Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о хроническом гепатите С
1.1 Особенности этиопатогенеза НС V-инфекции 14
1.2 Естественное течение HCV-инфекции 19
1.3 Морфологическая характеристика хронического гепатита С 22
1.4 Процессы регенерации печени у больных различными вариантами HCV-инфекции
1.5 Характеристика противовирусной терапии больных ХГС 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 44
2.1 Краткая характеристика изучаемых групп больных 44
2.2 Клинико-лабораторные и инструментальные методы 44
2.3 Морфологические методы 46
2.4 Противовирусная терапия 47
2.5 Статистические методы 48
Глава 3. Клинико-лабораторные, иммунологические и морфологические показатели больных хроническими гепатитами
3.1 Сравнительная клинико-лабораторная характеристика больных хроническими гепатитами С и В
3.1.1 Клинико-эпидемиологическая характеристика больных хроническими гепатитами С и В
3.1.2 Сравнительное лабораторное обследование больных хроническими гепатитами С и В
3.1.3 Ультразвуковое обследование больных хроническими гепатитами С и В
3.1.4 Результаты иммуносерологического и вирусологического обследования больных хроническими гепатитами С и В
3.2 Аутоиммунный синдром у больных ХГС и ХГВ 62
3.2.1 Корреляционный анализ между клинико-лабораторными показателями и обнаружением аутоантител у больных ХГС и ХГВ
3.3 Фармакотерапевтическая и экономическая оценка эффективности комбинированной противовирусной терапии больных ХГС
3.3.1 Фармакотерапевтическая эффективность комбинированной терапии
3.3.2 Анализ экономической эффективности противовирусной терапии 86
3.4 Морфологическая характеристика печени больных ХГС и ХГВ 89
3.4.1 Сравнительный анализ морфологических изменений печени больных ХГС и ХГВ
3.4.2 Корреляционный анализ клинико-лабораторных данных у больных ХГС и ХГВ при различной гистологической активности
3.4.3 Сравнительная морфологическая характеристика печени у больных ХГС и ХГВ
3.5 Гистохимическая характеристика регенераторной способности печени и вирусной активности у больных HCV-инфекцией
3.5.1 Сравнительная клинико-лабораторная и морфологическая характеристика печени больных HCV-инфекцией
3.5.2 Регенераторная способность печени и вирусная активность больных HCV-инфекцией
3.5.3 Корреляционный анализ гистохимических признаков у больных HCV-инфекцией
Заключение 137
Выводы 160
Практические рекомендации 162
Список литературы 163
- Естественное течение HCV-инфекции
- Процессы регенерации печени у больных различными вариантами HCV-инфекции
- Клинико-эпидемиологическая характеристика больных хроническими гепатитами С и В
- Корреляционный анализ клинико-лабораторных данных у больных ХГС и ХГВ при различной гистологической активности
Введение к работе
Актуальность исследования. На сегодняшний день в мире
насчитывается до 200 млн. больных вирусным гепатитом С, что составляет
около 5 % населения земного шара (Шерлок LLL, 2002; Liang J., et al., 2000).
В России HCV-инфекция также занимает одно из ведущих мест среди
инфекционных заболеваний, так как число инфицированных приближается к
2 млн. человек (Покровский В. И., 1996; Шувалова Е. П., 1998; Онищенко Г.
Г. с соавт., 2003; Шахгильдян И. В. с соавт., 2003; Малеев В. В., 2007;
Запашная О.В., 2008). Учитывая хрониогенные способности вируса, HCV-
инфекция становится основной причиной развития хронических
заболеваний печени (Лобзин Ю. В. с соавт., 1999; Ивашкин В. Т., 2005;
Рахманова А. Г. с соавт., 2006; Сологуб Т. В. с соавт., 2007; Albert! A. et al.,
2004).
Естественное течение HCV-инфекции складывается из последовательно развивающихся клинических форм заболевания: острый гепатит, хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома. При этом средняя длительность заболевания составляет от 20 до 50 лет, а риск развития цирроза печени - от 30 до 50 %, гепатоцеллюлярнои карциномы от 5 до 10 % (Серов В. В. с соавт., 2006; Seef L., 1997; Poynard Т., et al., 2001; Marcellin P. et al., 2002).
