Содержание к диссертации
Введение
2. Обсуждение результатов - 11 -
2.1. Синтез конъюгатов полиэдрических соединений бора с фталоцианинами - 11 -
2.1.1. Введение - 11 -
2.1.2. Синтез новых конъюгатов фталоцианинов с о-карбораном - 21 -
2.1.3. Взаимодействие циклических оксониевых производных [B12H12]2- с фенолами. Синтез
конъюгатов клозо-додекабората с фталоцианинами - 32 -
2.1.4. Изучение квантовых выходов синглетного кислорода, фотоокислительной устойчивости и фотоокисления (S)-(-)-цитронеллола полученными конъюгатами - 40 -
2.2. Синтез конъюгатов полиэдрических соединений бора с каноническими нуклеозидами - 48 -
2.2.1. Введение - 48 -
2.2.2. Синтез новых конъюгатов клозо-додекабората с тимидином по 3-N положению - 61 -
2.2.3. Взаимодействие циклических оксониевых производных [B12H12]2- с серусодержащими нуклеофилами. Синтез новых конъюгатов клозо-додекабората с гуанозином по 8-ому положению - 75 -
2.2.4. Взаимодействие циклических оксониевых производных [B12H12]2- с аминами. Синтез новых
конъюгатов клозо-додекабората и бис(1,2-дикарболлид)кобальта с дезокси/аденозинами - 80 -
2.3. Синтез конъюгатов полиэдрических гидридов бора с 5-этинил-2’-дезоксиуридином и его
производными - 102 -
2.3.1. Введение - 102 -
2.3.2. Синтез новых конъюгатов 5-этинил-2’-дезоксиуридина с клозо-додекаборатом и бис(1,2- дикарболлид)кобальтом через раскрытие их оксониевых производных - 109 -
2.3.3. Синтез новых анионных конъюгатов 5-этинил-2’-дезоксиуридина с бис(1,2-
дикарболлид)кобальтом и их циклических аналогов по реакции Соногаширы - 116 -
3. Экспериментальная часть - 125 -
3.1. Материалы и оборудование - 125 -
3.2. Экспериментальная часть к разделу 2.1. - 126 -
3.3. Экспериментальная часть к разделу 2.2 - 156 -
3.4. Экспериментальная часть к разделу 2.3. - 212 -
4. Основные результаты и выводы - 242 -
5. Список литературы - 244 -
- Синтез новых конъюгатов фталоцианинов с о-карбораном
- Взаимодействие циклических оксониевых производных [B12H12]2- с серусодержащими нуклеофилами. Синтез новых конъюгатов клозо-додекабората с гуанозином по 8-ому положению
- Синтез новых конъюгатов 5-этинил-2’-дезоксиуридина с клозо-додекаборатом и бис(1,2- дикарболлид)кобальтом через раскрытие их оксониевых производных
- Экспериментальная часть к разделу 2.3.
Синтез новых конъюгатов фталоцианинов с о-карбораном
Синтезированы неизвестные ранее конъюгаты клозо-додекабората с нуклеозидами, а также впервые синтезированы конъюгаты дезокси/аденозина с бис(1,2 дикарболлид)кобальтом и бис(1,2-дикарболлид)железом по восьмому положению пуринового основания. В ходе решения поставленной задачи разработан ряд новых синтетических подходов в химии клозо-додекабората. Так, реакции региоселективного [3+2]-циклоприсоединия алкинов к азидам заложили основу для синтеза конъюгатов клозо-додекабората с тимидином по 3-N положению. Изучение реакций взаимодействия циклических оксониевых производных клозо-додекабората с меркаптанами дало возможность впервые синтезировать его конъюгаты с гуанозином, а с аминами – конъюгаты с дезокси/аденозинами.
