Введение к работе
Актуальность исследования
Рассеянный склероз (РС) является одной из наиболее социально значимых проблем современной неврологии. Этим заболеванием страдают в большинстве своем молодые люди, ведущие активную социальную деятельность [Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2004]. Этиология РС остается до конца невыясненной. В основе патогенеза заболевания лежит аутоиммунное воспаление с поражением миелина и нейродегенеративные изменения [Гусев Е.И., Бойко А.Н., Столяров И.Д., 2009]. Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение об активном проникновении через ГЭБ в ткань мозга Т-клеток, сенсибилизированных к антигенами миелина, которые начинают активно пролиферировать, привлекать другие клетки крови и запускать эффекторные реакции, повреждающие миелин и нервные волокна. При этом вырабатываются цитокины, которые с одной стороны оказывают местное повреждающее действие, способствуя выбросу антигенов, а с другой лавинообразно привлекают все большее количество клеток крови в ткань мозга путем усиления активности адгезии и антиген-пердставления [Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н., 2011]. Одним из наиболее активно развивающихся направлений в изучении патогенеза заболеваний нервной системы является исследование роли нейроиммунных и психоиммунных взаимодействий [Mix E., Goertsches R., 2007]. Хорошо известны опосредованные механизмы взаиморегуляции работы нервной и иммунной систем через вегетативную нервную систему, центральные органы иммунорегуляции и т.д. В настоящее время все большее внимание привлекают прямые медиаторы этого взаимодействия, такие как цитокины и нейротрансмиттеры, в первую очередь биогенные амины, имеющие рецепторы на клетках и нервной, и иммунной систем, а точнее, на клетках психонейроиммунной системы [Cohen N., 2006].
Целью исследования явился анализ ассоциаций между нейропсихологическими и иммунобиохимическими показателями у больных рассеянным склерозом
Для достижения данной цели были сформулированы следующие задачи:
-
Исследовать экспрессию поверхностных рецепторов CD80, CD86, D3, D5, TLR4, TLR2 на иммунокомпетентных клетках у больных РС.
-
Изучить уровень цитокинов ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12p40, уровень дофамина и ванилилминдальной кислоты (ВМК, метаболит дофамина) в биологических средах у больных РС.
-
Провести сравнение иммунобиохимического профиля больных РС с больными не аутоиммунными заболеваниями ЦНС, выявить кофакторы, влияющие на изменение иммунобиохимического профиля у больных РС.
-
Выявить ассоциации между изменением иммунобиохимических показателей и выраженностью когнитивных и психоэмоциональных нарушений в различных группах больных РС.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка клинико-демографических, нейропсихологических и иммунобиохимических показателей у больных РС, установлены ассоциации между ними, выявлены факторы, влияющие на развитие когнитивной дисфункции и депрессии у больных РС, показана роль эндогенного нейротрансмиттера дофамина в развитии психоэмоциональных и когнитивных нарушений при РС. Впервые выявлены ассоциации между изменением в дофаминергической системе и выраженностью клинических симптомов РС, включая общую степень инвалидизации, аффективные расстройства, когнитивные нарушения. Показана связь между изменением содержания дофамина в организме и иммунорегуляцией. Продемонстрирована связь между изменением экспрессии моноцитами toll-like рецепторов TLR2 и TLR4 и активностью воспалительного процесса при РС, заключающейся в увеличении среднегодовой частоты обострений, а также показано влияние активационных молекул TLR на формирование когнитивной дисфункции при РС.
Практическая значимость
Выявленные в исследовании ассоциации между клинико-нейропсихологическими симптомами и изменением в иммунобиохимическом статусе пациентов РС, будут способствовать уточнению генеза аффективных симптомов и когнитивного дефицита, оптимизировать подбор антидепрессивных препаратов с учетом специфики заболевания.
Проведенное в данной работе изучение новых аспектов иммунопатогенеза РС может в дальнейшем способствовать развитию перспективных методов коррекции таких симптомов, как нарушение внимания, памяти, снижение мотивации и способности к последовательному достижению поставленной цели, значительно понижающих качество жизни пациентов с РС и ухудшающих социальную адаптацию.
Использованные в исследовании тесты и вопросники могут применяться практикующими неврологами для своевременного выявления и оценки тяжести когнитивной дисфункции и аффективных расстройств. Известно что, наибольшее влияние на прогноз тяжести РС при типичном активном ремитирующем течении имеет степень нейродегенеративных изменений, проявляющихся в раннем изменении когнитивных функций. Показано, что тест STROOP является наиболее информативным для оценки когнитивной дисфункции у больных РС, что необходимо учитывать при выборе количественных методик оценки интеллектуальных функций, особенно на начальных этапах заболевания и при клинически изолированном синдроме, когда своевременное прогнозирование дальнейшего течения болезни позволяет выбрать оптимальный препарат из широкого спектра ПИТРС.
Положения, выносимые на защиту
1.У больных РС имеется изменение иммунобиохимического профиля по сравнению с больными не аутоиммунными неврологическими заболеваниями, заключающееся в увеличении экспрессии активационных молекул TLR на моноцитах и содержания провоспалительного цитокина интерлейкин-12р40 (ИЛ-12р40) в плазме.
2. Увеличение экспрессии toll-подобных рецепторов TLR2 и TLR4 ассоциировано с повышением среднегодовой частоты обострений, то есть наблюдается при активном течении заболевания.
3. Тяжесть инвалидизации, определяемая по шкале EDSS, ассоциирована с изменением концентрации метаболита дофамина в моче, отражающей продукцию дофамина в организме.
4.У больных РС, имеющих симптомы депрессии, снижена экспрессия D3 и D5 рецепторов к дофамину на моноцитах и В-клетках, снижена концентрация дофамина в плазме, его метаболита в моче, также снижено содержание противовоспалительного цитокина интерлейкин-10 (ИЛ-10) и повышено содержание провоспалительного цитокина интерлейкин-6 (ИЛ-6).
5.У больных, имеющих когнитивные нарушения, более чем в 3 раза снижена экспрессия D3 рецепторов к дофамину В-клетками и приблизительно в 2 раза выше экспрессия TLR2 моноцитами.
6.В группе больных с когнитивным дефицитом наиболее стойкие ассоциации выявлены между результатами теста STROOP и концентрацией метаболита дофамина в моче.
7.Тест STROOP является наиболее информативным для оценки когнитивной дисфункции у пациентов с РС, так как во всех группах больных большинство исследуемых иммунобиохимических показателей имели стойкие корреляционные зависимости с результатами по этому тесту.
Внедрение результатов исследования.
Материалы диссертации использованы в практической деятельности неврологических отделений ГКБ№1, ГКБ№11, а также амбулаторной помощи больным в Московском городском центре рассеянного склероза (МГЦРС). Основные положения диссертации используются в преподавании неврологии студентам, интернам, ординаторам и слушателям ФУВ на кафедре неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РНИМУ. Некоторые аспекты диссертационной работы явились основанием для планирования новых научных тем кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РНИМУ.
Апробация диссертации. Материалы диссертации были представлены и рекомендованы к защите на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ Минздравсоцразвития и сотрудников отделений №12 и №13 ГКБ №1им. Н.И. Пирогова от 20 марта 2012 года.
Публикации по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, определнных ВАК.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего ссылки на 15 отечественных и 176 зарубежных источников, и двух приложений. Работа содержит 32 таблицы, 4 рисунка.
