Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 8
1.1 Патогенетические механизмы ишемического инсульта 8
1.2 Мшфоциркуляторно-клеточные взаимодействия в условиях фокальной ишемии головного мозга 11
1.3 Участие аутоиммунных реакций в развитии ишемического повреждения головного мозга 14
1.4 Место криоглобулинемии в патогенезе ишемического инсульта 22
1.5 Методы экстракорпоральной коррекции состава и реологических свойств крови 27
ГЛАВА 2. Общая характеристика больных и методы исследования 34
2.1 Общая характеристика больных 34
2.2 Методы исследования 40
ГЛАВА 3. Результаты клинического исследования и иммунобиохимического мониторирования больных, получавших комплексную базисную терапию ..48
3.1 Клинические особенности течения острого периода церебрального ишемического инсульта 48
3.2 Результаты динамического исследования иммунобиохимических и гемореологических показателей у пациентов контрольной группы 55
ГЛАВА 4. Изучение эффективности селективного плазмафереза для коррекции криоглобулинемии в остром периоде ишемического инсульта 75
4.1 Клинические особенности течения острого периода церебрального ишемического инсульта у больных с применением селективного плазмафереза 75
4.2 Результаты динамического исследования иммунобиохимических и гемореологических показателей у пациентов основной группы 81
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 95
ВЫВОДЫ 104
Практические рекомендации 106
Приложение 107
Список литературы 115
- Патогенетические механизмы ишемического инсульта
- Клинические особенности течения острого периода церебрального ишемического инсульта
- Клинические особенности течения острого периода церебрального ишемического инсульта у больных с применением селективного плазмафереза
Введение к работе
Проблема церебрального ишемического инсульта сохраняет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость в связи со значительной частотой его развития, высоким процентом инвалидизации и смертности.
В последние годы сосудистые заболевания головного мозга вышли в России на второе место после кардиоваскулярных заболеваний среди всех причин смерти населения, при этом ишемические поражения головного мозга занимают доминирующее положение в структуре цереброваскулярной патологии, составляя до 80% всех сосудистых заболеваний.
На основании проведенных работ доказана отсроченность необратимых повреждений мозга от момента развития острого нарушения мозгового кровообращения [100]. В то же время, процессы, индуцированные в первые часы сохраняют свою значимость и в более поздние сроки, особенно при обширных размерах области ишемического поражения. Они индуцируют и поддерживают другие «отдаленные последствия ишемии»: реакцию генома с включением молекулярных программ, изменения астро- и микроглиального клеточных пулов и связанные с ними иммунные сдвиги, локальное воспаление в очаге ишемии, нарушения микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера [98, 131]. Особо важное значение в механизмах отсроченного повреждения церебральной ткани имеют процессы апоптоза (программированной клеточной смерти) [259]. Указанные механизмы обусловливают «доформи-рование» инфаркта мозга за счет распространения повреждения зоны пенум-бры от центра ишемии к периферии, а также вызывают долговременные генерализованные изменения нейроиммунноэндокринной системы. Длительность периода «доформирования» инфарктных изменений окончательно не установлена и, по-видимому, индивидуальна. Современные иммунногисто-химические и нейровизуализирующие методы [206, 263, 298] свидетельствуют о возможности выживания ткани пенумбры в течение как минимум 48-72 часов после сосудистого инцидента, а возможно и дольше. Одним из ключевых механизмов является также аутоиммунная агрессия против собственных нейротрофинов и нейроспецифических белков, которая становится возможной в результате нарушения функции гематоэнцефалического барьера при ишемическом повреждении [19], что усугубляет трофическую дисрегуляцию, приводя к дальнейшему повреждению ткани мозга и нарастанию размеров очага инфаркта. Современные представления о развитии ишемического инсульта подчеркивают актуальность изучения реакций аутоиммунитета и связанные с ними одним патогенетическим звеном нарушения реологических свойств крови. Результаты исследований последних лет указывают на значимое и достоверное влияние высоких концентраций аутоантител на течение острых сосудистых состояний. Биологические свойства иммуноглобулинов не ограничиваются реакцией антиген - антитело - комплимент, накопление их в ткани и сыворотке крови изменяет реологические свойства последней, увеличивая вязкость и стимулируя агрегацию форменных элементов. Длительная выработка антител запускает процессы их элиминации путем модификации строения, присоединения сигнальных молекул с изменением иммунологической реактивности, одним из таких механизмов является криглобу-линемия.