Впервые синтезированы конъюгаты полиэдрических гидридов бора с 5-этинил-2 дезоксиуридином. Реакцией нуклеофильного замещения получена серия новых цвиттер ионных конъюгатов борных кластеров с 5-этинил-2 -дезоксиуридином. Впервые проведено кросс-сочетание по реакции Соногаширы терминальных алкинов на основе бис(1,2-дикарболлид)кобальта с 5-йод-2 -дезоксиуридином. Это открыло простой путь к синтезу новых анионных конъюгатов 5-этинил-2 -дезоксиуридинов с бис(1,2 дикарболлид)кобальтом. Изучена внутримолекулярная циклизация борсодержащих 5 этинил-2 -дезоксиуридинов, и впервые получены изомерные им фурано[2,3 d]пиримидиновые производные. Взаимодействие последних с аммиаком привело к образованию неизвестных ранее конъюгатов 2(3Н)-пирроло[2,3-d]пиримидиновых нуклеозидов с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом. Практическая значимость. Показано, что карборансодержащие фталоцианины проявляют более высокую фотокаталитическую активность, чем не содержащие бора аналоги. Конъюгаты нуклеозидов с клозо-додекаборатом проявили низкую - 8 цитотоксичность на ряде клеточных линий, поэтому целесообразно исследовать их в качестве потенциальных агентов для БНЗТ. Некоторые из синтезированных конъюгатов бис(1,2-дикарболлид)кобальта с 5-этинил-2 -дезоксиуридином проявили антивирусную активность.
Личный вклад автора. Выбор тематики, постановка задач, обсуждение всех полученных результатов и формулировка выводов, которые выносятся на защиту, принадлежат лично автору представленной работы. Все работы, связанные с синтезом соединений, описанных в диссертации, выполнены автором лично или совместно с сотрудниками, аспирантами и студентами лаборатории алюминий- и борорганических соединений ИНЭОС РАН. Физико-химические исследования конъюгатов борных кластеров с фталоцианинами проводилась совместно с Институтом органической химии университета Бремена, ФРГ (проф. Д. Вёрле). Синтез конъюгата с хлорином е6 осуществлён совместно с сотрудниками кафедры ХТБАС МИТХТ (проф. А.Ф. Миронов). Биологические исследования конъюгатов с нуклеозидами проводились совместно с сотрудниками Института медицинской биологии Польской академии наук, Лодзь, Польша (проф. З. Лесниковский). По теме данной работы под руководством автора были защищены две диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук (Ласькова Ю.Н. (2012), Ильинова А.А. (2014)).
Апробация работы. Результаты работы были представлены на IV Европейской конференции по химии бора (EUROBON IV, Бремен, ФРГ, 2007), XIII международной конференции по химии бора (IMEBORON XIII, Плаца Д аро, Испания, 2008), Международной конференции по металлоорганической и координационной химии (Нижний Новгород, РФ, 2008), 10-ой международной конференции по неорганической химии (FIGIPAS 10, Палермо, Италия, 2009), 24-ой международной конференции по металлоорганической химии (ICOMC 24, Тайбей, Тайвань, 2010), международной конференции «Проблемы металлоорганической и координационной химии (V
Разуваевские чтения)» (Нижний Новгород, РФ, 2010). 14-ом Азиатском химическом конгрессе (14-ACC, Бангкок, Таиланд 2011), 15-ом международном конгрессе по нейтронозахватной терапии рака (IСNCT-15, Цукуба, Япония, 2012), международной конференции «Металлоорганическая и координационная химия. Фундаментальные и прикладные аспекты» (Нижний Новгород, РФ, 2013), международной конференции «Проблемы органической химии» (ISACS 14, Шанхай, КНР, 2014).
Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 23 научные работы (1 обзор, 2 мини обзора и 20 экспериментальных статей) в научных журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трёх глав, экспериментальной части, выводов и списка литературы (169 ссылок). Материал диссертации изложен на 263 страницах и включает 7 таблиц, 91 схему и 24 рисунка.
Гранты и программы. Диссертационное исследование выполнено в Лаборатория алюминий- и борорганических соединений ИНЭОС РАН при финансовой поддержке Президиума Российской академии наук (Программы П-7, П-8) и Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 02-03-32192, 06-03-32459, 08-03-00463, 08-03-91951-ННИО,
Соединения, содержащие с одной стороны, борные полиэдры, а с другой стороны такие макроциклы, как порфирины и фталоцианины, представляют большой интерес в качестве потенциальных препаратов для комбинированной бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ)1 и фотодинамической терапии (ФДТ)2 рака. В настоящее время широко представлены разнообразные борсодержащие синтетические и природные порфирины, синтез и биологические исследования которых представлены в обзорах.3,4,5
В отличие от порфиринов, борсодержащие фталоцианины малоизучены и на их синтезе мы остановимся подробнее. Отметим, что для синтеза подобных соединений могут быть применены два подхода:
Впервые фталоцианин, содержащий четыре ковалентно связанных о карборанильных фрагмента, был получен Кахлом в 1996 году6, используя фталодинитрильный метод, по следующей схеме (Схема 1). Взаимодействие 4-нитрофталодинитрила 1 с диметилмалонатом привело к соединению 2, алкилирование которого пропаргилбромидом дало пропаргилфталодинитрил 3. Взаимодействие последнего с декабораном в ацетонитриле привело к образованию целевого карборансодержащего фталодинитрила 4 с выходом 50%.
