Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9
1.1. Исторический очерк. Эпидемиология, распространённость эпилепсии. Механизмы возникновения припадков: концепция эпилептической и противоэгашептической систем 9
1.2. Классификация эпилепсии и эпилептических припадков 24
1.3. Роль энцефалографических исследований в диагностике и прогнозе течения эпилепсии 25
1.4. Современные концепции противоэпилептической терапии 30
1.4.1.Карбамазешш (Фннлепснн-ретард и др.). Механизм действия 32
1.4.2. Антиоксидант мексикор; механизмы действия и патогенетическое обоснование применения при эпилепсии 36
ГЛАВА 2. Материал и методы 41
2.1. Клиническая характеристика больных 41
2.2. Электроэнцефалографическое исследование 43
2.3 Дизайн исследования 44
2.4. Компьютерный анализ и статистическая обработка ЭЭГ 45
ГЛАВА 3. Клинико-нейрофизиологический анализ больных парциальными эпилепсиями ... 48
3.1. Клиническая характеристика больных, анализ данных нейрофизиологических и нейровизуализирующих методов исследования 49
3.2. Фоновое электроэнцефалографическое исследование с анализом парокснзмальной активности методом эквивалентных дипольных источников .51
3.3. Когерентный анализ фоновой биоэлектрической активности головного мозга 60
Таблица 3. Показатели когерентности для короткихмежполуишрных пар отведений. 65
ГЛАВА 4. Результаты клинического исследования .
4.1. Влияние карбамазепина на биоэлектрическую активность головного мозга пащіеіггов эпилепсией с парциальными припадками 73
4.2. Влияние однократного применения мексикора на биоэлектрическую активность головного мозга больных эпилепсией с парциальными припадками. 87
4.3. Влияние однократного комбинированного применения мексикора и карбамазепина (Финлепсин-ретард 200 мг) на биоэлектрическую активность головного мозга пациентов с эпилепсией с парциальными припадками 95
4.4. Влияние комбинации Мексикора и карбамазепина (Финлепсина-ретард 200 мг) на биоэлектрическую активность головного мозга пациентов с эпилепсией с парциальными припадками при курсовом применении
4.4.1. Оценка изменений биоэлектрической активности головного мозга больных эпилепсией после 10-дневного инъекционного курса Мексикора на фоне приёма Финлепсина-ретард 200 мг в индивидуально подобранных дозах. 105
4.4.2. Оценка изменений биоэлектрической активности головного мозга больных эпилепсией после курса комбинированного применения Мексикора и Финлепсина-ретард 200 мг в индивидуально подобранных дозах 114
4.5. Влияние исследуемых препаратов на пространственную организацию биопотенциалов головного мозга на основе когерентного анализа ЭЭГ
пациентов с эпилепсией с парциальными припадками .125
4.5.1. Влияние карбамазепина (Финлепсина-ретард) на пространственную организацию биопотенциалов головного мозга пациентов с эпилепсией с парциальными припадками 125
4.5.2. Влияние однократного введения мексикора на пространствешгую организацию биопотенциалов головного мозга пациентов с эпилепсией с парциальными припадками 129
4.5.3. Влияние однократного комбинированного применения финлепсина-ретард и мексикора на пространственную организацию биопотенциалов головного мозга пациентов с эпилепсией с парциальными припадками 131
4.5.4. Влияние 10-дневного комбинированного применения мексикора 100 мг (в/м) и финлепсина-ретард в индивидуально подобранной дозе на пространственную организацию биопотенциалов головного мозга пациентов с эпилепсией с парциальными припадками 134
4.5.5. Влияние 30-дневного курсового комбинированного применения мексикора 100 иг и финлепсина-ретард в индивидуально подобранной дозе на пространственную организацию биопотенциалов головного мозга пациентов с эпилепсией с парциальными припадками 136
ГЛАВА 5. Обсуждение л40
Выводы .154
Практические рекомендации 155
Указатель литературы
- Роль энцефалографических исследований в диагностике и прогнозе течения эпилепсии
- Электроэнцефалографическое исследование
- Фоновое электроэнцефалографическое исследование с анализом парокснзмальной активности методом эквивалентных дипольных источников
- Влияние комбинации Мексикора и карбамазепина (Финлепсина-ретард 200 мг) на биоэлектрическую активность головного мозга пациентов с эпилепсией с парциальными припадками при курсовом применении
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Опилепсия поражает все возрасты, особенно детей и пожилых, и все расы и социальные классы По меньшей мере, 40 млн человек во всем мире страдают эпилепсией 100 миллионов будут иметь эпилепсию в какой-либо период жизни (Европейская декларация по эпилепсии 25 10 1998)
