Содержание к диссертации
Введение 8
Глава I (Литературный обзор)
1.1. Успехи в области методов синтеза и исследования ртутноор- ганических соединений (РОС) 17
1.1.1. Новые реакции получения РОС 17
1.1.2. Новые комплексные соединения ртути 32
1.1.3. Реакционная способность и применение РОС в органическом синтезе 40
1.2. Азотсодержащие гетероциклические метиленовые основания (АГМО) 46
1.2.1. Методы получения АГМО 47
1.2.2. Электронное строение и спектральные характеристики АГМО 57
1.2.3. Реакционная способность АГМО 61
Глава II Синтез и строение а-карбортуть(кадмий)содержащих солей гетероциклических катионов, трифенилфосфония и т|6-арен-г|5-циклопентадиенилжелеза(П)
(Обсуждение результатов) 72
ILL Меркурирование 2- и 4-алклилсодержащих солей гетероцик лических катионов 72
П. 1.1. 2- И 4-метилмеркурированные соли хинолиния 73
II. 1.2. 2-Метилмеркурированные соли бензазолиев 80
И. 1.3. Меркурирование 2- и 4-метилпиридиниевых солей. Синтез устойчивых 2- и 4-меркурометилпиридиниевых солей рту тит 86
П. 1.4. Меркурирование 2-метилсодержащих солей пиридиния и хинолиния трифторацетатом одновалентной ртути 97
П. 1.5. Химические свойства соединений, содержащих однова лентную ртуть 100
П. 1.6. Строение ртутьсодержащих солей хинолиния, бензазолиев и пиридиния 102
П.1.6.1.ИК спектры 102
П.1.6.2. УФ спектры 110
П. 1.6.3. СпектрыЯМР'Н 119
П. 1.6.4. Спектры ЯМР 13С 123
П.1.6.5. Молекулярная структура 133
II. 1.7. Синтез и строение полнозамещенных 2- и 4-метиленртуть- содержащих солей гетероциклических катионов 144
П. 1.8. Изучение кинетики реакций меркурирования 2- и 4-метил- содержащих солей гетероциклических катионов 160
II. 1.9. Квантовохимическое исследование реакций меркурирова ния 2- и 4-метилсодержащих солей гетероциклических ка тионов 169
П. 1.10. Меркурирование 1,3,3-триметил-2-метилениндолина 177
И. 1.11. Меркурирование N-ароилметиленпиридиниевых солей и синтез ртутьсодержащих илидов пиридиния 182
ІІ.1.12. Ртутьсодержащие соли хинолиния с электроноакцептор- ными заместителями у атома азота 195
И.2. ос-Карбортутьсодержащие соли трифенилфосфония 206
П.2.1. Новый подход к синтезу ртутьсодержащих трифенилфос- фониевых солей и некоторые их превращения : 206
П.2.2. Меркурирование хлористого трифенилбензилфосфония аце татом и трифторацетатом ртути(П). Некоторые превраще ния продуктов реакции 218
П.З. Кадмийсодержащие соли гетероциклических катионов 220
П.3.1. Взаимодействие трифторацетата кадмия(П) с активирован ными ароматическими соединениями - новая реакция пря мого металлирования (кадмирования) 220
П.З.2. Синтез и свойства кадмийсодержащих ониевых солей гете роциклических катионов 232
П.4. Синтез и свойства ртуть- и кадмийсодержащих катионных тг- комплексов (г)6-арен-т]5-циклопентадиенил)железа(И) 249
И.4.1. Синтез и превращения ртутьсодержащих производных мо нокатиона флуоренциклопентадиенилжелеза(П) 250
П.4.2. Взаимодействие трифторацетата ртути(П) с депротониро-ванными комплексами толуол-, дифенилметан- и трифе-нилметанциклопентадиенилжелеза(П). Прямое меркурирование катионных комплексов аренциклопентадиенилжеле- за(П) 259
П.4.3. Прямое меркурирование трифторацетатом ртути(П) гексаф-торфосфатов [п -анилино(г\Г,К-диметиланилино)-г| -цикло- пентадиенил]железа(П) 277
П.4.4. Синтез кадмийсодержащих производных катионов г)6-арен- г|5-циклопентадиенилжелеза(11) 286
Глава III Реакционная способность и химические превращения -карбортуть(кадмий)содержащих солей гетероциклических катионов, трифенилфосфония и Г|6-арен-г|5-циклопентадиенилжелеза(11) 292
ПІЛ. Реакции, протекающие с сохранением ртути 292
III. 1.1. Взаимодействие 2- и 4-метиленмеркурированных солей хинолиния с этилатом натрия 292
III. 1.2. Реакции ртутноорганических солей с реактивами Гриньяра и с анионами СН-, NH-, SH- и РН-кислот 296