Взаимодействие циклических оксониевых производных [B12H12]2- с серусодержащими нуклеофилами. Синтез новых конъюгатов клозо-додекабората с гуанозином по 8-ому положению
Выход производного 61 составил 88%; в нашей лаборатории были исследованы реакции его нуклеофильного раскрытия с гидроксидом натрия, алкоголятами, цианидом натрия, фталимидом калия и диэтилацетамидомалонатом35. Выход продукта 62 составил всего 38%, однако позднее также в нашей лаборатории был разработан более совершенный метод его синтеза. Кипячение 60 в диоксане с пятикратным избытком 4М раствора HCl в нём же и пятикратным избытком NaBF4, привело к образованию 62 с выходом 83%.36 Соединения 61 и 62, в отличие от органических оксониевых солей, устойчивы при комнатной температуре в сухом виде и в растворах. Это, скорее всего, связано с тем, что негативный заряд борного кластера стабилизирует положительный заряд на атоме кислорода. Реакции нуклеофильного раскрытия этих соединений протекают исключительно с разрывом связи C-O, а не B-O, что легко объясняет теория ЖМКО (жёсткости-мягкости кислот и оснований).
Соединения 61 и 62 показались нам весьма перспективными для синтеза конъюгатов клозо-додекабората с фталоцианинами, особенно, учитывая то, что нами к тому моменту уже был получен описанный выше 2,9,16,23-тетра-(4 гидроксифенокси)фталоцианин цинка (29), в котором присутствуют четыре фенокси-группы. Так как реакции 61 и 62 с фенолами ранее не были описаны, мы изучили их реакции с разнообразными фенолами37,38 для оптимизации условий синтеза фталоцианина из 29 и 61 или 62 (Схема 23).
Нами показано, что 61 или 62 реагируют с фенолами, приводя к неизвестным ранее (4-арилокси)бутокси- и 4-[(2-(2-арилокси)этокси)этокси]-клозо-ундекагидрододекаборатам (63(a-b)) и (64(a-g)) соответственно, выходы продуктов раскрытия составили больше 80%. Оптимальные выходы были достигнуты при кипячении 61 и 62 в ацетонитриле с карбонатом калия и эквивалентом тетрабутиламмоний бромида. В ходе работы были синтезированы не только простые фенокси-производные клозо-додекабората, но и соединения с активными функциональными группами (CHO, COOEt). 4-Формилфенокси производное 64f является первым примером клозо-додекабората, содержащего альдегидную группу.
Наибольший интерес для нас, безусловно, представлял аддукт 63b, полученный из 61 и описанного нами выше 4-(4-гидроксифенокси)фталодинитрила (28). Однако кипячение 63b в н-пентаноле с ацетатом цинка в присутствии DBU не привело к образованию фталоцианина даже в следовых количествах. Также нагревание 63b в расплаве ацетата цинка при 200С привело исключительно к продуктам осмоления. Скорее всего, наличие в 63b негативно заряженного клозо-додекабората снижает способность этого фталодинитрила к тетрамеризации. Выше мы уже отмечали, что фталодинитрилы, содержащие нейтральный о-карборан вступают в тетрамеризацию, хотя и с низкими выходами. Так что фталодинитрильный метод, малоэффективный для синтеза карборансодержащих фталоцианинов, оказался вовсе неприемлем для синтеза конъюгатов с [B12H12]2-.
