Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Цитостатическая терапия, широко применя-емая для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболева-ний и в трансплантологии [Леонтьева Т.И., 1979; Colvin O.M., 2003; Eisen H.J., 2005], сопряжена с развитием осложнений, связанных с повреждающим дейст-вием цитостатиков на различные ткани и органы, в частности, на слизистые обо-лочки [Власова Н.А., 1980; Волкова М.А. и др., 1988; Bensadoun R.J. et al., 2006; Bultzigslowen I., Jontell M., 1999; Chen Y. et al., 2000; Kokkonen J. et al., 2002; Sonis S.T., Fey E.G., 2002]. Из органов пищеварительного тракта наибольшее внимание в литературе уделено изменениям, вызванным цитостатиками в сли-зистой оболочке тонкой кишки [Ijiri K. et al., 1987; Ramadan A.A. et al., 1992; Ypsilantis P. et al., 2004;], а также ротовой полости [Blijlevens N.M. et al., 2004; Herlofson B.B. et al., 1997; Schubert M.M. et al., 1992; Squier C.A. 1990]. Между тем, клинические наблюдения свидетельствуют о закономерном возникновении у больных, получавших цитостатическую терапию, ряда заболеваний пищевода: описано частое развитие эзофагитов, как микробных, так и неинфекционных, в отдельных случаях отмечена метаплазия эпителия пищевода [Albertsson M. et al., 1990; Bardosi A., 1980; Dahms В.В. et al., 1987; O'Morchoe P.J. et al., 1983; Peters F.T. et al., 1993; Sartori S. et al. 1991; Spechler S.J., 1991]. Тканевые и клеточные механизмы этих осложнений остаются мало изученными, а проведенные морфо-логические исследования влияния цитостатической терапии на состояние слизис-той оболочки пищевода единичны и фрагментарны и имеют, главным образом, диагностическую направленность [Albertsson M. et al., 1987,1990, 1992; Azuma T., 2006; Sons H.U. et al., 1987; Svobodovda D. et al., 2007; Werner-Wasik M., 2005; Yakoub-Agha I. et al., 2000]. Как правило, в этих исследованиях не учитываются взаимодействия различных тканей в ответной реакции на введение цитостатичес-ких препаратов. Данные о степени обратимости наблюдаемых изменений после отмены цитостатиков отсутствуют.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Комплексное экспериментальное изучение влия-ния цитостатика на морфофункциональные характеристики слизистой оболочки пищевода, а также оценка обратимости вызываемых цитостатиком изменений.
1. Морфофункциональная оценка состояния эпителия и собственной плас-тинки слизистой оболочки пищевода при кратковременном введении высоких доз цитостатика алкилирующего ряда циклофосфана (ЦФ) с использованием гис-тологических, морфометрических, гистохимических и иммуногистохимических методов;
2. Морфофункциональная оценка состояния эпителия и собственной плас-тинки слизистой оболочки пищевода в различные сроки после отмены цитоста-тика, кратковременно вводимого в высоких дозах.
3. Морфофункциональная оценка состояния эпителия и собственной плас-тинки слизистой оболочки пищевода при длительном введении умеренных доз цитостатика.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые проведено комплексное гистологическое, морфометрическое, гистохимическое и иммуногистохимичес-кое экспериментальное исследование состояния слизистой оболочки пищевода при введении цитостатика алкилирующего ряда ЦФ. Получены новые данные о тканевых и клеточных механизмах воздействия цитостатика, вводимого в раз-личных дозах и с разной длительностью. Впервые установлено, что при длитель-ном введении умеренных доз ЦФ изменения морфофункциональных показателей слизистой оболочки пищевода выражены значительно слабее, чем при кратко-временном введении высоких доз, что обусловлено проявлением реакций ком-пенсаторно-приспособительного характера. Получены новые сведения о том, что наиболее значительные нарушения морфофункциональной организации слизис-той оболочки пищевода при длительном введении умеренных доз ЦФ проявля-ются, в основном, в ранние сроки эксперимента.
Впервые прослежена динамика нарушения цитоархитектоники эпителиаль-ного пласта, изменений пролиферативной и метаболической активности эпите-лиоцитов, выявлено ранее не описанное резкое снижение количества клеток Лан-герганса при введении цитостатика. Получены новые данные о динамике относи-тельного объёма сосудов и содержания клеток различных гистогенетических ли-ний в собственной пластинке и подслизистой основе пищевода, а также об изме-нении популяции тучных клеток в собственной пластинке и подслизистой основе пищевода с учётом особенностей их топографии и функциональной активности.
Впервые прослежена динамика нормализации различных показателей мор-фофункционального состояния слизистой оболочки пищевода в различные сроки после отмены ЦФ. Получены новые данные о том, что введение цитостатика в высоких дозах вызывает глубокие долгосрочные изменения, вследствие которых часть исследованных показателей не возвращаются к норме в течение продол-жительного восстановительного периода.
Научное значение проведённого исследования состоит в расширении и до-полнении имеющихся теоретических представлений о влиянии цитостатиков на морфофункциональное состояние слизистой оболочки пищевода. Полученные данные раскрывают ряд ведущих клеточных и тканевых механизмов развития осложнений цитостатической терапии, связанных с нарушением целостности эпителиального тканевого барьера, его регенерации, метаболизма и архитекто-ники, подавлением специфических и неспецифических защитных реакций, нару-шением васкуляризации, расстройствами координированных взаимодействий различных тканей слизистой оболочки.
Практическое значение исследования состоит в обосновании необходи-мости постоянного контроля состояния слизистой оболочки пищевода при про-ведении цитостатической терапии с целью предотвращения развития её повреж-дения и своевременного назначения соответствующей корригирующей терапии. Данные о структурно-функциональных изменениях слизистой оболочки пищево-да при введении цитостатиков необходимы для правильной оценки клинических данных, повышения эффективности морфологической диагностики, оптимиза-ции способов лечения заболеваний пищевода.