Внимание к проблеме криоглобулинемии появилось в результате поисковых исследований, выполненных на кафедрах РГМУ, указавших на присутствие аномальных иммуноглобулинов с патологической растворимостью в сыворотке крови больных с сердечно-сосудистыми и церебро-васкулярными заболеваниями.
Таким образом, особую актуальность приобретает иммунобиохимиче-ский и гемореологический мониторинг функциональной активности нервно-сосудистой в динамике, начиная с первых часов ишемии, который позволяет объективизировать тяжесть состояния больного, прогнозировать дальнейшее течение инсульта, оценить эффективность применяемых средств для коррекции нарушенных функций, а также индивидуализировать подход к терапии в остром периоде заболевания. Имеющиеся в литературе данные в основном посвящены изучению симптоматической и патогенетической медикаментозной терапии. Однако имеют место, разработанные в последнем десятилетии и получающие в настоящее время все большее распространение, методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза. Применение, которых в лечении ишемического инсульта сегодня ограничено в связи с тем, что практически отсутствуют работы, направленные на комплексное изучение их влияния на патогенез острой церебральной ишемии, недостаточно исследованы системные реакции к этим методам, нет сопоставлений с клинической оценкой вариантов лечения.
Все это определяет актуальность настоящей работы, ее цель и задачи.
Работа выполнена на базе сосудистых неврологических отделений ГКБ№ 20 (главный врач- Л.Л. Тутанцев) под руководством член.-корресподента РАМН, профессора, зав.кафедрой фундаментальной и клинической неврологии РГМУ В.И. Скворцовой и профессора, доктора биологических наук зав.кафедрой экспериментальной и теоретической физики медико-биологического факультета РГМУ Н.А.Константиновой.
Патогенетические механизмы ишемического инсульта
Вопросам патогенеза, клиники, диагностики и лечения острого инсульта посвящено большое количество исследований как отечественных, так и зарубежных авторов. В работах последних лет обоснованы новые представления о процессах повреждения вещества мозга при острой церебральной ишемии [22,23,25, 38, 47, 81, 94, 97,104, 115].
Согласно современным представлениям, основными этиологическими факторами ишемического инсульта являются гипертоническая болезнь, атеросклероз, их сочетание, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, ги-перхолестеринемия, ожирение, нарушения сердечного ритма, курение [25, 86]. Поскольку инсульт - это клинический синдром, возникающий при развитии разных патологических процессов, существуют несколько патогенетических вариантов ишемического инсульта [23,300].
Атеротромботический вариант ишемического инсульта (включая арте-рио-артериальную эмболию) встречается в 50 - 60% случаев данного заболевания [33, 54, 57]. В его основе лежат такие процессы, как атеросклероз и атеротромбоз сосудов, кровоснабжающих головной мозг [54]. Тромбоз при атеросклеротической ангиопатии наблюдается, главным образом, в магистральных артериях головы и экстрацеребральных артериях, тромбы могут быть пристеночными или обтурирующими, локальными или продолженными [45].
Для атеротромботического инсульта характерно постепенное (ступенеобразное) начало с прогредиентным развитием клинической симптоматики на протяжении часов или суток, предшествующие транзиторные ишемиче-ские атаки, признаки атеросклеротического процесса в сосудистой системе (по данным офтальмоскопии, исследований липидного спектра крови и других методов). Верификацией данного варианта инсульта является визуализация атеротромботической бляшки при помощи дуплексного сканирования с целью определения ее размеров, степени эмбологенности, характера тромботических наложений. Размер очага поражения по данным КТ и МРТ может варьировать от малого до обширного [120].