Однако, раскрытие диоксониевого производного 62 четырьмя фенокси-группами 2,9,16,23-тетра-(4-гидроксифенокси)фталоцианина цинка (29) привело к новому фталоцианину 65, содержащему четыре борных кластера, с выходом 66% (Схема 24). Как и в случае взаимодействия с простыми фенолами, оптимальный выход 65 был достигнут при кипячении в ацетонитриле с карбонатом калия и четырьмя эквивалентами тетрабутиламмоний бромида. [65][Bu4N]8 оказался хорошо растворим в органических растворителях, но не растворим в воде, однако его без проблем удалось перевести в водорастворимую цезиевую соль [65]Cs8 переосаждением из метанольного раствора CsF.
Соединение [65][Bu4N]8 явилось первым представителем борсодержащего фталоцианина, содержащего четыре клозо-додекабората. И снова отработанный нами фталоцианиновый метод однозначно показал свои преимущества. Позднее в нашей лаборатории, используя данный эффективный подход, было синтезировано похожее соединение, содержащее восемь [B12H12]2- кластеров.39 декарбоксилированием. Предложенный подход удобен с синтетической точки зрения, однако требует дальнейшего разделения полученных энантиомеров. В нашей работе мы изучили раскрытие оксониевых циклов 61 и 62 фенокси-группой L-тирозина.43 Во избежание раскрытия оксониевого цикла амино- и карбоксильной группами нами был синтезирован этиловый эфир N-(трифторацетил)-L-тирозина (66) в две простые стадии.44. Взаимодействие 66 с 61 и 62 в стандартных условиях приводит к соответствующим защищённым борсодержащим производным тирозина (67, 68), выделенных в виде цезиевых солей (Схема 25).
Схема 25 Кислотный гидролиз 67 и 68 приводит к одновременному удалению двух защитных групп с образованием целевых бор-содержащих L-тирозинов 69 и 70, соответственно. В случае 1,4-диоксанового производного клозо-додекаборатного аниона выделение защищённой формы 68 не проводилось, и после кислотного гидролиза был получен соответствующий конъюгат 70. Выделение борсодержащих тирозинов на основе 69, 70 проводили осаждением в виде нерастворимых в воде тетрабутиламмониевых солей. Следует отметить, что при осаждении в виде тетрабутиламмониевых солей аминокислоты были выделены в протонированной форме.
Также нами была исследована возможность синтеза конъюгатов клозо додекабората с фталоцианинами путём ацилирования полученного нами 4-(4 аминофенокси)фталоцианина (33) хлорангидридами клозо-додекаборатсодержащих карбоновых кислот (данный подход, как показано нами выше, оказался удобным для о карборана). Однако подобные хлорангидриды в литературе не были описаны. Более того, на момент проведения наших исследований в литературе был описан единственный пример клозо-додекабората, содержащего карбоксильную группу на боковой цепи.35
Синтез новых конъюгатов 5-этинил-2’-дезоксиуридина с клозо-додекаборатом и бис(1,2- дикарболлид)кобальтом через раскрытие их оксониевых производных
Ван-дер-Ваальсовыми взаимодействиями C-H…H-B типа, причём прочность этих взаимодействий несильно различалась для двух независимых молекул (среднее расстояние H…H с длинами связей C-H и B-H, нормированными на нейтронографические значения, составляет 2.30 ). Интересно отметить, что единственный гетероатом, для которого можно было ожидать наличия специфических межмолекулярных взаимодействий – атом кислорода координированного тетрагидрофурана – является супрамолекулярно «инертным». В то же время, несмотря на отсутствие обсуждаемых различий межмолекулярных контактов двух независимых молекул по данным геометрического анализа, только эффекты кристаллической упаковки могут быть ответственны за единственно значимое отличие двух независимых: угол разворота H-C(1)…C(1А)-H между карборановыми клетками, находящимися в скошенной конформации, составляет 48.1(1) и 61.2(1).
Помимо вышеописанных (см раздел 2.2.1.) реакций раскрытия комплекса 106 азидом натрия80 и 6-NH2-группой 3 ,5 -(O,O-диметил-трет-бутилсилил)-2 дезокситимидином78 (92), в литературе также были описаны его реакции с аммиаком, пиридинами, фенолом, трифенилфосфином и гидроксид-ионом.117,Ошибка! Закладка не определена. Нами было показано, что комплексы 106 и 171 взаимодействуют с третичными алифатическими аминами с образованием соответствующих четвертичных аммониевых солей 172-173 (Схема 68).
