Введение к работе
Актуальность проблемы
Значимость проблемы ишемического инсульта определяется не только широкой его распространенностью, высоким процентом летальности и инвалидности перенесших его пациентов, но и сложной задачей лечения и профилактики этого комплексного синдрома, вызываемого сосудистыми, гемическими, гемодинамически-ми, и тканевыми факторами.
Исследования последних десятилетий показали, что, несмотря на наличие закономерностей, процесс церебральной ишемии всегда индивидуален, и особенности его течения определяются фоновым (до инсульта) состоянием метаболизма мозга, а также статусом и реактивностью единой нейроиммуноэндокринной системы [Гусев ЕЛ., Скворцова В.И., 2001]. В условиях острой фокальной церебральной ишемии стресс-реализующая метасистема чутко реагирует на изменения гомеостаза и регулирует эти нарушения через собственные отводящие оси, главным образом, посредством изменения активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, симпато-адреналовой, тиреоидной, и ренин-ангиотензиновой систем [Чихикшвили ЦЛ1. и др., 1990; Chiolero R. and Berger М„ 1994]. Однако, стрессорная реакция, являясь первично адаптационной, вскоре начинает участвовать в механизмах патологического процесса; чрезмерные гормональные изменения вызывают циркуляторные и метаболические нарушения и замыкают патобиохимические порочные круги острой сосудистой мозговой недостаточности и исходно компенсаторный акт становится «болезнью адаптации» [Крыжановский Т.Е., 1997].
Учитывая важную роль реакций оксидантного стресса в формировании ней-роэндокринного ответа при острой соматической патологии, а также значимость проблемы дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем в механизмах нейрональной смерти, одним из наиболее перспективных методов лечения при острой недостаточности мозгового кровообращения является применение медикаментозных средств с общеметаболическими и тормозными нейротранс-миттерными свойствами [Комисарова И А. и др., 1992]. Применение подобных препаратов позволяет нормализовать соотношение процессов возбуждающей и тормозной медиации и защитить ткань головного мозга от таких факторов ишемии-
i'itC. НАЦИОНАЛЬНАЯ
і | БИБЛИОТЕКА
1 СПі - -
гипоксии как продукты свободнорадикального и перекисного окисления лшщдов, а, следовательно, ограничить стресс-реализующую реакцию.
Развитие ишемического инсульта наиболее часто (более чем в 50% случаев) связано с агеросклеротическим поражением магистральных сосудов головы и предшествующей хронической ишемизацией вещества головного мозга, что обусловливает наличие доинсультных повреждений нейрональных мембран и изменений проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). Это сопровождается высвобождением мозгоспецифичньж антигенов с последующей аугосенсибилизацией к собственным белкам нервной ткани и развитием воспалительных реакций [Ганнуш-кина И.В., 1974, 2002; Скворцова В.И. и др., 1999]. Кроме того, циркулирующие в кровотоке провоспалигельные и иммунные медиаторы, могут достигать эндокринного мозга и оказывать на него длительное подцороговое воздействие, сопровождающееся структурной перестройкой клеток гормонпродуцирующих ядер, а также изменениями секреции гипоталамических и гипофизарных гормонов [Tildeis F.J. and Schmidt E.D., 1998]. Последнее способствует формированию комплекса гуморальных реакций, ведущих к прогрессированию атерогенеза и усугублению хронической ишемизации головного мозга [Ciomartan Т. et al., 1999], что «предуготавли-вает» вещество головного мозга к формированию инфаркта.
Все это определяет актуальность настоящей работы, ее цель и задачи.
Цель работы Уточнение роли гормонов стресс-реализующей системы и стресс-индуцирующих цитокинов в патогенезе ишемического инсульта и определение механизмов стресс-протекторного действия глицина в остром периоде заболевания.
Задачи исследования: 1. Определение динамики содержания гормонов стресс-реализующей системы и триггерных цитокинов в течение первой недели ишемического инсульта в зависимости от общей тяжести состояния больных, выраженности функционального неврологического дефекта, особенностей течения острого периода инсульта и его исхода к 21-м суткам ....
Определение содержания гормонов стресс-реализующей системы у болъньж с хронической недостаточностью мозгового кровообращения (ХНМК) и их сравнительное сопоставление с аналогичными показателями у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта; выявление изменений функционирования нейроэн-докринной системы при хронической недостаточности кровоснабжения головного мозга.
Ретроспективный анализ значимости отдельных биохимических параметров, отражающих интенсивность стрессорных реакций, для прогнозирования исхода острого периода инсульта.
Клиническое и иммунобиохимическое исследование влияния фармакологического препарата глицин на выраженность иммуноэндокринного ответа организма в первые часы и дни ишемического инсульта, а также на течение и исход заболевания.
Научнаяновизна
Впервые проведено динамическое комплексное биохимическое исследование состояния нейроиммуноэндокринной системы в первые дни церебрального ишемического инсульта.
