Введение к работе
Актуальность исследования.
Заболевания щитовидной железы занимают первое место среди всех болезней эндокринной системы, причем женщины болеют в 3-10 раз чаще мужчин. В структуре эндокринных заболеваний диффузный токсический зоб занимает третье место после сахарного диабета и аутоиммунного тиреоидита, встречаемость заболевания у женщин также отмечается в 8-10 раз чаще, чем у мужчин [Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М., 2007]. Эпидемиологические исследования, выполненные в последние десятилетия, продемонстрировали, что длительный гипертиреоз в анамнезе увеличивает относительный риск развития рака яичника на 80% [Ness R.B., Grisso J.A., Cottreau C. et al, 2000], рака молочной железы на 45-60% [Shering S.G., Zbar A.P., Moriarty M. et al., 1996]. Развитие профилактической направленности здравоохранения является приоритетной целью национального проекта «Здоровье» в России. В рамках подпрограммы "Онкология" Федеральной целевой программы "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007 - 2011 гг.)" утверждена модель регионарной программы профилактики рака, которая подразумевает формирование групп повышенного риска, что является частью комплексной профилактики злокачественных новообразований и преследует цель сохранение здоровья и работоспособности населения, а также сокращение сроков лечения и реабилитации.
Существующая концепция об инициации и промоции канцерогенеза постулирует, что существенными факторами риска возникновения злокачественных опухолей, является нарушение метаболизма и гормонального статуса [Аничков Н.М., Кветной И.М., Коновалов С.С., 2004]. Одним из подтверждений роли метаболических процессов в канцерогенезе является концепция Я.В.Бохмана о двух патогенетических вариантах рака эндометрия [Бохман Я.В., 2002]. Также одной из важных задач современной онкологии является поиск признаков и свойств опухолей, на основе которых можно было бы прогнозировать течение заболевания и определять адекватную терапию. Важнейшими характеристиками злокачественного новообразования помимо клинической стадии является его гистологический вариант, степень дифференцировки и биологическая агрессивность. В последние годы усилия морфологов и онкологов направлены на выявление дополнительных прогностических признаков, которые позволят выяснить причины различного поведения опухолей при одинаковой клинической стадии и степени дифференцировки [Винокуров В.Л., 2010; Завалишина Л.Э., 2006]. Как известно, оценить биологическую агрессивность первичной опухоли можно, исследуя показатели ее пролиферативной активности, активности апоптоза, состояние ряда основных регуляторных рецепторов и систем. Для этого, различными современными молекулярно-биологическими методами, исследуются белки-регуляторы клеточного цикла, гены-супрессоры опухолей и их продукты, белки, регулирующие запрограммированную клеточную гибель, многочисленные факторы роста и их рецепторы, интерлеикины, цитокины и многие другие регуляторные системы клетки. Помимо вышеперечисленного биологическая агрессивность опухолей проявляется в инвазивном росте и метастазировании. Однако существующая таргетная противоопухолевая терапия, направленная против мишеней белкового происхождения, не всегда демонстрирует свою эффективность в клинической практике, что диктует необходимость изучения опухолевых субстратов небелковой природы. Показано, что опухоли, характеризующиеся изменением уровней экспрессии определенных типов ассоциированных с опухолью антигенов углеводной природы (TACAs), демонстрируют меньший метастатический потенциал и склонность к прогрессированию, чем опухоли, обладающие более высоким уровнем TACAs, что отражается на выживаемости пациентов [Prinetti A., Aureli M., Illuzzi G. et al., 2010]. Изучение способности опухолевых клеток к инвазии и метастазированию особенно на ранних стадиях имеет не только теоретический интерес, но и может дать возможности прогнозирования течения болезни. В связи с вышеизложенным, представляется актуальным изучение свойств опухолей, на основе которых можно было бы прогнозировать течение злокачественных опухолей, и заболеваний, повышающих риск возникновения злокачественных новообразований.
