Введение к работе
Актуальность исследования Проблема медикаментозного лечения эпилепсии остается одной из наиболее сложных и нерешенных задач клинической неврологии Широкая распрос граненное гь, высокая частот инвалидизации больных эпилепсией диктует особые требоьания к медикаментозной терапии этого заболевания и остается все еще нерешенной проблемой клинической неврологии Заболеваемость эпилепсией составляет в среднем 30-50 человек на 100 000 населения, в большинстве случаев приходится па возраст ог 20 до 30 лет и приводит к инвалидизации наиболее трудоспособной часіи населения (Громов С А , 2004, Макаров А Ю , 1998)
Несмотря на широкое развитие неирофармакочогии и синтез новых высокоэффективных апгиэпилептических препаратов сохраняется достаточно высокий процент фармакерезистентных форм заболевания, требующих назначения терапии двумя, а в отдельных стучаях тремя антиэпилептическими препаратами Позднее и некорректно проводимое лечение является причиной развития личностных изменений, когнитивных расстройств, тяжелых травм, социальной дезадаптации, резкого у>удгаения качества жизни пациентов (Одинак М М и др, 2003, Гайдар Ь В и др,1998, Гузева В И, 1998, ГромовС А , ЛобзинВ С , 1993, МихаЧлеико А А и др , 1993) В литературе представлено большое количество работ, раскрывающих различные аспекты медикаментозного лечения эпилепсии Вместе с гем, незаслуженно мало внимания уделяется рациональному дозированию препаратов в соответствии с учетом индивидуальных особенностей их метаболизма (Сергиенко В И и др , 2003, СофроновГ А и др, 1992) Важным условием адекватной медикаментозной терапии является проведение терапевтического лекарственного мониторинга, который представляет собой определение концентрации антиэпилептических препаратов в сыворотке крови у больных эпилепсией Недостаточно уделяется внимания рациональной политерапии у больных с труднокурабельными формами эпилепсии с учетом
v'
4
фармакодинамического и фармакокинегического взаимодействия
антиэпилептических препаратов
Цель исследования- повышение эффективности медикаментозного лечения пациентов с различными формами и характером течения эпилепсии на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга
Задачи исследования.
Провести сравнительный анализ данных клинико-ииструменгальных методов исследования при назначении доз антиэпилептических препаратов эмпирически и на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов с различными формами эпилепсии
Исследовать зависимость между дозой препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина и их минимальной равновесной концентрацией в сыворотке крови и в спинно-мозговой жидкости при различных формах эпилепсии и схемах получаемой терапии
Установить основные причины недостаточной эффективности медикаментозной терапии антиэпитептическими препаратами на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга и изучения факторов, определяющих выраженную межиндивидуальную фармакокинетическую вариабельность
Обосновать рациональные схемы политерапии у больных с труднокурабельными формами эпилепсии с позиции фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия антиэпилептических препаратов
Разработать алгоритм применения терапевтического лекарственною мониторинга при эпилепсии, включающий показания к его проведению и основные принципы коррекции режима дозирования антиэпилептических препаратов
5 Научная новизна.
Впервые на большом клиническом материале на основании результатов
терапевтического лекарственного мониторинга изучены особенности
клинической картины заболевания у больных эпилепсией с различным уровнем
ангиэпилептических препаратов в сыворотке крови Изучены факторы,
определяющие выраженную межиндивидуальную фармакокинетическую
вариабельность между получаемой дозой и уровнем антиэпилептических
препаратов в сыворотке крови, а также определены основные причины
недостаточной эффективности проводимой медикаментозной терапии
Объективизирована методика подбора режима дозирования
антиэпилептических препаратов на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга Предложены рациональные схемы политерапии антиэпилептическими препаратами у больных с труднокурабельными формами эпилепсии на основании изучения фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия антиэпилептических препаратов Внедрение метода терапевтического лекарственного мониторинга позволяет решить проблему рационального использования лекарственных средств в соответствии с современными принципами клинической фармакологии
Практическая значимость-Результаты проведенного исследования имеют важное значение для понимания характера течения заболевания в зависимости от получаемой медикаментозной терапии и режима дозирования атиэпилептических препаратов Полученные результаты углубляют представления о клинической фармакокинетике препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина и позволяют адекватно осуществить подбор их режима дозирования В работе исследованы факторы, определяющие выраженную межиндивидуальную фармакокинетическую вариабельность между получаемой дозой и уровнем препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина в сыворотке крови Изучены фармакодинамические и фармакокинетические аспекты
1*
взаимодействия различных групп антиэпилептических препаратов, что
позволяет проводить рациональную полит ерапию у больных с
труднокурабельными формами эпилепсии Представлены оптимальные схемы политерапии в зависимости от формы заболевания и клинической феноменологии эпилептических припадков
Положения, выносимые на защиту.
