Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Цитостатическая терапия, широко применяемая для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и в трансплантологии [Colvin O.M., 2003; Eisen H.J. et al., 2005], сопряжена с развитием осложнений, связанных с повреждающим действием цитостатиков на различные ткани и органы, в частности, на слизистые оболочки [Волкова М.А. и др., 1988; Bensadoun R.J. et al., 2006; Bltzingslwen I., Jontell M., 1999; Chen T.et al., 2000]. Из последних наиболее часто поражается слизистая оболочка полости рта (СОПР), в которой развивается особый воспалительный процесс — мукозит, нередко сопровождающийся выраженными клиническими проявлениями (эритемой, болезненностью, отечностью, кровоточивостью, сухостью во рту, атрофией, потерей вкусовых ощущений и нарушением питания) и тяжелыми повреждениями тканей вплоть до обширных изъязвлений и возникновения диссеминированных инвазивных инфекционных поражений. Распространению микроорганизмов, способствуют сопутствующие цитостатической терапии лейкопения и иммуносупрессия [Акопян О.Г., 1997; Иванова О.В., 2001; Рыбаков А.И., Банченко Г.В., 1978; Blijlevens N. et al., 2004; Lalla R.V. et al., 2008; Naidu M. et al., 2004; Peterson D.E., Schubert M.M., 2001; Sonis S.T. et al., 2004; Squier C.A., 1990]. Среди цитостатических препаратов наиболее выраженное стоматотоксическое действие оказывают алкилирующие агенты, алкалоиды, антиметаболиты и противоопухолевые антибиотики [Cancer Chemotherapy, 2010].
Хотя вопросам клинической диагностики, лечения и профилактики мукозита полости рта посвящена обширная литература, тканевые и клеточные механизмы повреждения и регенерации СОПР остаются недостаточно изученными. Имеющиеся представления основаны на результатах разрозненных патоморфологических исследований клинического материала и единичных экспериментальных исследований [Drr W., Hnig M., 1994; Gibson R.J. et al., 2006; Lockhart P.B, Sonis S.T., 1981; Logan R.M. et al., 2007; Sonis S.T., 1997]. Отсутствуют сравнительные сведения о характере и динамике изменений в покровном и железистом эпителиях, собственной пластинке слизистой оболочки и подслизистой основе, особенностях повреждения и регенерации тканей СОПР с учетом их топографии. Также нет единого мнения об обратимос-ти наблюдаемых изменений после отмены цитостатиков. Между тем, такие сведения необходимы для поиска оптимальных путей профилактики осложнений химиотерапии, защиты СОПР от воздействия повреждающих факторов и лечения возникающих поражений. Эти данные могут представлять и теоретический интерес для биологии тканей, поскольку позволяют оценить развитие процессов повреждения и регенерации структурных компонентов СОПР в уникальных условиях введения цитостатиков, вызывающих цитотоксический эффект, подавляющих пролиферативную активность тканей, индуцирующих лейкопению, угнетение реакций клеточного и гуморального иммунитета, обусловливающих усиленную микробную колонизацию.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. На экспериментальных моделях провести комплексное изучение структурно-функциональных изменений тканей СОПР при воздействии цитостатиков и оценить их топографические особенности и обратимость.
1. С использованием гистологических, морфометрических, гистохими-ческих и иммуногистохимических методов провести морфофункциональную оценку состояния СОПР при кратковременном введении высоких доз цитостатика алкилирующего ряда циклофосфана (ЦФ);
2. Изучить морфофункциональные изменения СОПР в различные сроки после отмены ЦФ, кратковременно вводимого в высоких дозах;
3. Дать морфофункциональную оценку состояния СОПР в динамике длительного введения умеренных доз ЦФ;
4. Провести сравнительный морфофункциональный анализ особеннос-тей повреждения и регенерации покровного и железистого эпителиев, соединительнотканного компонента и сосудов СОПР с учетом топографических особенностей и режима введения ЦФ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые анализ морфофункци-ональных изменений СОПР выполнен на моделях, дающих возможность сочетанной оценки состояния покровного и железистого эпителиев, собственной пластинки слизистой оболочки, подслизистой основы и сосудов. Впервые проведено комплексное экспериментальное гистологическое, морфометрическое, гистохимическое и иммуногистохимическое исследование состояния СОПР при введении цитостатика алкилирующего ряда ЦФ. Получены новые данные о динамике изменений покровного и железистого эпителиев в условиях экспериментальной цитостатической терапии, а также об особенностях повреждения и регенерации покровного эпителия в различных топографических зонах. Впервые проведен анализ структурных и гистохимических изменений малых слюнных желез различных типов при воздействии цитостатика. Получены новые сведения об особенностях тканевых и клеточных механизмов повреждения и регенерации СОПР в зависимости от дозы и длительности введения цитостатика. Впервые прослежена динамика сочетанных изменений эпителия, соединительной ткани собственной пластинки и подслизистой основы СОПР, а также сосудистого компонента под воздействием цитостатика. Получены новые сведения о дифференциальной чувствительности и устойчивости компонентов СОПР в условиях острого и хронического введения цитостатика. Впервые оценена степень обратимости изменений СОПР в различные сроки после отмены цитостатика.
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Научное значение проведенного исследования состоит в расширении и дополнении имеющихся теоретических представлений о влиянии цитостатиков на морфофункциональное состояние СОПР. Полученные данные уточняют природу и характер ведущих клеточных и тканевых механизмов развития осложнений цитостатической терапии, связанных с нарушением целостности эпителиального тканевого барьера СОПР, его регенерации, метаболизма, деятельности железистого эпителия, подавлением специфических и неспецифических тканевых и клеточных защитных реакций, нарушением васкуляризации и взаимодействия различных клеток слизистой оболочки.
Практическое значение исследования состоит в получении данных о динамике морфофункциональных изменений отдельных структурных компонентов СОПР и их дифференциальной чувствительности к действию цитостатика, которые необходимы для правильной оценки клинических проявлений осложнений цитостатической терапии, проведения их эффективного лечения и профилактики.