Исследованиями отечественных и зарубежных авторов установлено, что повреждение печени у больных HCV-инфекцией зависит от баланса пролиферации печеночных клеток и их гибели, что лежит в основе формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярнои карциномы. В литературе последних лет появились работы по изучению регенераторной способности печени, однако в большинстве своем они носят экспериментальный характер. Лишь в единичных исследованиях приводятся сравнительные данные по изучению регенераторной способности печени у больных ХГС и ХГВ (Гарбузенко Д. В., Попов Г. К., 2001; Чикотеев
С. П., с соавт., 2001; , Михайлошина Е.В., 2008; Fabio Farinati, Romilda Cardin, et al., 1996; Fausto N., 2004).
Длительное течение заболевания с возможным неблагоприятным исходом создаёт предпосылки для разработки оптимальных схем терапии, внедрение которых в гепатологическую практику могло бы оказать позитивное влияние на характер течения заболевания и его исходы.
Современный стандарт противовирусной терапии ХГС предполагает назначение препаратов интерферона - а и рибавирина (Беликова Е.А.,2008; Manns М. et al., 2001; Fried М. et al., 2002; Poynard Т., et al., 2002; Hadziyannis S. et al., 2004; Hoofnagle J. et al., 2006; Zeuzem S., 2006). Эффективность подобной терапии особенно у больных терминальной стадией HCV-инфекции невелика и связана с высокой частотой нежелательных побочных эффектов (Bizollon Т. et al., 2005.; Brok J. et al., 2005; Jacobson I. et al., 2005; Iwasaki Y. et al., 2006). Дополнительные возможности по ведению больных хроническим вирусным гепатитом связаны с включением в схему противовирусной терапии иммуноактивных препаратов (Романцов М. Г., Сологуб Т. В., с соавт., 2006; Понежеева Ж.Б., 2008, Цыганков М.В., 2008).
Изучению в сравнительном аспекте характера морфоструктурных изменений печени у больных ХГС и ХГВ, регенераторной её способности и эффективности различных терапевтических мероприятий посвящено настоящее исследование, которое следует считать своевременным и актуальным.
Актуальность исследования подтверждается утвержденной (2007-2011) Правительством Российской Федерации Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (№1706-р от 11 декабря 2006г.), предусматривающая обеспечение высокого качества диагностики, лечения и внедрение современных лекарственных препаратов.
Цель работы. I la основании сравнительного клинико-морфологического и иммуногистохимического анализа оценить у больных ХГС и В характер течения заболевания, регенераторную способность печени, частоту встречаемости системных проявлений, а также целесообразность включения в схему лечения ХГС иммунотропных препаратов.
Задачи исследования:
Провести сравнительный клинический анализ характера течения болезни у пациентов с ХГ С и В.
Оценить характер морфоструктурных изменений печени у больных ХГС и ХГВ с проведением корреляционного анализа.
Изучить частоту встречаемости аутоиммунных проявлений у больных ХГС и ХГВ с оценкой корреляционных связей между наличием аутоантител и выраженностью клинических проявлений.
Провести гистохимический анализ биопсииного материала с изучением протеина NS3 в биоптатах печени больных ХГС.
Изучить частоту встречаемости маркера пролиферативной активности Ki-67 в ткани печени больных ХГС и в аутопсийном материале.
6. Провести сравнительный анализ между уровнем гистологической
активности, регенераторной способностью печени и репликативной
активностью вируса у больных различными вариантами HCV-инфекции.
7. Оценить фармакоэкономические результаты комбинированной
противовирусной терапии больных ХГС с использованием препаратов
различного механизма действия.
Научная новизна.
Впервые на большом фактическом материале проведен сравнительный анализ характера течения различных клинических форм ХГС и В с учетом аутоиммунных проявлений.
Новыми являются данные об обнаружении коррелятивных связей между тяжестью клинического течения заболевания и частотой встречаемости системных проявлений у больных ХГС.
Безусловно, новыми являются данные, об установлении зависимости между активностью репаративных процессов в печени и репликативной активностью вируса.
Фармакотерапевтическое и экономическое обоснование
целесообразности включения в схему лечения больных ХГС
иммунотропных препаратов открывает новые перспективы в совершенствовании терапии этой категории больных.
Практическая значимость.
1. На основании данных, полученных в результате проведенного
исследования, обоснована целесообразность включения в схему
обследования больных ХГВ и ХГС маркеров аутоиммунных проявлений,
которые позволяют диагностировать возможность развития системных
заболеваний на ранних этапах.
