Введение к работе
Актуальность исследования. В настоящее время в мире насчитывается более 180 млн. человек, инфицированных вирусом гепатита С. До сих пор HCV-инфекция остается одной из серьезнейших проблем современной медицины, что обусловлено стабильным высоким уровнем заболеваемости, преимущественно латентным течением, значительными затратами на диагностический и лечебный процессы, а также отсутствием специфической профилактики [Антонова Т.В., 2002; Сологуб Т.В., 2002; Яковлев А.А., 2002; Шахгельдян И.В. и соавт, 2003; Гусев Д.А., 2006; Alter H., 2005].
Основным проявлением HCV-инфекции является хронический гепатит С (ХГС), который длительное время протекает бессимптомно, и финалом его естественного течения становится цирроз печени, а, в ряде случаев – гепатоцеллюлярная карцинома [Рахманова А.Г., 2004; Лобзин Ю. В. и соавт., 2006; Marcellin P. et al., 2002; Poynard T., 2003; Shepard C. et al., 2004].
Как за рубежом, так и в нашей стране множество исследований посвящено изучению патогенеза развития фиброза и цирроза печени у больных ХГС. Известно, что к механизмам его формирования относят оксидативный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума, индуцируемые вирусом гепатита С. При этом особая роль в развитии иммуно-воспалительного процесса отводится цитокинам [Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. 2001; Буеверов А.О., 2002; Павлов Ч.С. с соавт., 2005; Антонова Т.В., 2006; Гарбузенко Д.В., 2008; Широнина Н.Л., 2008; Shuppan D., et al., 2003; Tardif K. et al., 2005; Choi J. et al., 2006].
В 90-е годы в литературе появились единичные работы, посвященные изучению аминокислотного баланса у больных с патологией печени различного генеза [Нефедов Л.И. и соавт., 1997; Kano T. et al., 1991; Campollo O. et al., 1992]. Одним из важных, но мало изученных, аспектов данного направления остается роль гомоцистеина (ГЦ) в развитии и прогрессировании фиброза печени, особенно при его повышенной концентрации. Гомоцистеин – серусодержащая аминокислота, которая является продуктом метаболизма незаменимой аминокислоты метионина. Одним из путей утилизации ГЦ является транссульфирование с участием фермента цистотионин-бетасинтазы, кофактора витамина В6 и аминокислоты серина в результате чего образуется цистотионин, который далее превращается в цистеин [Жлоба А.А., Никитин В.В., 2004; Medina M., 2001; Fowler B., 2005]. Поскольку ключевая роль в утилизации ГЦ принадлежит печени, нарушение ее функции в связи с недостаточностью синтеза ферментов может приводить к увеличению уровня ГЦ в плазме крови больных [Garcia-Tevijano E. et al., 2001; Adinolfi L. et al., 2005; Ventura P. et al., 2005]. В свою очередь данные современных исследований свидетельствуют о том, что ГЦ сам способен оказывать повреждающее действие на клетки печени, вызывая оксидативный стресс, стресс эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и индуцируя выработку провоспалительных факторов (IL-1beta, IL-6, IL-8, NF-kappaB), а также способствуя развитию стеатоза печени [Poddar R., 2001; Wang G., 2001; Werstuck G. et al., 2001; Zeng X. et al., 2003; Ji C., 2004; Zou C. et al., 2008]. Доказано, что ГЦ имеет одинаковые точки приложения с ВГС, структурные и неструктурные белки которого вызывают в клетках печени однотипные изменения. Ученые расценивают данный факт как возможную причину развития у больных ХГС некро-воспалительных изменений в ткани печени, а также прогрессирования фиброза с формированием у данной категории больных гепатоцеллюлярной карциномы [Li K. et al., 2002; Okuda M. et al., 2002; Mahmood S. et al., 2004; Thoren F. et al., 2004; Roblin X. et al., 2007; Teixeira R. et al., 2007]. Следует отметить, что данный вопрос остается на сегодняшний день окончательно не решенным и требует дальнейших исследований.
Вместе с тем до настоящего времени не определена частота встречаемости повышения уровня ГЦ, а именно гипергомоцистеинемия (ГГЦ), при ХГС, ее роль в патогенезе заболевании, возможность использования полученных данных для прогноза течения заболевания и своевременном применении медикаментозных средств, направленных на коррекцию данного состояния.