Реакции протекали при кипячении в ацетонитриле в течение 10 минут с высокими выходами. Строение конъюгатов 172 и 173 было доказано в том числе спектрами ЯМР 13C и 11B. Их спектры ЯМР 11B были идентичны данным для продукта раскрытия 106 пиридином.117 Интересной особенностью спектров ЯМР 13С как исходных соединений 171 и 106, так и продуктов 172 и 173, было то, что сигналы атомов углерода дикарболлидных лигандов проявлялись в очень сильном поле. При этом наблюдалось их смещение на 100 м.д. в слабое поле при переходе от оксониевых комплексов 171 и 106 к их раскрытым формам 172-173 (Рис. 22).
Сигналы атомов углерода OCH2 групп при атомах бора для 172-173 наблюдались при 20-10 м.д. Из-за парамагнитности Fe(III) в 172-173 все сигналы в их спектрах ЯМР 1H были представлены в виде сильно уширенных синглетов и однозначно были отнесены лишь некоторые из них.
Взаимодействие комплексов 106 и 171 с дезоксиаденозином 161 привело к конъюгатам последнего с ферра(III)карбораном 174-175 (Схема 69). Схема 69. Строение 174-175 было также подтверждено в частности спектрами ЯМР 13C, в которых наблюдались два слабопольных сигнала атомов углерода карборанового лиганда при -490 и -530 м.д., OCH2 групп при атомах бора при 10 м.д. и типичный набор для 8-замещённого дезоксиаденозина. Также из-за парамагнитности Fe(III) в 174-175 лишь некоторые сигналы в спектрах ЯМР 1H были однозначно отнесены. Комплекс 170 оказался малоустойчивым в растворах, изучение его реакций с аминами и 161 находятся в стадии разработки.
Следует отметить, что соединения 167-168 и 172-173 являются первыми конъюгатами 2 -дезоксиаденозина с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом и бис(1,2 дикарболлид)железом соответственно, где не затрагивается 6-экзо-NH2-группа. Важным преимуществом предложенного метода синтеза подобных конъюгатов борных кластеров с дезоксиаденозином является то, что при проведении реакций не требуется защищать гидрокси-группы сахарного остатка. Реакция 8-бромаденозина (176) с N,N-диметилэтилендиамином привела к модифицированному аденозину 177 (Схема 70). Однако попытки получить конъюгаты борных кластеров с аденозином путём взаимодействия 61, 62 и 17 с аддуктом 177 были безуспешны. Длительное кипячение 61 и 62 с 170 в CH3CN и ДМФА не дали целевых конъюгатов, исходные были выделены обратно, поскольку растворимость соединения 177 в основных органических растворителях, даже в ДМФА, была крайне низкой (да и в воде была весьма ограничена). При проведении реакции цезиевой соли ([62]Cs) c 177 в воде при длительном кипячении в качестве основного продукта образовался [B12H11OCH2CH2OCH2CH2OH]2-. К тому же результату привело взаимодействие 17 с 177 в смеси вода-ДМФА [(C2B9H11)Co(C2B9H10OCH2CH2OCH2CH2OH)]- образовался в качестве основного продукта. Оба эти соединения были синтезированы ранее в результате взаимодействия OH- с 6235 и 17.110 Данные ЯМР-спектров выделенных нами продуктов полностью соответствовали описанным в литературе. Отметим, что в этих реакциях не был выделен исходный аденозин 177. По-видимому, образовались продукты межмолекулярного замещения 2 -OH-группы в аденозине NMe2-группой, либо имела место межмолекулярная полимеризация. Чтобы избежать вышеизложенных проблем и добиться растворимости в органических растворителях аденозинового реагента, мы защитили ОН-группы рибозы 8 бромаденозина (175) диметил-трет-бутилсилильными группами. Нами было показано, что 8-бром-2 ,3 ,5 -трис(диметил-трет-бутилсилил)аденозин105 (178) также реагирует при нагревании с N,N-диметилэтилендиамином с образованием 8-(2 диметиламиноэтил)амино-(2 ,3 ,5 -трис(диметил-трет-бутилсилил)аденозина 179 (Схема 71) с выходом 60%. отличие от соединения 177 его защищённый аналог 179 растворялся в полярных органических растворителях и, соответственно, вступал в реакции с циклическими оксониевыми производными полиэдрических гидридов бора 17 и 62.