III. 1.2.1. Синтез несимметричных полнозамещенных тетразолсо- держащих 2- и 4-метиленмеркурированных солей хино линия и пирилия 303
III. 1.3. Синтез ртутьсодержащих диметиновых красителей 308
III. 1.4. Реакции 2- и 4-метилмеркурированных(кадмированных) солей хинолиния с триоксидом серы 312
III. 1.5. Химические превращения ртутьсодержащих илидов пири дина 319
Ш.2. Реакции деметаллирования, протекающие с разрывом связей C-HgnC-Cd 327
Ш.2.1. Протодеметаллирование 2- и 4-метилмеркурированных и кадмированных солей некоторых гетероциклических ка тионов 327
Ш.2.2. Взаимодействие меркурированных и кадмированных со единений с бромом 336
Ш.2.3. Реакции ртуть- и кадмийсодержащих солей гетероциклических катионов с галогенангидридами карбоновых и сульфокислот, триметилхлорсиланом, галогеналкилами(арилами) в присутствии палладиевых катализаторов 339
Глава IV Противомикробная активность а-карбортуть(кадмий)- содержащих солей гетероциклических катионов 352
Глава V Экспериментальная часть 359
V.I. Экспериментальная часть к разделам ИЛ 359
К разделу ПЛ Л 360
К разделу ПЛ.2 361
К разделу ІІЛ.З 363
К разделу ПЛ .4 365
К разделу ПЛ.5 366
К разделу ПЛ.6.5 367
К разделу ПЛ.7 367
К разделу П.1.8 369
К разделу II.1.10 369
К разделу П.1.11 370
К разделу П. 1.12 373
V.2. Экспериментальная часть к разделам II.2 375
К разделу П.2.1 375
К разделу П.2.2 377
V.3. Экспериментальная часть к разделам П.3 378
К разделу И.3.1 378
К разделу П.3.2 381
V.4. Экспериментальная часть к разделам П.4 382
К разделу П.4.1 382
К разделу П.4.2 384
К разделу П.4.3 389
К разделу П.4.4 391
V.5. Экспериментальная часть к разделам ШЛ 393
К разделу 111.1.1 393
К разделу III. 1.2 394
К разделу III. 1.2.1 394
К разделу III. 1.3 395
К разделу III. 1.4 395
К разделу III. 1.5 398
V.6. Экспериментальная часть к разделам Ш.2 399
К разделу Ш.2.1 399
К разделу Ш.2.2 400
К разделу Ш.2.3 402
V.7. Экспериментальная часть к главе IV 403
Выводы 404
Список литературы 406
Введение к работе
Одним из важных направлений развития современной органической химии являются исследования органических производных многих химических элементов и, в частности, металлоорганических соединений. Среди последних особое место занимают многочисленные ртутноорганические производные, имеющие исторический, теоретический и практический интерес. Начиная с середины 19 века и до настоящего времени многие исследователи занимались и продолжают заниматься изучением органических соединений ртути [1-10]. Данные исследования стимулируются достаточно широкими возможностями терапевтического применения ртутноорга-нических препаратов [11] при лечении вирусных и микробных заболеваний, а также их применения в качестве инсектицидов, фунгицидов [12] и антисептиков [13]. В последние годы появилась информация [14] о возможности применения ртутноорганических соединений при лечении рака. Поэтому весьма важной и постоянной проблемой остается поиск таких соединений, в том числе и ртутноорганических, которые обладали бы полезным биологическим действием и в то же время минимальной токсичностью прежде всего по отношению к организму человека. Тем более, что многие органические производные ртути являются высокотоксичными соединениями [15] и они способны накапливаться в тканях живых организмов, а ввиду липофильных свойств легко проникать через клеточные мембраны. Несмотря на длительную историю изучения токсического действия ртутноорганических соединений [1, 15], механизм его до сих пор остается предметом дискуссий [16-18], что является дополнительным стимулом в исследованиях данного класса металлоорганических веществ.
Кроме этого общеизвестна выдающаяся роль органических соединений ртути, которую они сыграли (и продолжают играть) при решении ряда фундаментальных вопросов теоретической органической химии [19, 20] и их важное значение в органическом и металлоорганическом синтезах [21, 22].