Кардиоэмболический вариант встречается несколько реже (до 20 -25%), чем атеротромботический [23,115]. Обязательным является наличие источника кардиогенной эмболии при таких заболеваниях, как мерцательная аритмия ревматической и неревматической природы, инфаркт миокарда, аневризма желудочков, инфекционный эндокардит, искусственные клапаны сердца, кардиомиопатии и т.п. [57, 72, 91]. Начало заболевания, как правило, острое, очаговая неврологическая симптоматика появляется у бодрствующего, активного пациента. Характерно наличие среднего или обширного по объему очага инфаркта по результатам нейровизуализирующих методов исследования с геморрагической трансформацией, которая может встречаться до 70% случаев кардиоэмболических инсультов [105].
Лакунарный инсульт (до 15 - 20% случаев) является следствием поражения артерий небольшого калибра, обычно в результате атеросклеротиче-ского процесса и артериальной гипертензии. Морфологические изменения представляют собой инфаркты в глубинных отделах полушарий мозга размером до 10 - 15 мм. Клинически характерно наличие определенных неврологических синдромов (чисто двигательный, чисто чувствительный лакунарный синдром и т.д.), которые протекают по типу «малого инсульта» [23].
Гемодинамический вариант ишемического инсульта встречается гораздо реже (до 9 - 10%) и развивается, как правило, в рамках кардиоцеребраль-ного синдрома на фоне колебаний системной гемодинамики, выходящих за пределы ауторегуляции. Характерным является поражение так называемых зон смежного кровоснабжения между различными артериальными системами мозга, которые в первую очередь реагируют на изменения системной гемодинамики [57].
Клинические особенности течения острого периода церебрального ишемического инсульта
Наблюдаемых пациентов методом простой рандомизации разделили на две группы: основная группа включала больных, которые на фоне базисной терапии со 2-х суток заболевания получали лечение селективным плазмафе-резом; контрольную группу составили больные получавшие базисную терапию, включающую в себя умеренную гиперосмолярную гемодилюцию, гипотензивную, нейропротекторную терапию, борьбу с отеком мозга. Коррекцию систем реологии крови и систем гемостаза проводили в условиях нейрореа-нимационного отделения гепаринотерапией в дозе 20 тыс. ед. в сутки, а в последующем, при отмене гепарина, в условиях неврологического отделения после 7-го дня инсульта переводили на прием аспирина в дозе 100 мг в сутки. Контрольную группу составили 36 больных (51,4% от всех исследованных) из них 11 мужчин и 25 женщин средний возраст 67,5+4.1 лет. Из 36 больных у 23 (63,8%) острое нарушение мозгового кровообращения отмечалось в системе левой внутренней сонной артерии, у 13 (42,9%) - правой. Пациентов в тяжелом состоянии было 22, средней тяжести 14, крайне тяжелых пациентов и атональных больных не включали в исследование, в связи с противопоказанием к эфферентной терапии и для стандартизации групп сравнения.
Распределение больных по полу, возрасту, локализации поражения и тяжести состояния представлено в таблице 2
При поступлении у 14 (38,8%) больных состояние оценивалось как средней тяжести. Суммарный клинический балл на момент госпитализации в группе больных средней тяжести составил 63,25±6,8 по шкале Оргогозо и 16,33+2,4 по шкале NIH.
В большинстве изначально среднетяжелых инсультов (у б больных, в 42,8% случаев) заболевание имело регредиентное течение и сопровождалось стабильным регрессом очаговых и общемозговых симптомов. В 6 случаях (42,8%) отмечалось ремитирующее течение. В двух случаях имело место прогредиентное течение заболевания.