Нами было показано, что 179 реагирует с диоксониевым производным бис(1,2-дикарболлид)кобальта (17) с образованием целевого полупродукта 180 с 81% выходом (Схема 72). Полная конверсия была достигнута при перемешивании в ацетонитриле в течение часа при комнатной температуре. Обработка 180 тетрабутиламмоний фторидом привело к снятию диметил-трет-бутилсилильной защиты с сахарного остатка с образованием нового конъюгата бис(1,2-дикарболлид)кобальта с аденозином 181 (Схема 72). Однако на этом этапе возникли определённые проблемы. После снятия защит выделение целевого конъюгата 181 осложнялось очисткой от избытка NBu4OH, образующегося в процессе реакции. Поэтому выход при проведении этой, обычно количественной реакции, составил всего 75%.
Полная конверсия была достигнута при кипячении в ацетонитриле в течение пяти часов. В данном случае защищённый полупродукт не выделяли, обработка реакционной смеси NBu4F3H2O привела к удалению силильных защит in situ, после чего целевой конъюгат 182 был выделен переосаждением в виде цезиевой соли с выходом 55%. - 100 Таким образом, в ходе проделанной работы были отработаны методы синтеза неизвестных ранее конъюгатов клозо-додекабората с нуклеозидами, а также впервые были синтезированы конъюгаты дезокси/аденозина с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом и бис(1,2-дикарболлид)железом по восьмому положению.
В ходе решения поставленной задачи был разработан ряд новых синтетических подходов в химии клозо-додекабората. Так, реакции региоселективного циклоприсоединения алкинов к азидам заложили основу для синтеза конъюгатов последнего с тимидином по N-3 положению. Изучение реакций взаимодействия циклических оксониевых производных клозо-додекабората с меркаптанами дало возможность впервые синтезировать его конъюгаты с гуанозином, а с аминами – конъюгаты с дезокси/аденозинами.
Экспериментальная часть к разделу 2.3.
Актуальность проблемы. В настоящее время распространённость вирусных и онкологических заболеваний требует от специалистов создания новых эффективных препаратов для их лечения и диагностики. Среди препаратов с антивирусной и противоопухолевой активностью важную роль играют производные и аналоги как фталоцианинов, так и нуклеозидов. Производные фталоцианинов представляют большой интерес в качестве потенциальных агентов для фотодинамической терапии (ФДТ) рака. Модифицированные нуклеозиды в настоящее время широко используются в клинической практике в качестве противоопухолевых и противовирусных агентов.
Весьма интересными в этом отношении являются борсодержащие производные фталоцианинов и нуклеозидов.
Борсодержащие фталоцианины потенциально могут найти применение как противоопухолевые препараты для бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) рака и ФДТ. На момент начала настоящего исследования соединения подобного рода были практически не изучены. Борсодержащие нуклеозиды могут встраиваться в ДНК и РНК in vivo и in vitro. Поэтому они представляют интерес не только в качестве потенциальных БНЗТ препаратов, но и в качестве потенциальных антивирусных агентов, компонентов антисмысловых РНК, молекулярных ДНК-проб для диагностики генетических заболеваний, электрохимических, окислительно-восстановительных и ИК-меток. Несмотря на то, что большое число подобных соединений было синтезировано ранее, их спектр не отличался разнообразием как борной компоненты (в основном бороновые кислоты и карбораны), так и нуклеозидной части (тимидин или уридин). Более того, в основном в полученных ранее соединениях борная компонента присоединялась к нуклеозиду или через гидроксильные группы сахарного остатка, или через аминогруппы пуринового/пиримидинового основания, которые отвечают в ДНК-РНК за процессы фосфорилирования и образования водородных связей соответственно.
Таким образом, очевидна перспективность синтеза и биологических исследований новых борсодержащих фталоцианинов и нуклеозидов для потенциального применения в медицине в качестве противоопухолевых или антивирусных препаратов.
Цель работы – разработка эффективных методов синтеза новых конъюгатов полиэдрических гидридов бора с фталоцианинами и нуклеозидами в качестве потенциальных антивирусных и противоопухолевых агентов. Объекты исследования. В качестве борных компонент в работе использовались клозо-додекаборат, о-карборан, бис(1,2-дикарболлид)кобальта и бис(1,2 дикарболлид)железа (Рис. 1).
