Введение к работе
Актуальность проблемы. Эстрогеновые гормоны оказывают существенное влияние на матку увеличивая индекс пролиферации во всех структурах матки, и индуцируют возникновение характерных морфологических изменений проявляющихся в гипертрофии и гиперплазии всех компонентов органа, и даже формированием гиперплазии эндометрия и рака матки (Лагучев С С , 1975, Martm L et al, 1973, Couse JF et al, 1999) Для зашиты от рака действие эстрогенов должно строго регулироваться
Есть разнообразные факторы, изменяющие чувствительность матки к эстрогенам (Couse J F et al, 1999, Emons G et al, 2000) Одним из таких факторов являются глюкокортикоидные гормоны При кратковременном воздействии они ингибируют пролиферацию в матке, вызываемую эстрогенами, а при длительном введении вызывают увеличение индекса пролиферации в клетках стромы и миоцитах матки (Gunin AG et al, 2001, Tchermtchin A et al, 1975, Stewart P J et al, 1983, Bigsby R M , 1993, Sahhn L, 1995) Однако, во всех исследованиях этой области использовали экзогенные глюкокортикоиды Было показано, что имеются различия в действии эндогенных и экзогенных глюкокортикоидов в организме При использовании экзогенных глюкокортикоидов происходит угнетение функции гипофизарно-надпочечниковой системы (Zennaro М С , 1998) Напротив, увеличение уровня эндогенных глюкокортикоидов происходит за счет повышения деятельности гипофизарно-надпочечниковой системы, основным компонентом которой является АКТГ (Zennaro М С , 1998) Следовательно, эффекты влияния экзогенных и эндогенных глюкокортикоидов на эстроген-зависимые процессы в матке могут быть различны Тем не менее, в научной литературе нет данных относительно того, как ситуация, связанная с повышением функции гипофизарно-надпочечниковой системы, затрагивает действие эстрогенов в матке, особенно при их длительном введении Кроме того, мало изучены пути реализации эффектов глюкокортикоидов в матке Заболеваемость гиперплазиями эндометрия и раком матки ежегодно возрастает, что определяет особую актуальность изучения данной проблемы (Walter S D et al, 1994, Бернштейн Л М , 2004)
Следовательно, исследование пролиферации и морфологических изменений в матке, происходящих при длительном воздействии глюкокортикоидов и эстрогенов, является важной задачей в современной морфологии, имеющей своей целью выяснение не только морфологических характеристик данных процессов, но и установления возможных механизмов действия глюкокортикоидов в матке, которые
помогут расширить наши представления о возникновении, течении и предупреждении эстроген-зависимых опухолей матки
Цель исследования. Изучить морфологические изменения матки при длительном введении эстрогенов на фоне повышении концентрации глюкокортикоидов
Задачи исследования:
1) исследовать общую морфологию матки при сочетанном
длительном воздействии эстрогенов на фоне повышенного уровня
глюкокортикоидов, вызванного введением глюкокортикоида
дексаметазона и введением адренокортикотропного гормона (АКТГ)
исследовать пролиферативные процессы в матке при сочетанном длительном воздействии эстрогенов на фоне повышенного уровня глюкокортикоидов, вызванного введением глюкокортикоида дексаметазона и введением АКТГ
исследовать состояние рецепции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов) и глюкокортикоидов в матке мышей при сочетанном длительном воздействии эстрогенов и экзогенного глюкокортикоида дексаметазона или на фоне повышения уровня эндогенных глюкокортикоидов, вызванного введением АКТГ
исследовать состояние системы (3-катенина и гликоген синтазы киназы-ЗР в матке мышей при сочетанном длительном воздействии эстрогенов и экзогенного глюкокортикоида дексаметазона или на фоне повышения уровня эндогенных глюкокортикоидов, вызванного введением АКТГ
Научная новизна исследований. В проведенных исследованиях впервые охарактеризованы изменения пролиферативных процессов и морфологического строения матки при сочетанном длительном влиянии эстрогенов и эндогенных глюкокортикоидов, в сравнении с действием только эстрогенов
Впервые изучены особенности экспрессии эстрогеновых рецепторов-а, глюкокортикоидных и прогестероновых рецепторов, а также содержания (3-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр в матке при совместном действии экзогенных глюкокортикоидов и эстрогенов в сравнении с действием только эстрогенов
Впервые исследовано изменение экспрессии эстрогеновых рецепторов-а, глюкокортикоидных и прогестероновых рецепторов, a также содержания р-катенина и гликоген синтазы киназы-ЗР в структурах матки мышей подвергшихся совместному воздействию эндогенных глюкокортикоидов и эстрогенов
Впервые показано различие в действие экзогенных и эндогенных
глюкокортикоидов на изменение эстроген-индуцированной
пролиферации, морфологического строения, изменения уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов-ос, глюкокортикоидных, прогестероновых рецепторов, р-катенина и гликоген синтазы киназы-ЗР