Цель исследования: оценить распространенность гипергомоцистеинемии и уровень участвующих в метаболизме гомоцистеина аминокислот цистеина и серина плазмы крови у больных хроническим гепатитом С с учетом длительности инфекционного процесса и клинического течения заболевания
Задачи исследования:
-
Установить долю ХГС в общей структуре хронических вирусных гепатитов с учетом распространенности различных генотипов HCV у больных, впервые обратившихся за консультацией в гепатологическое отделение.
-
Охарактеризовать клиническое течение хронического гепатита С с учетом данных лабораторного и морфологического исследований у больных наблюдающихся в гепатологическом отделении.
-
Провести сравнительный анализ клинического течения заболевания и морфологических изменений в ткани печени у больных ХГС при различной длительности инфекционного процесса.
-
Определить уровни общего гомоцистеина, общего цистеина и серина плазмы крови у больных ХГС с различными клиническими проявлениями заболевания и длительностью инфекционного процесса.
-
Изучить частоту встречаемости гипергомоцистеинемии у больных ХГС, в том числе с учетом длительности инфекционного процесса.
Научная новизна работы
Впервые у больных ХГС с различным течением заболевания и длительностью инфекционного процесса определен уровень гомоцистеина плазмы крови, а также аминокислот цистеина и серина, участвующих в его метаболизме.
Новыми являются данные о широкой распространенности гипергомоцистеинемии, как следствия нарушения функции печени у больных ХГС.
Впервые установлена корреляционная связь между повышением уровня гомоцистеина плазмы крови и выраженностью цитолитического синдрома у больных ХГС.
Впервые при сравнительном анализе уровня общего цистеина, серина и коэффициента общий цистеин/общий гомоцистеин у больных ХГС и здоровых лиц, выявлены статистически значимые различия, что свидетельствует о дисбалансе аминокислот в плазме крови больных HCV-инфекцией.
Впервые показано, что с увеличением длительности инфекционного процесса у больных ХГС увеличивается риск развития гипергомоцистеинемии, и нарастает дисбаланс аминокислот, участвующих в метаболизме гомоцистеина.
Практическая ценность
Полученные в ходе исследования результаты позволяют расценивать показатели уровня общего гомоцистеина, общего цистеина и серина плазмы крови у больных хроническим гепатитом С как критерии нарушения функции печени, а также использовать их для оценки прогноза заболевания.
На основании данных, полученных в результате проведенного исследования, обоснована целесообразность включения в схему обследования больных ХГС уровня гомоцистеина плазме крови, контроль за которым позволит своевременно диагностировать гипергомоцистеинемию.
Основные положения, выносимые на защиту
В структуре больных хроническим вирусным гепатитом преобладает хронический гепатит С. Доминирующими генотипами вируса гепатита С являются 1b и 3а.
Естественное течение хронического гепатита С у взрослых малосимптомно, и протекает преимущественно в латентной форме на фоне выраженного цитолитического синдрома и активного инфекционного процесса.
У больных хроническим гепатитом С формируется дисбаланс аминокислот гомоцистеина, цистеина и серина, что приводит к развитию гипергомоцистеинемии – показателя недостаточности функции печени, которая прогрессирует с увеличением срока инфекционного процесса.
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены на Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием "Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2007" Санкт-Петербург, 2007), 2-ом международном научном конгрессе «Человек, алкоголь, курение и пищевые аддикции» (Санкт-Петербург, 2008), 10-м Юбилейном международном Славяно-Балтийском научном форуме "Санкт-Петербург – Гастро-2008" (Санкт-Петербург, 2008), Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально значимых вирусных инфекций» (Санкт-Петербург, 2008), 11-м – Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009).
По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 2 – в журналах, рекомендованных ВАК.
Пути реализации работы
Результаты исследования используются в работе отделения экспериментальной терапии вирусных гепатитов НИИ гриппа СЗО РАМН, Государственном учреждении здравоохранения Ленинградской области «Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями», внедрены в учебный процесс кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова, кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией, тропической медициной Волгоградского государственного медицинского университета, кафедры инфекционных и кожно-венерических болезней института медицины, экологии и физической культуры – подразделения Ульяновского государственного университета.
Структура и объем диссертации
![Клинико-иммунологическая характеристика детей с аппендикулярным перитонитом [Электронный ресурс]](/i/i/4489/213027.png "Клинико-иммунологическая характеристика детей с аппендикулярным перитонитом [Электронный ресурс] Карапетян Эдуард Эдикович")