2. Включение метода пункционной биопсии в схему обследования больных
ХГС позволяет гистохимически оценить наличие маркеров репликации в
ткани печени и степень выраженности нарушений клеточной пролиферации.
Личное участие автора в получении результатов. Автором
проанализированы клинико-лабораторные, морфологические и
иммуногистохимические данные у пациентов с HCV- и HBV-инфекцией.
Автор осуществлял планирование исследования, принимал
непосредственное участие в клиническом обследовании больных,
организовывал проведение лабораторно-инструментальных и
гистологических исследований, а также мониторинг эффективности и безопасности противовирусной терапии. Автором лично формировалась база данных, проводилась их статистическая обработка и обобщение полученных результатов.
Положения, выносимые на защиту.
ХГС характеризуется преимущественно малосимптомным течением, с наличием аутоиммунных проявлений различной степени выраженности и сходным с ХГВ механизмом развития хронического воспаления печени.
У больных ХГС на ранних этапах заболевания в ткани печени отмечается выраженная репликативная активность вируса, а в более поздние сроки при прогрессировании болезни с формированием цирроза печени и ГЦК определяющее значение в повреждении печени имеют иммунопатологические нарушения на фоне снижения активной тканевой вирусной репликации.
У больных ХГС в различные фазы болезни наблюдаются признаки нарушения регенераторной способности печени. Имеется прямая коррелятивная зависимость между пролиферативной активностью гепатоцитов и индексом гистологической активности. У больных циррозом печени отмечается снижение способности печеночных клеток к регенерации.
Включение в схему комбинированной противовирусной терапии иммунотропных препаратов повышает частоту устойчивого биохимического и вирусологического ответа, а также является экономически оправданным.
Внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, а также в лечебную работу СПб городской инфекционной больницы № 30 им. С. П. Боткина.
На основании полученных данных подготовлено пособие для врачей «Вирусные гепатиты. Современные аспекты терапии и фармакоэкономики» с грифом УМО.
Апробация результатов исследования.
Основные положения работы доложены на: 9 Всероссийском форуме им. академика В. И. Иоффе «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2005); симпозиуме «Социально-значимые инфекции» (Санкт-Петербург, 2007, 2008); 4-й Российско-Итальянской научно-практической конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций (Мурманск,
2007); международной конференции «Общие подходы к диагностике и профилактике инфекционных заболеваний» 14 ноября 2007г., (Харьков, Украина); 3-й Южно-Российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России», Сочи, 14-16 февраля 2008г.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 1, в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 199 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 318 источников, в том числе 120 отечественных и 198 зарубежных. Текст содержит 61 таблицу и 15 рисунков.
Естественное течение HCV-инфекции
Естественное течение хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С, характеризуется медленными темпами прогрессирования. В среднем цирроз печени развивается лишь у трети больных ХГС через 30-40 лет после инфицирования. Дальнейшее прогрессирование заболевания у больных циррозом печени в 10-20% случаев приводит к развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Ежегодный риск развития ГЦК у больных компенсированным циррозом печени составляет около 3-5%, декомпенсации цирроза печени - 5-10% и смерти от заболеваний печени - 2-5%. Риск развития ГЦК зависит от возраста, наличия ВРВ пищевода, уровня тромбоцитов и уровня билирубина. При определении прогноза болезни очень часто используют систему Child-Pugh, которая позволяет оценить течение болезни, определять возможности лечения и своевременно направлять пациентов на трансплантацию печени [8, 25, 34, 69, 71, 105, 107, 124, 288].
Хроническое заболевание характеризуется скудными клиническими симптомами, основная масса больных остается вне поля зрения. Для оценки отдаленного прогноза большое значение имеет определение уровня альбумина сыворотки: при снижении синтетической способности печени ( 30 г/л) прогноз крайне неблагоприятный по сравнению с лицами с сохраненной синтетической способностью печени ( 35 г/л). Среди больных ХГС 20-30 % имеют нормальный уровень трансаминаз в сыворотке. Считается, что при наличии незначительных гистологических изменений ткани печени риск развития цирроза печени у таких больных практически отсутствует. С другой стороны, при нормальном уровне трансаминаз в крови, у 30-40 % пациентов с хроническим гепатитом С обнаруживают цирротические изменения печени при морфологическом исследовании [36, 102, 116, 125,175,200,239,277].