Включение терапевтического техарственного мониторинга в клинико-диагностический алгоритм у больных эпилепсией позволяет корректно и адекватно подобрать режим дозирования антиэпилептическими препаратами, что является важнейшим условием успешности проводимого медикаментозного лечения
Дтя препаратов вальпроевой кисчоты и карбамазепина характерна высокая межипдивидуальная вариабельность между получаемой дозой и уровнем в сыворотке крови, что свидетельствует о необходимости включения терапевтического лекарственного мониторинга >гих препаратов в алгоритм обследования и лечения больных с различными формами эпилепсии
3 При назначении совместной терапии антиэпилептическими
препаратами из различных групп необходимо учитывать наличие
фармакодинамического взаимодействич препаратов с целью оценки ожидаемой
эффективности и риска развития побочных эффектов, а также
фармакокинетического взаимодействия с целью коррекции их режима
дозирования
Реализация результатов работы:
Результаты исследования внедрены в практическую работу клиники нервных болезней Воепно-медицинскол академит им С М Кирова Основные научно-практические положения диссертации используются в педагої ическом процессе на кафедре нервных болезней для курсантов и слушателей курсов усовершенствования врачей ВМедА
7 Апробация работы:
Основные положения диссертации доложены на научных конференциях III Санкт-Петербургской медицинской ассамблеи 2005 г «Врач - провизор -пациент», IX Всероссийском с seздe неврологов г Ярославль 2006 г, Заседании Ассоциации неврологов г Санкт-Петербурга, 2006 і
Струглз'ра и объем диссертации:
Диссертация изложена на 181 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа иллюстрирована 21 рисунком и 25 таблицами Указатель литературы включает 269 источников (95 отечественных и 174 иностранных авторов)
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена на базе клиники нервных болезней Военно-
медицинской академии, аналитического центра института
высокомолекулярных соединений РАН, кафедры аналитической химии Санкт-
Петербургского Государствегшого Университета В основу работы положены
результаты обследования 157 больных эпилепсией, различающихся по возрасту
дебюта, длительности и этиологии заболевания, клинической феноменологии
припадков, форме эпилепс їй, наличию сопутствующей соматической
патологии, получаемой медш аментозной терапии, что полностью отвечало
поставленным целям и задачам диссертационного исследования Большинство
больных (43,3%) находилось в возрасте от 18 до 35 лет По полу несколько
преобладали мужчины (56,7 % мужчин и 43,3% женщин) Время от первого
эпилептического припадка до участия в исследовании в большинстве случаев
составило от одного до пяти лет 23,6% - до одного года, 36,9% - от одного года
до трех лет В то же время в 13,4% длительность заболевания составила более
пяти лет
Клиническое исследование больных с эпилепсией включало изучение анамнеза заболевания, неврологической симптоматики, типов эпилептических припадков, формы заболевания Типы эпилептических припадков устанавливались на основании классификации принятой Всемирной Лигой но борьбе с эпилепсией в 1981 году (ILAE Commission Report, 1981) Исследование неврологического статуса осуществлялось по общепринятой в классической неврологии методике (Панов А Г , Шварев А И , 1964, Одинак М М , 1997)
На основании клииико-анамнестического обследования, изменений на элекгроэнцефалографии, данных нейровизуализационных методик (магнитно-ре юнанспая томография, компьютерная томография) устанавливалась форма эпилепсии или эпилептического синдрома согласно Международной классификация эпилепсии и эпилептических синдромов 1989 года (ILAE Commission report, 1989) В группе больных с локально обусловленными формами эпилепсии под наблюдением находилось 115(73,2%) пациентов, средний возраст которых составил 29,5±9 7 лет Среди них по результатам клинико-инструментальных исследований височно-долевая эпилепсия диагностирована в 66,9% (77), лобная - в 18,3% (21), затылочная - 6,9% (8), теменная - 7,8%) (9) случаев Симптоматический генез заболевания установлен в 73,0% (84), криптогенный - 26,9% (31) случаев В группе больных с генерализованными формами эпилепсии под наблюдением находилось 42 пациента (26,8%) Среди них наиболее часто в 54,8% (23) случаев установлена эпилепсия с изолированными генерализованными тонико-к тоническими припадками, реже в 23,8% (9) диагностированы абсансные (детская, юношеская абсансная эпилепсии, синдром миоклопии век с абсансами) и в 21,4% (10) - миоклонические (юношеская миоклоническая эпилепсия) формы заболевания
Дополнительные методы исследования представляли собой комплекс нейрофизиологических (электроэнцефалография), нейровизуализационных (магнитная резонансная томография, компьютерная томография) обследований Кроме того, части больным была выполнена позитронная эмиссионная
9 томография, результаты которой сопоставлялись с данными выше описанного обязательного комплекса исследований С целью коррекции режима дозирования антиэпилептических препаратов, а также изучения особенностей их фармакокинетики и факторов, влияющих на процессы абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации (АРМЭ), выполнялось определение их содержания в сыворотке крови и других биологических жидкостях организма (спинно-мозговая жидкость) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и газовой хроматографии (ГХ)
