чимкент); в 1984. году - на Всесоюзной научной конференции "Современные аспекты создания и оценки лекарственных средств" (Баку); на научной конференции республик Советской Прибалтики "Синтез и изучение физиологичес-
_9~ і'.и актиг.чих бєоіссез" (Вильнио); з 1987 г. - на Ш съезде фармацевтов Казахской ССР (Кустанай); в 1938 г. - на Всесоюзном координационном совещании-семинаре по комплексной програмно "Баознгиокск-даит" на тему: "Липиднко продукты и препараты: антиоксидантная и вигапшшая обеспеченность, процесс окисления н проблема стгбнли-зацнн" (Москва); т> 1939 г. - на Ш БсесоозкоЯ конференции "Бяознгл-оксиданг" (Кэскла); на Республиканской научно-практической конференции "Проблеми фармацевтического анализа, технологии лекарственных фори и фармакогнозии" (Чимкент); на Республиканской научно-практической конференции'"Пути ускорения перестройки лекарственного обеспечения населения и учреждения здравоохранения Узбекистана" (Наманган)г на И съезде фармацевтов Туркменской СС? (Ашхабад); в 1982-1989 гг. - на конференциях а сегпшарах ВНШЙ, АП2І им.С.Д.Асфевдиароза н других учреждения. '
В полном сбъена данная работа долоиена на заседании секции Всесоюзной проблемной комиссии "армеция", нс-шафздралышх конференциях фармацевтического факультета Алма-Атинского государственного медицинского института ш.С.Д.Асфоядиарова и Московское медицинской академии им.И.Н.Сеченова.
Публикации. Основной фактический материал и вывода диссертации содержатся в 30 работах.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на' 291 странице и состоит.из- введения, 7 глав, енводоз, списка цитированной литературы и приложения., содержащего документы, подтверждавшие практическую) важность результатов исследований и перспективи их внедрения в промшзденность и аптечнуо службу. Работа-вклочает 20 рисунков и 45 таблиц. В ней использовано 298 литературных источников, из которых 128 представляют работы отечественных авторов.