О стадии заболевания судят по степени выраженности фиброза при морфологическом исследовании, оцениваемой в баллах согласно различным системам полуколичественной оценки. Суждение о прогнозе ХГС основывается на представлении о скорости прогрессирования фиброза, которую предложено рассчитывать путем деления индекса фиброза F (в баллах) на длительность заболевания в годах с момента инфицирования до проведения морфологического исследования печени. Средняя скорость прогрессирования фиброза при ХГС составляет 0,1-0,15 единиц фиброза в год (по шкале METAVIR). На основании подобных расчетов возможно прогнозирование срока болезни до формирования цирроза печени. Выделяют быстрый, средний и медленный темпы прогрессирования фиброза с формированием цирроза печени соответственно в сроки 10-15, около 30 и более 50 лет. Вариабельность темпов прогрессирования фиброза обусловлена влиянием множества факторов, среди которых рассматривают факторы вируса, хозяина и внешние факторы [87, 114, 134, 273].
В настоящее время установлены лишь некоторые факторы, определяющие прогрессирование фиброза для больных ХГС. К ним относят: возраст инфицирования, пол, злоупотребление алкоголем, длительность инфицирования, индекс массы тела, сахарный диабет, инсулинорезистентность, степень фиброза в момент первичного обследования. Для других факторов не доказано влияние на темпы фиброза. Сюда относят генотип HCV и степень виремии, путь инфицирования, неспецифические клинические параметры, индекс гистологической активности. Роль перегрузки железом и генетических факторов рассматривается в качестве вероятных. Дополнительное значение имеют питание, лекарства и токсины, курение и алкоголизм [54, 73, 133, 281, 313]. У 40% больных ХГС определяют различные внепеченочные синдромы [11,86, 122, 172, 187, 197,213,243,247,310]. 1. Эндокринные проявления: гииертиреоз и гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет; 2. Гематологические проявления: смешанная криоглобулинемия, неходжкинская В-лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема, апластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения; 3. Поражение слюнных желез и глаз: лимфоцитарный сиалоаденит, увеит, язвы роговицы Морена; 4. Кожные изменения: кожный некротизирующий васкулит, поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай, мультиформная эритема, узловатая эритема, малакоплакия, крапивница; 5. Нейромышечные и суставные: миопатический синдром, периферическая полинейронатия, синдром Гийена-Барре, артрит, артралгии; 6. Почечные синдромы: гломерулонефрит; 7. Аутоимунные: узелковый полиартериит, интерстициальный лёгочный фиброз, лёгочный васкулит, гипертрофическая кардиомиопатия, антифосфолипидный синдром, дерматомиозит. 8. Эссенциальная криоглобулинемия. Таким образом, широкий спектр возможных клинических проявлений и вариантов развития хронического гепатита С от бессимптомного течения до появления внепечёночных синдромов, частое несоответствие биохимических и морфологических данных, требуют дальнейших углублённых исследований факторов, влияющих на прогрессирование заболевания.
Процессы регенерации печени у больных различными вариантами HCV-инфекции
Первое описание регенерации печени дали в 1931r.G. Higgins и R. Anderson. Регенерация печени носит характер регенерационной гипертрофии, в ходе которой наблюдается как деление клеток, так и гиперплазия внутриклеточных структур. Для реализации основных функций печень должна отвечать на внешние воздействия и на метаболические команды, переданные посредством гормонов, цитокинов, факторов роста и нервной регуляции. Функциональный дефицит, связанный с уменьшением количества печёночных клеток вызывает пролиферативные процессы, приводящие к восстановлению печёночных функций и архитектоники, что достигается в условиях координации среди гепатоцитов, непарехиматозных клеток печени и внеклеточного матрикса, определяя микроэкологию печени [15, 33, 109].
Жизненный цикл гепатоцита составляет около 1 года. В норме поддерживается равновесие между интенсивностью процессов гибели и пролиферации гепатоцитов, поэтому в нормальной печени отмечается низкий пролиферативный индекс гепатоцитов. Соотношение количества делящихся клеток и общего количества гепатоцитов составляет 1:1000. Несмотря на непрерывное обновление, количество клеток в печени остаётся постоянным. Процесс физиологического отмирания клеток совершается незаметно и не сопровождается воспалительными реакциями. Физиологическую смерть клеток относительно недавно стали называть апоптозом - термином, обозначающим процесс опадения лепестков с цветка. Правомерно считать апоптоз особым типом некроза. В настоящее время апоптоз определяют как высокорегулируемую форму программированной гибели клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками [12, 32].