Хотя устойчивость разных типов ртутноорганических соединений варьирует в широких пределах, все они отличаются инертностью к воздействию кислорода воздуха и воды. В некоторых случаях это их выгодно отличает от литий- и магнийорганических соединений, которые также широко применяются в органическом синтезе. Однако использование ртутноорганических соединений позволяет вводить в реакции гораздо большее разнообразие радикалов, содержащие, например, такие функциональные группы (Hal, СНО, СООН, CN, ОН, )С=0), которые легко взаимодействуют с указанными выше активными металлоорганическими соединениями, что существенно ограничивает возможность их применения.
Относительная пассивность органических соединений ртути обуславливает существование большого разнообразия этих соединений [1—3, 6, 10], которое достигается за счет разнохарактерности радикалов, находящихся в трех основных типах ртутноорганических соединений: в полноза-мещенных симметричных R Hg и несимметричных RHgR1 веществах, а также в смешанных ртутноорганических солях RHgX (X = Hal, CN, ОН, OCOR2, CNS). Радикалы R, R1, R2 могут принадлежать к предельным и непредельным классам алициклических, карбоциклических, ароматических и гетероциклических соединений.
Однако несмотря на такое разнообразие органических производных ртути некоторые типы соединений данного ряда до начала наших исследований не были известны. Такими, в частности, являются ониевые соли различных катионов (1-4) с анионами Y", содержащие в а-положении боковых цепей к катионному центру ртутьсодержащие заместители или другие металлы (например, кадмий), способные образовывать локализованные а-связи с атомом углерода.
-™ n „ V +T L-CH3.n(HgX)n Ph3P-CHm(HgX)m-R ТГ CH3.n(HgX)n Nx Y" Y" Iу 1 R 2 -CH3-n(HgX)n + Fe n = 1-3, m = 1, 2; Y" = Hal, СЮ4", BF4" Y- PF6", BPh4".
Синтез и исследование свойств данных типов металлоорганических соединений представляет большой теоретический и практический интерес, поскольку новое сочетание металлосодержащих заместителей с различными катионами и анионами в одной молекуле может создать комплекс необычных свойств, отличных от уже известных ртуть- или кадмийорганиче-ских соединений. С другой стороны, принимая во внимание ту относительную легкость, с которой группы HgX, CdX могут быть замещены на различные атомы других химических элементов, ацильные, сульфониль-ные, алкильные и другие группировки [3, 7, 21, 22], а также высокую реакционную способность катионного остова [23-25] в указанных типах (1—4) металлоорганических солей, можно надеяться, что они откроют перспективные пути в препаративном органическом синтезе как функционально замещенных гетероциклов, так и других классов органических и металлоорганических соединений.
Весьма интересна и биологическая активность солей типа (1-4), поскольку в них сочетаются гидрофильные и гидрофобные фрагменты, которые по-разному относятся к различным частям клетки организма, в том числе по-разному проникают через её мембраны и взаимодействуют с её рецепторами при адсорбции. Как известно [26], именно эти факторы лежат в основе избирательной токсичности биологически активных соединений.
Исходя из вышеизложенного цель настоящего исследования заключалась:
- в разработке стратегии и тактики синтеза неизвестных ранее а-карбортуть(кадмий)содержащих солей ряда гетероциклических катионов, трифенилфосфония и г6-арен-гі5-циклопентадиенилжелеза(П);
- в изучении строения и реакционной способности синтезированных соединений;
- в использовании полученных ртутноорганических солей в органическом синтезе;
- в поиске возможностей практического применения некоторых синтезированных веществ в качестве противомикробных препаратов.
Для достижения намеченной цели объектами исследований были выбраны с одной стороны различные соли гетероциклических катионов, содержащие в а- и у-положениях гетероциклической системы активные метальные группы, соли трифенилфосфония и катионов г6-арен-г5-цикло-пентадиенилжелеза(П) с а-алкильными группами по отношению к катион-ному центру. С другой стороны в качестве металлирующих реагентов были выбраны соли одновалентной и двухвалентной ртути, в том числе ртут-ноорганические RHgX, а также трифторацетат кадмия(П).
Идентификацию и доказательство строения полученных соединений осуществляли аналитическими методами, встречным или независимым синтезом, химическими превращениями, методами ИК-, УФ-, ЯМР Н, ,3С, 19F,3 -спектроскопии, масс-спектрометрии, РСТА.