Электроэнцефалография С целью изучения биоэлектрической активности головного мозга нами использовался метод электроэнцефалографии (ЭЭГ) При анализе биоэлектрической активности головного мозга (БА ГМ) использовались как качественные показатели, получаемые при визуальной оценке (Жирмунская Е А , 1991), так и количественные характеристики путем подсчета индексов альфа волн (ИАВ), медленных воли (ИМЗ), пароксизмальной эпилептической активности в фоновой записи (ИПЭАФ) и при гипервентиляции (ИПЭАГВ) (Михайловым В А, 1982) С целью сравнительной оценки индексов показателей при повторных ЭЭГ нами использовался коэффициент степени регресса (КСР) (Громовым С А , 2004)
Магнитная резонансная томография (МРТ) Исследование проводили на магнитно-резонансном томографе Magnetom Impact фирмы Siemens (Германия) (индукция магнитного поля 1,5 Тесла) Выполнялись стандартные посчедователыгости в аксиальной, корональнои и сагиттальной плоскостях, а также специальные последовательности для исследования амигдало-гиппокампальной области - ТІ FLASH 3D либо MPRAGE и Т2 turbo SE Площадь обследования при этом охватывала пространство от колена мозолистого тела до четвертого желудочка
Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) Исследование проводили в Институте мозга человека РАН на томографе «РС2048-15В» фирмы «Scanditromx» (Швеция), позволяющем одновременно получать изображения 15 аксиальных срезов толщиной 6,5 мм Пространственное разрешение камеры
10 составило 6,5 мм Освещенность и уровень шума не отличались от обычных условий позитронной эмиссионной томографии Перед началом исследования всем больным выполняли трансмиссионный скан с 68Ge источником для коррекции эмиссионных данных на неоднородность проницаемости объекта для гамма-квантов [18F]2 -фтор-2-дезокси-0-гшокозу (18Р-ФДГ) в дозе 4-6 mCi вводили внутривенно медленным бочюсом Статическое эмиссионное сканирование начиналось через 30 минут после введения вещества и продолжалось 20 минут Полученные изображения оценивались визуально
Метод определения уровня антиэпилептических препаратов в биологических жидкостях организма Основными методами оценки концентрации антиэпилептических препаратов в сыворотке крови и других биологических жидкостях организма (спинно-мозговая жидкость) являлись ионная хроматография - для вальпроатов, вь сокоэффекгивная жидкостная хроматография - для карбамазепипа, ламотриджина, дифенина
Содержание вальпроевой кислоты в гыворотке крови и других
биологических жидкостях организма (ликвор) определяли методом ионной
хроматографии с кондуктометрическим детектором Анализ выполняли на
ионном хроматоірафе «Цвет-ЗбООМ», на колонке, заполненной
апионообменной смолой ХИКС-87 с помощью косвенного детектирования В
качестве подвижной фазы использовали смесь иодида калия и изопропилового
спирта Скорость подачи элюента составляла 1,3 мл/мин, объем вводимой
пробы - 100 мкл Количественное определение содержания вальпроевой
кислоты производили методом абсолютной градуировки Содержание
карбамазепияа (фиплепсина) в биологических жидкостях организма
определяли методом жидкостной хроматографії а со спекгрофотометрическим
детектированием Разделение выполняли на обращенно-фазовом сорбенте с
привитым алкильным радикалом CIS Lichrosorb или аналогичном
Использовали прямое фотометрическое детектирование при длине волны 220 нм В качестве подвижной фазы применяли элгеент, состоящий из смеси 50% ацетоншрила и 50% воды Скорость подачи элюента составляет 80 мкл/мин, а
11 объем вводимой пробы - 25 мкл Количественное определение содержание карбамазепина производили методом абсолютной градуировки
Методика расчета фармакокинетических параметров абсорбции, распределения и элиминации антиэпилешических препараюв Для описания динамики концентрации препарата в сыворотке крови, а также расчета процессов абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации (АРМЭ) антиэпилептических препаратов нами использовалась одночастевая математическая модель (Холодов Л Е , Яковлев В П , 1985) С целью расчета основных фармакокинетичсских параметров биодоступносгь препаратов вальпроевой кислоты и -сарбамазепина в желудочно-кіицечном тракте принималась за 1 Площад, под кривой «концентрация — время» (AUC) рассчитывалась линейным трапециидаггьным методом (Мирошниченко И И, 2002) Расчет Kel осуществлялся с использованием полулогарифмических координат и был равен танге-юу угла наклона регрессионной линии В качестве параметра, отражающим абсорбцию препарата, рассматривали время достижения максимальной равновесной концентрации (Т max) и рассчитывали графическим методом Клиренс и объем распределения препарата являтись расчешыми величинами
Статистическая обработка материала Статистическая обработка результатов исследований проводилась с использованием пакета прикладных программ SIATISTICA 6 0 ior Windows в соответствии с рекомендациями по обработке результатов мед? ко-биологических исследований (Юнкеров В И, Григорьеве Г 2002) Данные обрабатывались методами параметрической и непараметрической статисті ки, регрессионного анализа с использованием непараметрического критерия Уилконсона (W), %' Заключение о статистической значимости давалось при уровне вероятности ошибочного заключения р<0,05