В норме большинство апоптозов в печени возникает в гепатоцитах, окружающих центральную вену, причем первые два слоя печеночных клеток содержат у человека 80% апоптозных тел. Такая локализация апоптозов может рассматриваться как подтверждение известной концепции "текущей печени", в соответствии с которой гепатоциты мигрируют от перипортальной зоны, где они образуются путем деления, к перицентральной, где подлежат уничтожению [5, 10, 19, 88].
Гепатоциты самостоятельно себя воспроизводят и являются своеобразными функциональными стволовыми клетками печени. При тяжёлом повреждении печени активируются потенциальные стволовые клетки, которые располагаются во внутрипечёночных желчных протоках, из которых образуются овальные клетки, дающие начало гепатоцитам и холанпюцитам. Треть популяции стволовых клеток находится в костном мозге, и может принимать участие в регенерации печени, хотя их вклад обычно невелик. В печени находятся стволовые клетки, которые способны мигрировать в костный мозг для восстановления кроветворения при различных патологических состояниях. У больных циррозом печени пролиферация гепатоцитов нарушена. Восстановление количества паренхиматозных клеток печени происходит в основном за счёт овальных клеток, с чем связан высокий риск злокачественной трансформации. Маркеры овальных клеток альфа-фетопротеин и цитокератины 7 и 19 встречаются в 50 % дпспластических узлов. Интерес представляет исследование, в котором показано, что лимфотоксин-бета и интерферон-гамма регулируют активацию овальных клеток и их участие в регенерации печени [123, 169, 173, 180, 276].
Репликация, как гепатоцитов, так и непаренхиматозных клеток преобладает в перипортальной области. Пролиферующие гепатоциты образуют кластеры из 8-10 клеток, в которые мигрируют эндотелиоциты и звёздчатые клетки, дающие начало синусоидам. Взаимодействие паренхиматозных и синусоидных клеток печени на ранних этапах регенерации печени является необходимым [128, 169, 250, 287, 297].
Деградация внеклеточного матрикса, регулируемая урокиназным активатором плазминогена, необходима для правильной регенерации печени, восстановления фенестрации синусоидов. Коллаген 4 типа, фибронектин, ламинин необходимы для восстановления нормальной структуры органа. Система плазмин/а2-антиплазмин через деградацию фибрина и других компонентов внеклеточного матрикса регулирует регенерацию печени, участвуя в активации фактора роста гепатоцитов, находящегося в перипорталыюй области печени [169, 171, 215,248].
Изучаются механизмы, влияющие на начало и завершение регенерации печени. Цитокины 1L-1, IL-6, TNF-a, а также простагландины, образующиеся в клетках Купфера, способны воздействовать на клетки печени в острую фазу ответа на повреждение, стимулировать выход их из фазы GO в фазу G1. Цитокин IL-6 имеет большое значение в уменьшении степени повреждения печени при остром и хроническом гепатите, стимулируя регенерацию, подавляя фиброгенез. Цитокины играют существенную роль в пролиферации и дифференцировке клеток. Под их влиянием на поверхности гепатоцитов, эндотелия синусоидов и клеток Купфера происходит выработка межклеточных молекул адгезии и адгезия нейтрофилов, появление рецепторов к факторам роста, что служит пусковым толчком к регенерации печени. Факторы роста гепатоцитов образуются в синусоидных клетках печени, преимущественно в перипорталыюй области. В настоящее время выделено и идентифицировано более 10 факторов, влияющих на пролиферацию клеток печени. Среди факторов роста наиболее изучены гепатопоэтины (ГП), эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий (TGF), тромбоцитарный (PDGF), инсулиноподобный (IGF) и гепатоцитарный факторы роста (HGF), TGF-а и TGF-bl. Звёздчатые клетки (жирозапасающие клетки Ито) активно экспрессируют HGF и их трансформация в миофибробласты нарушает этот процесс и уменьшает регенерацию паренхиматозных клеток. Циркуляция эндотоксина приводит к активации клеток Купфера, секретирующих TNF-a, активирующего калликреинкининовую систему на поверхности звёздчатых клеток. Калликреин осуществляет протеолитическую активацию TGF-fi, подавляя регенерацию гепатоцитов у больных циррозом печени [135, 151, 152, 158, 183, 238, 241, 254, 279, 291, 292, 300, 306, 309].