Научно-практическая значимость. Практическая значимость настоящей работы заключается в использовании полученных данных, о влиянии совместного воздействия экзогенных или эндогенных глюкокортикоидов и эстрогенов на пролиферацию и морфологическое строение, при проведении научных исследований в морфологии, эндокринологии, патологической анатомии, акушерстве и гинекологии, онкологии и при изучении этиологии, патогенеза и лечения различных видов эстрогензависимой патологии, такой как рак тела матки, фибромиоматоз матки и других предраковых процессов женских гениталий Кроме того, довольно часто в практической деятельности врача встречаются состояния и заболевания, при которых уровень глюкокортикоидных гормонов повышен Более того, фармакологические препараты глюкокортикоидных гормонов широко применяются в медицине, поэтому необходимо знать и учитывать при их использовании выявленные в настоящем исследовании эффекты моделирования глюкокортикоидами действия эстрогенов в матке
Результаты данной научной работы существенно расширяют теоретические знания о формировании морфологических изменений, возникающих в матке при совместном действии эстрогенов и глюкокортикоидных гормонов, а также возникающих при этом изменений рецепторного аппарата матки и активности регуляторных клеточных путей
Другая сторона практического использования полученных результатов - использование этих данных в программах кафедр гистологии, патологической анатомии, акушерства и гинекологии, физиологии и эндокринологии при обучении студентов медицинских вузов
Положения диссертации, выносимые на защиту:
1 Эстроген-индуцированные морфологические изменения в матке овариоэктомированных мышей претерпевают изменения под воздействием экзогенного глюкокортикоида дексаметазона, и проявляются снижением пролиферативной активности во всех структурах матки, снижением выявляемое гиперплазии эндометрия, в том числе и атипической гиперплазии эндометрия, снижением количества
конгломератов желез матки, выявляемое псевдомногослойного и атипического многослойного эпителия желез, и увеличением количества случаев простой неатипической гиперплазии с кистозно расширенными железами и призматическим эпителием Действие дексаметазона в матке опосредуется увеличением уровня экспрессии прогестероновых и эстрогеновых рецепторов-ос, в клетках эпителия эндомерия, желез, стромы и миометрии матки, снижением уровня экспрессии глюкокортикоидных рецепторов в эпителии эндометрия, желез, клетках стромы и миоцитах, а также увеличением содержания р-катенина и гликоген синтазы киназы-Зр в клетках эпителия эндометрия и желез
Морфологические изменения в матке овариоэктомированных мышей, возникающие при воздействии эстрогенов, существенно изменяются под влиянием эндогенных глюкокортикоидов, концентрация которых, повышается при введении АКТГ, что выражается в значительном снижении индекса пролиферации в эпителии эндометрия, желез и клетках стромы и увеличением в миоцитах, предотвращении формирования неатипической и атипической, простой и комплексной гиперплазии эндометрия, снижением выявляемое патологических форм желез и желез псевдомногослойным и атипическим многослойным эпителием, и увеличением количества случаев пролиферирующего эндометрия и простой гиперплазии Эндогенные глюкокортикоиды влияют на матку опосредованно понижением уровня экспрессии глюкокортикоидных и эстрогеновых рецепторов-ос, глюкокортикоидных рецепторов, увеличением уровня экспрессии прогестероновых рецепторов в эпителии эндометрия и желез, клетках стромы и миоцитах и снижением в эпителии эндометрия и железах уровня Р-катенина и гликоген синтазы киназы-3 р
Воздействие экзогенных и эндогенных глюкокортикоидов на уменьшение эстрогенового влияния на матку различно в их действии на морфологию, пролиферацию, экспрессии эстрогеновых рецепторов-ос, Р-катенина и концентрации гликоген синтазы киназы-Зр тканей матки
Апробация результатов. Результаты исследования по теме диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр гистологии, цитологии и эмбриологии и патологической анатомии Чувашского государственного университета в 2007 г, кафедры гистологии Российского университета дружбы народов в 2007 г Результаты работы, отражающие основные положения диссертации представлялись на научных конференциях 4 Международной конференции по функциональной нейроморфологии "Колосовские чтения - 2002", 29-31 мая 2002 г, 18th UICC International Cancer Congress, ЗО
июня-5 июля 2002 г, 1 Oth Meeting of the European Neuroendocrine Association, 12 - 14 сентябрь 2002 г, 5th International Congress of Neuroendocrinology, 31 августа - 4 сентября 2002 г , World Congress of Stress, 12-15 сентября 2002 г , World Congress Gynecological Endocrinology, сентябрь 2002 г , 3-й междисциплинарной конференции с международным участием НБИТТ-21, Петрозаводск, 21-23 июня 2004 г, научно-практической конференции, посвященной 75-летию профессора Г М Воронцовой, апрель 2004 г
Публикации. По основным научным результатам по теме диссертации опубликовано 9 научных работ в центральной печати Из них 1 работа в центральном рецензируемом журнале "Reproduction" из списка ВАК зарубежных научных журналов и изданий, в которых могут быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста и состоит из оглавления, введения, обзора литературы, раздела материала и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов и заключения, выводов, списка цитируемой литературы Результаты работы проиллюстрированы 27 рисунками Список литературы состоит из 23 отечественных и 278 иностранных источников
