Введение к работе
Актуальность темы. Рассеянный склероз является одной из наиболее
социально значимых проблем современной неврологии. Повышение внимания
к проблеме PC связано с тем, что этим заболеванием страдают в большинстве
своем молодые люди, ведущие активную трудовую деятельность и социальную
жизнь. PC относится к хроническим воспалительным, демиелинизирующим
заболеваниям центральной нервной системы. В последние годы в литературе
представлены данные об участии процессов аноптоза в патогенезе PC
(Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В., 2002). В ряде работ установлено, как
повышение процессов апоптоза лейкоцитов крови (Prieto A. et al., 2006), так и
снижение показателей программированной клеточной смерти наряду с
дисбалансом провоспалительных и противовоспалительных цитокинов
(Gladkevich A., Kauf&nan H.F., Korf J., 2004; Орлова Ю.Ю., 2006). Определена
группа физиологических активаторов и ингибиторов апоптоза (Пальцев М.А. и
др., 2003). На цитоплазматической мембране клеток имеется
специализированный рецептор из семейства рецепторов фактора некроза
опухолей, для индукции апоптоза — CD95 (Fas/APO-1), который
экспрессируется на поверхности глиальных клеток (микроглии, астроцитах) и
лимфоцитах больных PC. Экспрессия Fas-рецептора на клеточной мембране
означает готовность клетки к апоптозу, однако для запуска процесса
необходимо действие индукторов (Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В., 2002).
Установлено, что в качестве факторов, индуцирующих апоптоз, выступают
провоспалительные цитокины (фактор некроза опухолей-а, гамма-интерферон),
глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды играют важную роль в экспрессии CD95
на иммунокомпетентных клетках (Dowling P., Shang G., Raval S., 1996). В
лечении обострений PC применяются глюкокортикоиды. Длительный прием
кортикостероидов приводит к гипофункции надпочечников. В этой связи важно
при лечении рассеянного склероза определять уровень стероидных гормонов
(кортизола и дегидроэпиандростерона) для выявления надпочечниковой
недостаточности (Huitinga I. et al., 2005; Wolkowitz O.M., Reus V.I., 2000).
К индуцирующим апоптоз факторам относится провоспалительный цитокин - фактор некроза опухолей-а. Этот показатель был предложен в качестве субклинического показателя (предвестника) активизации иммунопатологического процесса Концентрация фактора некроза опухолей-а связана с клинически выраженной активностью процесса при PC (Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н., 1997).
В клинике PC имеют место различные варианты течения заболевания и разный ответ на проводимую терапию. В этой связи изучение апоптоза лейкоцитов крови, как одного из механизмов развития иммунопатологического процесса, позволит найти пути воздействия на его отдельные этапы с целью их регуляции или коррекции.
Цель исследования - изучить показатели апоптоза лейкоцитов крови при различных типах течения и стадиях рассеянного склероза.
Задачи исследования:
Оценить особенности клинических проявлений PC в зависимости от типа течения, частоты обострений и степени выраженности неврологических нарушений.
Изучить морфологические показатели апоптоза лейкоцитов крови и оценить экспрессию Fas-рецептора лимфоцитов у больных PC и у здоровых лиц.
Сравнить показатели апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов крови при различных типах течения и стадиях PC.
Исследовать уровень провоспалителыюго цитокина (фактора некроза опухолей-а) и гормональный статус (сульфат-дегидроэпиандростерон, кортизол) у больных PC.
Изучить влияние иммуномодулирующей терапии препаратами копаксон и ребиф на апоптоз лейкоцитов крови у больных PC.