Главным источником факторов роста для гепатоцитов являются синусоидные клетки печени и среди них клетки Купфера и клетки Ито. Нарушение функции системы мононуклеарных фагоцитов всегда отмечается при развитии цирроза печени. При хроническом гепатите клетки Ито переключаются на синтез профиброгенных цитокинов (особенно TGF-bl), которые способствуют избыточному образованию внеклеточного матрикса, но подавляют регенерацию печеночных клеток. При тяжелом заболевании печени нарушается регенерация печени, что запускает перипортальную дуктулярную реакцию с экспансией печеночных стволовых клеток, способных дифференцироваться в гепатоциты и холангиоциты, обеспечивая усиление фиброза портальных трактов. Такая реакция является стереотипным ответом печени на повреждение при хронических заболеваниях [29,46, 50, 52, 59].
Для наблюдения за клеточной репликацией используют определение специальных маркеров (Ki-67, PCNA) в ткани печени. Пролиферативный антиген Ki-67 образуется в Gl, G2, S и М фазы клеточного цикла. Покоящиеся клетки в G0 фазе клеточного цикла не экспрессируют Ki-67. Определение Ki-67 превосходно совпадает с "фракцией роста" популяции клеток, неоплазией. Существует ассоциация между экспрессией Ki-67 и рецепторами эпидермалыюго фактора роста, мутацией р53 и отдельными хромосомными аберрациями. В отличие от ядерного антигена клеточной пролиферации (PCNA), который не только участвует в репликации ДНК, но и ее репарации, Ki-67 фактически ограничен в своей роли пролиферативного антигена, что делает его более специфичным маркером роста. PCNA является вспомогательным протеином для ДНК-пол имеразы, максимальная экспрессия которого отмечается в S-фазу клеточного цикла [168, 192, 242].
Клинико-эпидемиологическая характеристика больных хроническими гепатитами С и В
Проведено изучение результатов клинико-лабораторных и инструментальных исследований у 117 больных ХГС различной степени активности. Среди включённых в исследование 38 (32,5 %) женщин и 79 (67,5 %) мужчин. Средний возраст больных 31,1±1,3 лет. По результатам сбора анамнеза 6 (5,1 %) пациентов перенесли острый гепатит неуточненной этиологии, 19 (16,2 %) больных перенесли острый гепатит С, что соответствует литературным данным о частоте диагностики острого гепатита при HCV-инфекции. Средний период времени от установления диагноза ХГС до включения в исследование составил 2,2±0,3 лет.
Для сравнения выполнено аналогичное обследование у 115 пациентов с ХГВ. Среди них было 36 (31,3 %) женщин и 79 (78,7 %) мужчин. Средний возраст больных составил 36,1 ±1,5 лет. В анамнезе 25 (21,9 %) пациентов переболели острым гепатитом В. Средний период времени от диагностики ХГВ до включения в исследование достигал 4,4±0,6 лет.
Можно заключить, что по полу обе группы не различались, но больные ХГВ старше по сравнению с больными ХГС, соответственно 36,1±1,5, против 31,1±1,3 лет. Среди пациентов с ХГС и ХГВ традиционно преобладали мужчины.
Изучение факторов инфицирования больных HCV-инфекцией показало, что у 13 (11,1 %) пациентов в анамнезе была гемотрансфузия, 22 (18,8 %) пациента указывают на внутривенное введение наркотиков в прошлом. У 32 (27,4 %) больных проводились различные манипуляции (операции, лечение у стоматолога), а 6 (5,1 %) пациентов выполняли себе татуировки и 3 (2,6 %) человека были медицинскими работниками. Внутрисемейные контакты в отсутствие других факторов риска зафиксированы у 3 (2,6 %) пациентов.
Таким образом, среди путей передачи преобладали парентеральные манипуляции и внутривенное введение наркотиков. Значение гемотрансфузий как фактора инфицирования уменьшается. У всех больных, включённых в исследование, переливание крови и оперативные вмешательства проводились более 10 лет назад до внедрения в клиническую практику обязательной проверки крови на HCV. Редко встречался половой путь передачи. Небольшую часть больных составляли медработники. У значительной части больных не установлен точный путь инфицирования, что отражает возможность скрытого инфицирования минимальным количеством вируса и обнаружения болезни при случайном обследовании.