Научная новизна. Разработаны и систематизированы общие стратегические подходы к синтезу ранее неизвестных 2- и 4-алкилмеркурирован-ных и каптированных солей гетероциклических катионов (пиридиния, хи-нолиния, бензимидазолия, бензоксазолия, бензотиазолия), ос-меркуриро-ванных солей трифенилфосфония и катионов т]6-арен-гі5-циклопентадие-нилжелеза(И). Установлено, что во всех случаях синтеза происходит замещение активных атомов водорода в алкильных группах, находящихся в а-положении (или у-положении для солей пиридиния и хинолиния) к кати-онному центру при действии меркурирующих реагентов - ацетата или трифторацетата ртути(П) и трифторацетата ртути(І). Найдено, что в зависимости от мольного соотношения реагентов происходит замещение (от 1 до 3 в случае метильной группы) атомов водорода на соответствующую ртутьсодержащую группировку. Обнаружено, что при меркурировании ацетатом или трифторацетатом ртути(П) 1-алкил-2(4)-метилпиридиниевых солей независимо от природы анионов в ходе химической реакции протекает восстановление солей двухвалентной ртути до одновалентной, в результате чего были получены сравнительно устойчивые продукты мерку-рирования одновалентной (закисной) ртути со связью Hg-Hg.
На основании полуэмпирических квантовохимических методов расчета (MNDO, AMI, РМЗ) и кинетических исследований реакций меркури-рования ряда 2- и 4-метилсодержащих солей гетероциклических катионов предложены экспериментально обоснованные механизмы их протекания. Это позволило разработать еще один (в дополнение к вышеописанному) альтернативный подход к синтезу не только указанных ртутноорганиче-ских солей, но и других типов полнозамещенных ртутноорганических соединений - как симметричных, так и несимметричных, а также впервые получить 2- и 4-алкилкадмированные соли гетероциклических катионов. Суть данного альтернативного подхода заключается в первоначальном генерировании (при действии EtONa, t-BuOK) из исследуемых солей катионов соответствующих им сопряженных оснований с последующим присоединением электрофильных реагентов - солей ртути(П) или трифторацетата кадмия(П). В результате с высокими выходами были синтезированы различные типы 2- и 4-метиленртуть- и метиленкадмийсодержащих солей гетероциклических катионов и а-карбортуть(кадмий)содержащие соли катионов г}б-арен-г5-циклопентадиенилжелеза(11).
На основании данных спектроскопии ЯМР Ни 13С синтезированных ртутноорганических соединений и их корреляционного анализа впер вые определены индукционные константы Тафта а для ряда 2- и 4-заме-щенных гетероциклических катионов.
Методом электронной спектроскопии обнаружена в полярных апро-тонных растворителях меркуротропная таутомеризация у ряда 2- и 4-ме-тилмеркурированных солей хинолиния и изучено влияние различных факторов на данный процесс.
С помощью кинетических методов исследована реакция протодеме-таллирования 2- и 4-метилмеркурированных и кадмированных солей некоторых гетероциклических катионов. Установлены закономерности в изменении реакционной способности металлоорганических субстратов по отношению к протонным реагентам, растворителю и добавкам определенных солей в качестве катализатора. Полученные результаты позволили расширить и углубить представления о механизмах взаимодействий исследуемых реагентов в зависимости от их природы и свойств реакционной среды.
Осуществлены и изучены следующие реакции синтезированных ртуть- и кадмийорганических соединений с такими реагентами, как:
- с KI и СаСІг в водно-спиртовой среде, приводящие к замещению ацильных групп у атома ртути на йод и хлор, а в случае кадмийорганических субстратов - к расщеплению связи C-Cd с регенерацией исходных веществ;
- с аммиаком в безводном хлороформе, приводящие к симметризации ртутноорганических соединений с двухвалентной ртутью и к разложению с выделением металлической ртути соединений со связью Hg-Hg;
- с этилатом натрия или с К2СОз, приводящие к соответствующим ртутьсодержащим метиленовым основаниям гетероциклических аминов или к трифенилфосфорилидам, являющихся перспективными синтонами в органическом синтезе;
- с реактивами Гриньяра, солями щелочных металлов СН-, NH-, SH-и РН-кислот, приводящие к получению полнозамещенных (вместо ациль ных групп у атома ртути) несимметричных а-карбортутьсодержащих солей гетероциклических катионов, трифенилфосфония и г6-арен-г5-цикло-пентадиенилжелеза(П);
- с альдегидами, приводящие к ртутьсодержащим диметиновым (стириловым) красителям или алкенам в случае реакции Виттига с мерку- рированнымитрифенилфосфорилидами;
- с сульфотриоксидом, протекающие с внедрением S03 по связям С-Hg, C-Cd и образованием 2- и 4-метиленсульфоновых солей ртути и кадмия гетероциклических катионов, способных к дальнейшим химическим превращениям по сульфогруппе;
- с бромом, галогенангидридами карбоновых и сульфокислот, хлористым триметилсиланом, галогеналкилами в присутствии палладиевых катализаторов, приводящие к разрыву связи C-Hg с последующим замещением ртутьсодержащего радикала на соответствующую функциональную группу.