Цель исследования
Изучить взаимосвязь между тиреоидным статусом и уровнем экспрессии маркеров биологической агрессивности гормонально-зависимых опухолей (дисиалоганглиозидов) в злокачественно измененных тканях.
Задачи исследования
-
Определить частоту возникновения опухолей при индуцированном длительном тиреотоксикозе и гипотиреозе на модели животных (мышей линии С3Н-А).
-
Оценить степень распространенности опухолевого процесса в эксперименте при индуцированном длительном тиреотоксикозе и гипотиреозе на модели животных.
-
Определить особенности гистологического строения тканей молочной железы и яичника у животных с индуцированным длительно протекающим гипер- и гипотиреозом.
-
Оценить экспрессию маркеров биологической агрессивности опухоли - ганглиозидов GD1a и GD3 в злокачественно измененной ткани при раке яичника у пациенток с тиреотоксикозом в момент выявления злокачественного новообразования и тиреотоксикозом в анамнезе.
-
Оценить экспрессию ганглиозидов GD1a и GD3 в ткани опухоли при раке молочной железы у пациенток с тиреотоксикозом в момент выявления злокачественного новообразования и тиреотоксикозом в анамнезе.
-
Провести ретроспективную оценку частоты возникновения злокачественных опухолей у пациенток с длительным тиреотоксикозом в анамнезе по сравнению с пациентками с эу- и гипотиреозом.
Научная новизна
Впервые определена частота возникновения опухолей молочной железы и степень распространенности опухолевого процесса при длительно протекающем гипер- и гипотиреозе умеренной и тяжелой степени в эксперименте.
Впервые определен уровень экспрессии дисиалоганглиозидов GD1a и GD3 в тканях яичника и молочной железы при различном тиреоидном статусе.
Впервые проведено эпидемиологическое исследование онкозаболеваемости у пациенток с тиреотоксикозом в анамнезе в Санкт-Петербурге и Ленинградской области.
Теоретическая и практическая значимость
В эксперименте показано, что длительно протекающий гипертиреоз увеличивает частоту возникновения спонтанных опухолей молочной железы. Кроме того, как показано в эксперименте, гипертиреоидное состояние усугубляет тяжесть течения злокачественного новообразования, что выражается в диссеминации опухолевого процесса. У пациенток с гипертиреозом в момент выявления и лечения рака яичника и рака молочной железы выявлено достоверное снижение уровня экспрессии дисиалоганглиозида GD1a, что коррелирует с увеличением биологической агрессивности опухоли. На основании эпидемиологического исследования установлено, что у пациенток с тиреотоксикозом в анамнезе увеличена частота возникновения рака ободочной кишки, рака яичника, рака молочной железы и глиальных опухолей. Включение пациенток с длительно протекающим гипертиреозом в анамнезе в группу повышенного риска позволит оптимизировать вторичную профилактику злокачественных новообразований.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При длительно существующем индуцированном в эксперименте гипертиреозе увеличивается частота возникновения рака молочной железы и степень распространенности опухолевого процесса. В группе животных с индуцированным гипертиреозом возникновение опухолей молочной железы опережает по срокам по сравнению с группами сравнения на протяжении всего эксперимента.
2. В ткани опухоли, полученной от больных раком яичника и раком молочной железы, снижен уровень экспрессии маркеров биологической агрессивности опухолей - ганглиозидов GD1а и GD3, что является неблагоприятным прогностическим фактором течения заболевания.
3. У пациенток с длительным тиреотоксикозом в анамнезе увеличивается частота возникновения злокачественных новообразований, в том числе игормонально-зависимых опухолей, по сравнению с пациентками с эу- и гипотиреозом.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на 10-м и 12-м Всероссийском форуме «Мать и дитя» (г. Москва), 3-ем съезде физиологов стран СНГ (г. Ялта, 2011), на заседании Санкт-Петербургского научного общества иммунологов (2011).
Публикации
Основные результаты диссертации изложены в 7 печатных работах, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованном ВАК, и 4 тезисов.
Структура и объем диссертации