Произведено изучение факторов инфицирования HBV-инфекцией. У 7 (6,1 %) больных проводились гемотрансфузий в прошлом, а 31 (27,5 %) пациенту выполнялись различные манипуляции. Несмотря на то, что у 77 (66,4 %) человек путь инфицирования точно установлен не был, можно отметить, что большинство пациентов были лицами молодого возраста, имевшие несколько половых партнёров, получавшие стоматологическую помощь, а также не исключавшие единичные внутривенные инъекции. Кроме того, у 13 (11,3 %) больных ХГВ инфицирование произошло в перинатальный период, что отражает важность естественных путей передачи при этом заболевании.
При сравнительной характеристике возможных факторов инфицирования пациентов с ХГС и ХГВ сделан вывод о наибольшем значении искусственных путей передачи, особенно для HCV-инфекции. Следует отметить о значительном снижении роли гемотрасфузий в распространении ХГС и ХГВ за последнее время. У больных HBV-инфекцией в большинстве случаев путь передачи не установлен.
У пациентов с ХГС и ХГВ выполнена оценка сопутствующей патологии, которая с различной частотой встречалась при этом заболевании, и было установлено, что преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта, среди которых обнаружена патология желчевыводящих путей, поджелудочной железы (ДЖВП, холецистит, панкреатит, ЖКБ) и болезни желудка (гастрит, язвенная болезнь), соответственно у 89 (76,1 %) и 98 (85,2 %) человек.
У больных ХГС довольно распространена эндокринная патология по сравнению с больными ХГВ, среди которой регистрировались аутоиммунный тиреоидит, диффузно-узловой зоб и сахарный диабет, у 16 (13,7 %), против 9 (7,8 %) человек соответственно.
Гематологические нарушения, такие как анемия и тромбоцитопения, с различной частотой зафиксированы в обеих группах больных ХГС и ХГВ, соответственно у 17 (14,5 %) и 6 (5,2 %) пациентов.
Болезни почек диагностированы у 10 (8,5 %) больных ХГС и у 7 (6,1 %) больных ХГВ. Среди них чаще всего встречались воспалительные заболевания мочевыводящих путей и значительно реже хронический гломерулонефрит.
Патология кожи обнаружена исключительно при ХГС у 6 (5,1 %) человек и включала красный плоский лишай, псориаз и кожный ангиит. Ревматологическая патология встречалась очень редко у больных ХГС и ХГВ, соответственно у 4 (3,4 %) и 2 (1,7 %) человек и была представлена реактивным артритом, остеоартрозом и ревматоидным полиартритом.
Болезни сердечно-сосудистой системы (ИБС, артериальная гипертензия, ХСН) и легких (бронхиальная астма, бронхит) встречались нечасто у пациентов с ХГС и ХГВ, соответственно у 16 (13,7 %) и 19 (16,5 %) человек.
По 2 (1,7 %) больных ХГС и ХГВ имели онкологические заболевания, включавшие фибромиому молочной железы, опухоль почки и злокачественную лимфому.
У трети (26,5 %) пациентов с ХГС других заболеваний не выявлено при проведении клинико-лабораторного и инструментального обследования.
При изучении сопутствующих заболеваний у больных ХГС и ХГВ определялись некоторые различия. В обеих группах преобладала патология желудочно-кишечного тракта, но у пациентов с хроническим гепатитом В чаще встречались хронический холецистит и панкреатит, соответственно у 53,9 и 31,7 % больных (р 0,05 по критерию х2 с поправкой Иейтса). Вместе с тем, исключительно у больных ХГС встречался аутоиммунный тирсоидит по сравнению с больными ХГВ, соответственно у 7,7 % человек (р 0,05 по критерию х2 с поправкой Иейтса).
Выполнено исследование клинических данных у больных ХГС и ХГВ. Тяжесть и боль в правой подреберной области чаще всего встречались у обследованных пациентов, соответственно у 60 (51,3 %) и 63 (54,8 %) человек. На слабость и повышенную утомляемость жаловались 44 (37,6 %) и 62 (53,9 %) пациента соответственно. Значительно реже у больных ХГС по сравнению с ХГВ регистрировали диспепсический синдром (тошнота, анорексия), соответственно у 13 (11,1 %), против 37 (32,2 %) человек. Кожный зуд беспокоил 4 (3,4 %) обследованных пациентов с ХГС и 11 (9,6 %) больных ХГВ (табл. 1).