Таким образом, в процессе выполнения диссертационной работы найдены и разработаны общие стратегические и тактические подходы к функционализации ониевых соединений, содержащих алкильные группы в сс-положении к катионному центру.
Практическая значимость. Разработаны удобные методы получения ос-карбортуть(кадмий)содержащих ониевых солей с высокими выходами, которые могут быть использованы в качестве доступных синтонов в синтезе разнообразных функционально замещенных элементоорганиче-ских соединений, в том числе и гетероциклических. Установлено, что ряд синтезированных 2- и 4-карбортутьсодержащих солей гетероциклических катионов проявляют высокую противомикробную активность при их относительно низкой токсичности (LD5o 150-265 мг/кг) по отношению к теплокровным животным. Поэтому данные вещества являются перспективными в плане их дальнейшей разработки в качестве новых, более эффективных, лекарственных препаратов противомикробного действия.
Апробация работы. Результаты диссертационного исследования докладывались и обсуждались на V Всесоюзном симпозиуме «Физика и химия полиметиновых красителей» (Москва, 1989), VIII Совещании по проблеме «Комплексы с переносом заряда и ион-радикальные соли» (Москва, 1994), V Всесоюзной конференции по металлоорганической химии (Рига, 1991), Региональных научно-технических конференциях «Проблемы химии и химической технологии» (II, 1994, Тамбов; IV, 1996, Тамбов), Всероссийских конференциях по металлоорганической химии (VI, Нижний Новгород, 1995; VII, Москва, 1999), Всероссийской конференции «Современные проблемы и новые достижения металлоорганической химии» (Нижний Новгород, 1997), Областной научно-практической конференции «Изобретательское и инновационное творчество в решении проблем развития Липецкой области» (1996, Липецк), Региональных научных конференциях по органической химии (I, 1997, Липецк; II, 2000, Липецк), Международных Симпозиумах по химии и применению фосфор-, сера- и крем-нийорганических соединений «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 1998, 2002), VI Всероссийском координационном совещании «Актуальные, проблемы реформирования химико-педагогического образования» (Нижний Новгород, 1998).
Публикации. По теме диссертации опубликовано [77 работы, из которых 22 научные статьи в центральной печати, 1 обзор в журнале «Успехи химии» и24 тезисов докладов Всесоюзных, Всероссийских и Международных конференций.
Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, состоит в выборе и постановке проблемы, теоретическом обосновании поставленных задач и методическом подходе к их решению, а также в разработке путей экспериментального выполнения и в непосредственном участии во всех этапах исследования, включая анализ и интерпретацию полученных результатов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 430 страни цах машинописного текста, которые включают введение, пять глав (с 78 таблицами и 46 рисунками), выводы и список цитируемой литературы из 425 наименований.
Первая глава посвящена обзору новых литературных данных по синтезу и свойствам ртутноорганических соединений преимущественно за последние 5 лет, а также обзору работ по азотсодержащим гетероциклическим метиленовым основаниям, которые образовывались (или генерировались) в реакциях 2- и 4-метилсодержащих солей гетероциклических катионов с меркурирующими или кадмирующими реагентами. Результаты исследований данных реакций и образующихся при этом продуктов представлены во второй главе. В третьей главе приводятся данные по изучению реакционной способности и химическим превращениям полученных металлоорганических соединений. Четвертая глава посвящена исследованию биологической активности некоторых а-карбортуть(кадмий)содержа-щих солей гетероциклических катионов. В пятой главе - экспериментальной части — представлены описания методик синтезов, проведения кинетических и спектральных измерений.
Настоящая диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научной работы кафедры химии Липецкого государственного педагогического университета по теме: «Разработка новых методов синтеза и исследование металлоорганических соединений с потенциальными практически полезными свойствами» (номер государственной регистрации 01.8.70005236).