Научная новизна. Проведенное исследование дополнило существующие данные о патогенезе рассеяшюго склероза. Впервые проведена комплексная динамическая оценка показателей апоптоза лейкоцитов у больных рассеянным склерозом в сравнении с группой здоровых лиц. У исследованных больных
выявлены особенности показателей апоптоза в зависимости от типа течения и стадии PC. Установлено, что абсолютное содержание лимфоцитов и нейтрофилов с морфологическими признаками апоптоза у больных PC достоверно ниже соответствующих показателей в коїпроле. При ремиттирующем типе течения рассеянного склероза показатели апоптоза лейкоцитов выше, чем при ВПРС и ППРС. Максимально угнетен процесс апоптоза при первично-прогрессирующем типе течения рассеянного склероза. Выявлено, что в стадии обострения абсолютное количество лимфоцитов с признаками апоптоза ниже, чем в стадии ремиссии. Показано повышение абсолютного содержания апоптотических нейтрофилов и лимфоцитов у пациентов с PC в ходе лечения препаратом копаксон. На фоне приема препарата ребиф выявлено увеличение абсолютного содержаїшя нейтрофилов с признаками апоптоза. Проведена оценка взаимосвязи между концентрацией фактора некроза опухолей-а и активностью течения PC. Повышение ФНО-а наблюдалось при обострении патологического процесса. Анализ гормонального статуса позволил установить, что концентрация кортизола и ДГЭАС у исследованных больных PC находится в пределах нормы.
Теоретическая и практическая значимость. В результате проведенного исследования выявлены клинические особенности при различных типах течения PC. Это касается длительности первой ремиссии, среднегодовой частоты обострений, скорости прогрессирования. Данные результаты позволят прогнозировать дальнейшее течение заболевания и назначать адекватную терапию в максимально ранние сроки. Результаты иммунологического обследования, включающие оценку абсолютного количества лимфоцитов и нейтрофилов с морфологическими признаками апоптоза лейкоцитов крови, дают возможность установить характер иммунологических нарушений у пациентов с PC. Динамическое наблюдение за показателями апоптоза лейкоцитов крови у больных PC, получающих иммуномодулирующие препараты (копаксон, ребиф), позволяет оценить эффективность проводимой терапии. Исследованные показатели гормонального статуса имеют значение при выявлении надпочечниковой недостаточности. Результаты определения
концентрации ФНО-а позволяют рекомендовать проводить исследование уровня провоспалительного цитокина как дополнительного метода диагностики обострения заболевания. Повышение концентрации ФНО-а выше 50 нкг/мл следует расценивать как дополнительный критерий обострения PC.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования
включены в программу подготовки студентов и врачей-неврологов на кафедре
неврологии и нейрохирургии государственного общеобразовательного
учреждения высшего профессионального образования Сибирского
государственного медицинского университета, используются в
диагностическом и лечебном процессах в неврологической клинике
государственного общеобразовательного учреждения высшего
профессионального образования Сибирского государственного медицинского университета, в неврологическом отделении областного государственного учреждения Томской областной клинической больницы, в неврологическом отделении городской больницы № 3 г. Томска, в неврологическом отделении Томской больницы федерального государственного учреждения «СОМЦ ФМБА России», в терапевтическом отделении медико-санитарной части № 2 г. Томска, терапевтическом отделении медико-санитарной части «Строитель» г. Томска, терапевтическом отделении городской больницы № 1 г. Томска, о чем имеются соответствующие акты внедрения.
Положения, выносимые на защиту:
Выраженность неврологических нарушений связана с типом течения PC, частотой обострений и длительностью заболевания.
Изменения показателей апоптоза лейкоцитов у больных PC свидетельствуют о снижении активности запрограммированной гибели клеток и зависят от типа течения и стадии заболевания.
Концентрация фактора некроза опухолей-а зависит от стадии PC.
Изменения показателей апоптоза лейкоцитов у больных PC, получающих лечение препаратом копаксон, характеризуются индукцией апоптоза нейтрофилов и лимфоцитов. На фоне лечения препаратом ребиф наблюдается повышение апоптоза нейтрофилов.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2004), на III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции (Новосибирск, 2007), на 4-й Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной общим вопросам эпидемиологии, патогенеза и клиники нервных и инфекционных болезней (Новосибирск, 2008), на Второй Всероссийской конференции "Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии" (Томск, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 1 - в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 115 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложений. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 9 рисунками. Библиографический указатель включает 142 источника: 46 отечественных и 96 зарубежных авторов.
Похожие диссертации на Типы течения и показатели апоптоза у больных рассеянным склерозом