Корреляционный анализ клинико-лабораторных данных у больных ХГС и ХГВ при различной гистологической активности
Сравнительный корреляционный анализ синдромов и симптомов, встречавшихся при ХГС, с гистологической активностью патологического процесса показал, что существует определённая зависимость между частотой клинических симптомов, результатами объективного обследования и ИГА.
Астенический синдром встречался при любой гистологической активности и отрицательно связан с тяжестью воспалительных изменений печени. Болевой синдром в правом подреберье не зависел от тяжести повреждения печёночной ткани. Диспепсический синдром слабо связан с гистологической активностью. Геморрагический синдром слабо зависел от воспалительных изменений печени. Внепечёночные знаки на коже больных не найдены. В то же время, отмечено, что размеры печени отрицательно связаны с тяжестью повреждения печёночной ткани. Спленомегалия не зависела от гистологической активности. Желтуха слабо связана с тяжестью воспалительно-некротических изменений печени. Асцита не было у обследованных пациентов (табл. 29).
При сравнительном сопоставлении синдромов и симптомов, встречавшихся при ХГВ, с гистологической активностью воспалительного процесса была слабая зависимость между частотой различных симптомов, результатами объективного обследования и гистологической активностью.
Астенический синдром не зависел от воспалительных изменений печени. Тяжесть и боль в правом подреберье отрицательно связана с гистологической активностью. Диспепсический синдром не встречался у обследованных пациентов. Геморрагии и внепечёночных знаков на коже больных не найдено. Размеры печени и селезёнки отрицательно связаны с тяжестью воспалительно-некротических изменений печёночной ткани. Желтухи и асцита не было у этих больных (табл. 30).
Полученные данные у пациентов двух групп отражают определённую взаимосвязь между тяжестью поражения печени и клинической картиной болезни. В то же время, имеющиеся несоответствия между клиническими данными и гистологической активностью воспалительного процесса могут быть связаны с большими компенсаторными возможностями печени. Кроме того, появление ведущих симптомов у больных ХГС и ХГВ является следствием несбалансированной продукции цитокинов, образующихся в синусоидных клетках печени и поступающих в системный кровоток. Это объясняет положение, когда у больных на фоне тяжёлых морфологических изменений печени клинические симптомы отсутствуют и, наоборот, у больных с минимальными морфологическими изменениями наблюдаются многочисленные клинические проявления. У больных ХГС обнаружена зависимость между отдельными показателями клинического анализа крови и ИГА (табл. 31).
Уровень гемоглобина слабо снижался при усилении воспалительных изменений печени. Количество тромбоцитов и лейкоцитов имело тенденцию к уменьшению при повышении гистологической активности. При этом количество палочкоядерных и сегментоядерных лейкоцитов снижалось, а количество лимфоцитов имело тенденцию к росту при увеличении гистологической активности. Число моноцитов имело тенденцию к снижению при усилении повреждения печени. СОЭ не зависела от гистологической активности.
Концентрация билирубина имела слабую тенденцию к росту при увеличении гистологической активности. Уровень АЛТ и ACT нарастал при усилении повреждения печени. Тимоловая проба увеличивалась при повышении гистологической активности. Протромбиновый индекс позитивно связан с гистологической активностью. ЩФ повышалась при увеличении воспалительно-некротической активности в печени (табл. 32).
При усилении гистологической активности имелась тенденция к увеличению концентрации общего белка у обследованных пациентов. При этом количество альбумина имело тенденцию к снижению, а количество гамма-глобулинов росло при повышении воспалительно-некротической активности в печени (табл. 33).
Уровень гемоглобина имел тенденцию к повышению при усилении воспалительной активности. Уровень тромбоцитов и лейкоцитов имел тенденцию к снижению при увеличении гистологической активности. При этом количество палочкоядерных и сегментоядерных лейкоцитов проявляло тенденцию к падению, а количество лимфоцитов тенденцию к росту при усилении повреждения печени. Количество моноцитов не связано с гистологической активностью. СОЭ не зависела от ИГА.
![Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика HCV-цирроза печени [Электронный ресурс]](/i/i/4403/205646.png "Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика HCV-цирроза печени [Электронный ресурс] Алентьев Георгий Александрович")