Расстройства сознания до стадии оглушения при поступлении отмечались у 5 больных средней тяжести (в 3 случае-с левополушарной локализацией очага, в 2-е правополушарной). У 1 из них сознание полностью нормализовалось на 3-й день от начала инсульта, у 2 больных с правополушарным инсультом расстройства сознания на второй день углубились до сопора, нормализация сознания была отмечена лишь к 5 суткам от начала заболевания. Впоследствии у всех больных наблюдалось частичное восстановление нарушенных функций, с сохранением умеренного очагового дефекта.
К концу острого периода заболевания полная нормализация черепной иннервации наблюдалась у 6 больных. В остальных сохранялось умеренно выраженное центральное поражение VII, XII пар черепных нервов.
Хорошее восстановление двигательных функций к 21-м суткам инсульта отмечалось у 6 больных (42,8%) средней тяжести. Из них все пациенты исходно имели умеренный гемипарез со снижением мышечной силы до 3 - 4 баллов. При количественной оценке выраженности двигательных нарушений средние значения в группе больных средней тяжести на 1-е, 3-й, 7-е и 21-е сутки инсульта составили соответственно 3,2±0,1; 3,1±1,2; 3,7±2,0;
Клинические особенности течения острого периода церебрального ишемического инсульта у больных с применением селективного плазмафереза
В настоящее время многочисленные экспериментально-практических работы подтвердили, что одним из наиболее перспективных путей коррекции криоглобулинемии при различных заболеваниях является лечебный плазма-ферез, а особенно его модификация — селективный криоаферез с гепаринок-риопреципитацией, направленный на предотвращение аутоиммунной агрессии и реализации патогенетических свойств криоглобулинов на территории поврежденного головного мозга 3, 50, 166, 353].
Отобранным методом простой рандомизации 34 больным, подписавшим информированное согласие и составившим основную группу, на фоне комплексной базисной терапии, аналогичной терапии, проводимой пациентам контрольной группы, на 2-е, 4-е и 6-е сутки проводили лечебный плаз-маферез в его селективной модификации. Принцип метода заключается в ге-паринокриопреципитации аутоплазмы, необходимой для получения нерастворимой матрицы из прочного соединения гепарина и фибронектина, на которую осаждаются криоглобулины. При понижении температуры ниже 37С на матрицу фиксируются только патологические холодовые иммуноглобулины- криоглобулины обеспечивающие вязкость крови и участвующие в образовании и активации комплекса антиген-антитело-комплемент. Выдерживание аутоплазмы в рефрижераторе в течение 24 часов при температуре 4-6С0 приводит к полной адсорбции криоглобулинов в криопреципитате. При следующей процедуре криоафереза гепаринокриопреципитиро-ванную аутоплазму центрифугируют при температуре 25С отделяя криопре-ципитат, а супернатант возвращают больному в качестве замещения. Этот способ обеспечивает вирусную и антигенную безопасность, сохраняет необходимые нормальные иммуноглобулины, восстанавливает белковый состав плазмы, а также, что не мало важно, прост в применении и экономически более выгоден, чем замещение донорской свежезамороженной плазмой. Дизайн проведения описан во 2-й главе. Распределение больных данной клинической группы по полу, возрасту, возрасту, локализации сосудистого поражения и тяжести состояния представлено в таблице 7 и было сопоставимо с аналогичными показателями контрольной группы (таблица 2).
На момент госпитализации у 19 больных (55,8%) отмечалось состояние средней тяжести, у 15 (44,2%- тяжелое. Показатели суммарного клинического балла - в зависимости от тяжести заболевания - на 1-е сутки острого периода инсульта приведены в Таблице 7.
Проведенное сравнительное изучение динамики клинических показателей у пациентов контрольной и основной групп показало, что в основной группе уже после первого сеанса плазмафереза имело место достоверное ускорение регресса общемозговой и очаговой симптоматики, на протяжении всего периода заболевания регистрировался достоверно опережающий показатели контрольной группы прирост суммарного клинического балла к 21-м суткам инсульта, что отражено в таблице 8.