Обнаружены тесные корреляции между содержанием ИЛ-ір, ФНО-а в спинномозговой жидкости (СМЖ) и динамикой гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, ренин-ангиотензиновой и тиреоидной гормональных осей в плазме крови в течение первой недели острого ишемического инсульта, свидетельствующие о том, что реализация нейроэндокринного ответа тесно взаимосвязана с интенсивностью воспалительных реакций в очаге острой фокальной ишемии головного мозга.
Показано, что выраженность «низкого Тз синдрома» на 3-й день и степень активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на 2-е сутки острого каро-тидного ишемического инсульта могут быть использованы в качестве прогностиче-скихкритериев для определения варианта течения и исхода заболевания.
Установлена способность глицина уменьшать выраженность «низкого Тз синдрома» в сравнении с группой базисной терапии, что возможно является одним из компонентов его стресс-протекторного действия.
Выявлены значимо меньшие уровни ТТГ, ренина плазмы крови, нарушения конверсии fT4 В П"з, а также тенденция к уменьшению концентраций тиреоидных гормонов и увеличению кортизола в плазме крови у больных с дисциркуляторной энцефалопатией (ЦЭ) П стадии по сравнению с пациентами с ДЭ I стадии, свидетельствующие о возможном участии гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной и ренин-ангиотензиновой систем в патогенезе хронической недостаточности мозгового кровообращения.
Практическая значимость работы 1. Показан значительный вклад изменений уровня сознания и выраженности пирамидного синдрома в балльную оценку динамики общей тяжести состояния и функционального восстановления больных с острым полушарным ишемическим инсультом. Таким образом, наиболее чувствительными для исследования динамики неврологического дефицита являются шкалы, присваивающие наибольшее количество баллов оценке состояния сознания и двигательных функций больного.
Предложены иммунобиохимические критерии объективизации тяжести состояния больных в острейшем периоде полушарного ишемического инсульта.
Определена значимость выраженности «низкого Тз синдрома» и степени активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси для прогнозирования течения и исхода острого каротидного ишемического инсульта.
Подтверждены клиническая эффективность и способность уменьшать зону ишемического поражения головного мозга нейропротектора глицина (в суточной дозе 1,0 г).
Внедрение в практику Результаты настоящего исследования применяются в работе неврологических отделений ГКБ №20 и ПСБ №31 г. Москвы.
Основные положения, выносимые на защиту 1. Комплексное биохимическое мониторирование состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, ренин-ангиотензиновой и тиреоидной гормональных осей, а также провоспалительных цитокинов с первьж суток ишемического инсульта выявляет развитие стресс-реализующей реакции нейроиммуноэндокринной системы, интенсивность которой зависит от выраженности реакций локального воспаления в очаге фокальной церебральной ишемии.
Установлена преимущественно триггерная роль ИЛ-ір в организации нейроендокринного ответа. В то же время, показано, что ФНО-а действует как модулятор ишемическихреакций.
Клиническое и биохимическое мониторное наблюдение за гормонами тиреоидной и гипогаламо-гипофизарно-надпочечниковой систем позволяет прогнозировать течение заболевания и степень восстановления нарушенных функций у больных в остром периоде ишемического инсульта.
Патогенетически обоснованная нейропротекторная терапия, проводимая в первые часы и дни ишемического инсульта с помощью препарата глицин, позволяет значимо ускорить регресс общемозговых и очаговых неврологических нарушений, повысить число больных с регредиентным течением инсульта и существенно увеличить процент пациентов с хорошим функциональным восстановлением к 21-м суткам инсульта; на фоне приема препарата отмечается достоверное уменьшение объема ишемического поражения и выраженности «низкого Тз синдрома» на 3-й сутки заболевания по сравнению с группой базисной терапии.
Выявлены значимо меньшие уровни ТТГ и ренина плазмы крови, нарушение конверсии ІТд В Пз,, а также тенденция к уменьшению уровней тиреоидных гормонов и увеличению концентрации кортизола плазмы крови у больных с ДЭ П стадии по сравнению с пациентами с ДЭ I стадии, свидетельствующие о наличии фоновых изменений гормонального статуса уже на ранних стадиях хронической недостаточности мозгового кровообращения.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на конференции кафедры фундаментальной и клинической неврологии с курсами нейрохирургии, лабораторной, функциональной и нейролучевой диагностики Российского государственного медицинского университета (протокол №9 от 3 декабря 2003 года).
Основные результаты исследования были доложены на научных конференциях кафедры фундаментальной и клинической неврологии РГМУ; 12-ой Европейской конференции по инсульту, Валенсия (Испания), 22 мая, 2003 г.; школе по лабораторной диагностике, Москва, 27 мая, 2003 г.; I Российском международном конгрессе: «Цереброваскулярная патология и инсульт» 24 сентября 2003 г.; 13-ой Европейской конференции по инсульту, Мангейм (Германия), 14 мая, 2004 г.; 5-м Всемирном конгрессе по инсульту, Ванкувер (Канада), 22 июня, 2004 г.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 2 - в центральной печати.
Объем и структура работы Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, включает 19 рисунков, 18 таблиц. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания применяемых методов, 2 глав собственных результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Список цитируемой литературы состоит их 369 источников, включая 57 отечественных и 312 зарубежных.