Научная новизна. Отработан эффективный подход к синтезу новых конъюгатов фталоцианинов с о-карбораном и клозо-додекаборатом. Разработанный нами фталоцианиновый метод (введение борного фрагмента в функционализованный фталоцианин) позволил существенно расширить спектр подобных конъюгатов и показал большую эффективность по сравнению с распространённым ранее фталодинитрильным методом. Кроме того, в результате наших исследований были проведены впервые или существенно улучшены синтезы на основе 1-бромметил-о-карборана, а именно его металлирование по CH-группе и трудноосуществимые реакции замещения атома брома. Синтез циклических оксониевых производных клозо-додекабората и их реакции с фенолами не только дали возможность получить конъюгаты клозо-додекабората с фталоцианинами, но и его производные с L-тирозином.
Синтезированы неизвестные ранее конъюгаты клозо-додекабората с нуклеозидами, а также впервые синтезированы конъюгаты дезокси/аденозина с бис(1,2 дикарболлид)кобальтом и бис(1,2-дикарболлид)железом по восьмому положению пуринового основания. В ходе решения поставленной задачи разработан ряд новых синтетических подходов в химии клозо-додекабората. Так, реакции региоселективного [3+2]-циклоприсоединия алкинов к азидам заложили основу для синтеза конъюгатов клозо-додекабората с тимидином по 3-N положению. Изучение реакций взаимодействия циклических оксониевых производных клозо-додекабората с меркаптанами дало возможность впервые синтезировать его конъюгаты с гуанозином, а с аминами – конъюгаты с дезокси/аденозинами.
Впервые синтезированы конъюгаты полиэдрических гидридов бора с 5-этинил-2 дезоксиуридином. Реакцией нуклеофильного замещения получена серия новых цвиттер ионных конъюгатов борных кластеров с 5-этинил-2 -дезоксиуридином. Впервые проведено кросс-сочетание по реакции Соногаширы терминальных алкинов на основе бис(1,2-дикарболлид)кобальта с 5-йод-2 -дезоксиуридином. Это открыло простой путь к синтезу новых анионных конъюгатов 5-этинил-2 -дезоксиуридинов с бис(1,2 дикарболлид)кобальтом. Изучена внутримолекулярная циклизация борсодержащих 5 этинил-2 -дезоксиуридинов, и впервые получены изомерные им фурано[2,3 d]пиримидиновые производные. Взаимодействие последних с аммиаком привело к образованию неизвестных ранее конъюгатов 2(3Н)-пирроло[2,3-d]пиримидиновых нуклеозидов с бис(1,2-дикарболлид)кобальтом. Практическая значимость. Показано, что карборансодержащие фталоцианины проявляют более высокую фотокаталитическую активность, чем не содержащие бора аналоги. Конъюгаты нуклеозидов с клозо-додекаборатом проявили низкую - 8 цитотоксичность на ряде клеточных линий, поэтому целесообразно исследовать их в качестве потенциальных агентов для БНЗТ. Некоторые из синтезированных конъюгатов бис(1,2-дикарболлид)кобальта с 5-этинил-2 -дезоксиуридином проявили антивирусную активность.
Личный вклад автора. Выбор тематики, постановка задач, обсуждение всех полученных результатов и формулировка выводов, которые выносятся на защиту, принадлежат лично автору представленной работы. Все работы, связанные с синтезом соединений, описанных в диссертации, выполнены автором лично или совместно с сотрудниками, аспирантами и студентами лаборатории алюминий- и борорганических соединений ИНЭОС РАН. Физико-химические исследования конъюгатов борных кластеров с фталоцианинами проводилась совместно с Институтом органической химии университета Бремена, ФРГ (проф. Д. Вёрле). Синтез конъюгата с хлорином е6 осуществлён совместно с сотрудниками кафедры ХТБАС МИТХТ (проф. А.Ф. Миронов). Биологические исследования конъюгатов с нуклеозидами проводились совместно с сотрудниками Института медицинской биологии Польской академии наук, Лодзь, Польша (проф. З. Лесниковский). По теме данной работы под руководством автора были защищены две диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук (Ласькова Ю.Н. (2012), Ильинова А.А. (2014)).
