Введение к работе
Актуальность темы
Изучение ангиогенеза является одной из фундаментальных проблем гистологии, эмбриологии и клеточной биологии, поскольку этот процесс необходим для роста, дифференцировки и функционирования органов и тканей в физиологических и патологических условиях.
Ангиогенез играет важную роль на всех этапах неопластического процесса, начиная с формирования первичного опухолевого узла и завершая развитием дистантных метастазов (А.Ю. Барышников, 2003). Опухоль и ее сосудистая сеть с позиции современных концептуальных представлений рассматриваются как «двухкомпонентная система», в которой опухолевые клетки стимулируют запуск ангиогенеза, а новообразованная сеть сосудов, в свою очередь, питает опухоль и экспрессирует факторы, способствующие её росту (Е.Б. Владимирская, 2001). При этом ангиогенез является для опухоли не только средством устранения кислородного и метаболического дефицита, но и способом усиления агрессивности и метастазирования (Н.П. Мертвецов, 1997; Ж. Дбар, 2003).
Установлено, что ангиогенез регулируется специфическими белками, получившими название ангиогенных маркеров (Е.А. Коган, 1997; Chistofalli М, 2003). Уровень экспрессии этих белков определяет характер ангиогенеза и скорость роста опухоли одновременно. Поэтому не удивительно, что количественные способы оценки ангиогенных маркеров рассматриваются в аспекте прогноза клинического течения и исходов заболевания, а также чувствительности к противоопухолевой терапии. Эти сведения представляют собой фундаментальную базу для выработки стратегии противоопухолевой терапии (Е.В. Степанова, 2002, А.Ю. Барышников, 2003; Cristofori G., 1997).
Увеальная меланома (УМ), для которой гематогенный путь метастазирования - единственный, представляет собой идеальную модель опухоли человека для изучения механизмов гематогенного
М)С НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА 5,"ІЩ
диссеминирования. Отсутствие указанной информации по УМ обусловило актуальность работы.
Цель: изучить гистоморфологические и молекулярные особенности ангиогенеза в увеальной меланоме с определением их роли в патогенезе и в прогнозировании неопластического процесса.
Задачи:
1. Изучить особенности ангиогенеза в УМ различных гистологических типов, локализаций и стадий опухолевого роста с определением их роли в патогенезе и прогнозе с помощью традиционных гистоморфологических методов.
2. Исследовать молекулярные особенности ангиогенеза в УМ
различных гистологических типов и стадий опухолевого роста с
определением их роли в патогенезе и прогнозе с помощью
иммуногистохимического метода и проангиогенных маркеров (VEGF, Flk,
Fit).
3. Сопоставить результаты иммуногистохимическої о,
гистоморфологического анализа с традиционными клиническими и
морфологическими характеристиками опухоли для оценки возможного
влияния показателей ангиогенеза на особенности развития опухоли.
Раскрыть возможности индивидуального или комбинированного использования показателей ангиогенеза в прогнозировании клинического течения УМ с оценкой их достоверности и информативности.
Разработать способы прогнозирования исходов заболевания на основе гистоморфологических и/или молекулярных показателей ангиогенеза в УМ.
6. Обосновать патогенетически ориентированные подходы к использованию антиангиогенных препаратов в комплексном лечении УМ на основе показателей экспрессии молекулярно-биологических маркеров.
Определены гистоморфологические особенности и пути ангиогенеза
в УМ различных гистологических типов, локализаций и на различных
стадиях опухолевого роста.
Изучена панель молекулярно-биологических маркёров (VEGF, Flk-1, Flt-1), регулирующих ключевые этапы ангиогенеза в УМ.
Установлены характер, а также индивидуальный и комплексный
вклад ангиогенных маркёров в прогрессирование УМ.
Научно обоснована необходимость антиангиогенной терапии с учетом специфических особенностей ангиогенеза в комплексном лечении УМ.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Разработаны и внедрены в практику тесты, позволяющие прогнозировать клиническое течение УМ на основе определения типа ангиогенеза (васкулогенез de novo, кооптирование предсуществующих сосудов и «васкулогенная мимикрия»), по количественной его оценке с помощью индекса плотности сосудов (ИПС) и/или по уровню экспрессии проангиогенных молекулярных маркёров (VEGF, Flk-1, Flt-1) и/или на особенностях их (Flt-1) распределения в опухолевой клетке.
Определены клинические, гистоморфологические и молекулярно-биологические критерии для отбора больных с УМ в группу высокого риска развития метастазов.
Представлены рекомендации по оптимизации эффективности лечения УМ, ориентированные на ангиогенез.