Золотым стандартом лечения эпилепсии в современной медицине считается монотерапия прот ивосудорожными препаратами первого ряда В настоящее время существует широкий спектр противоэпилептических средств - антиконвульсантов, в том числе пролонгированного действия
Несмотря на большое количество работ, посвященных медикаментозному лечению зпилепсии, более 75% из 40 млн больных эпилепсией не получают адекватного лечения, при этом качество жизни пациентов остается неудовлетворительным (Е И Гусев и соавт , 1999, Yerbey, 2000) В значительной степени такое состояние вопроса связано с недостаточной эффективностью доступных антиконвульсантов или необходимостью назначения высоких доз и, соответственно, появлением дозозависимых побочных эффектов известных противоэпилептических препаратов, немалую роль играет и дороговизна современных противосудорожных средств
Продуктивным подходом к повышению эффективности и снижению побочного действия антиконвульсантов является их комбинированное использование с антиоксидантами (С Б Середенин, ТА Воронина, 1998), что обосновывается появившимися в последние годы данными о важной роли свободнорадикальных процессов в патогенезе эпилепсии (ЕЙ Никушкин, 1995, Yuksilen, 2000) Возможности применения такой терапии для оптимизации лечения больных эпилепсией еще недостаточно изучены и этой проблеме посвящены лишь единичные работы В частности, показана высокая эффективность комбинированного применения феничоина и мексидола в эксперименте (АН Алиев, ЛН Неробкова, 1987), в клинико-экспериментальных работах получена высокая эффективность комбинации карбамазеиина и мексидола у больных с парциальной эпилепсией (ГН Авакян, О Л Бадалян, 1998), комбинации вальпроата натрия (Депакина-хроно) и мексидола для лечения и профилактики вторично-генерализованных припадков при эпилепсии (М И Стойко 2002)
Одним из новых препаратов класса 3-оксипиридинов - является МЕКСИКОР, синтезированный Всероссийским няучццм центром- по бозопасности биологически
'''СКА
/ : ург
2 активных веществ (ВНЦ БАВ) Препараї блокирует свободнорадикальные процессы в организме, регулирует меіаболизм, обладает мембраностабилизирующим, гипохолестеринемическим, антиатерогеным действием
В современной медицине у врача-исследователя существует огромный арсенал диагностических методик цифровая ОЭГ с возможностью компьютерной обработки данных, фармако-ЭЭГ, видео-ЭЭГ мониторинг, новейшие методы нейровизуализации Однако остаются малоизученными нейрофизиологические механизмы формирования эпилептической системы, мало разработаны патогенетические подходы к медикаментозной коррекции эпилепсии
Целью настоящей работы явилось изучение особенностей функционального состояния головною мозга при парциальных эпилепсиях методом оценки пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга, разработка и внедрение патогенетической комбинированной медикаментозной терапии с применением ашиконвульсанта и антиоксиданта Задачи исследования:
-
Изучить клинические и нейрофизиологические особенности у боїьньїх с парциальными чпилепсиями (идиопатические и симптоматические формы) методом опенки просфанственной организации биоэлектрической активности головного мозга
-
Исследовать возможности комбинирования антиконвульсанта карбамазепина (Финлепсин-ретард) и антиоксиданта (Мексикор) при однократном применении и курсовой терапии при парциальных эпилепсиях по результатам фармако-ЭЭГ тестирования и спектрально-когерентных характеристик биоэлектрической активности головного мозга
-
Провести сравнительный анализ полученных данных с результатами клинико-экспериментальных работ по применению комбинаций антиконвульсантов с антиоксидантами, опубликованных ранее
Научная новизна.
Впервые исследованы возможности применения при парциальных эпилепсиях нового антиоксиданте группы 3-оксипиридина - Мексикора в инъекционной и пероральной капсулированной формах
Проведено углубленное клинико-нейрофизиологическое обследование пациентов с идиопатическими и симптоматическими парциальными эпилепсиями с математической обработкой данных спектральної о и когерентного анализа электроэнцефалограмм, прослежена динамика этих показателей на каждом этапе комбинированной терапии
Выявлено, что под влиянием карбамазепина (Финлепсина-ретард) происходит угнетение генераторов пароксизмальной активности лимбико-гипоталамических структур и перемещение зон генерации в стволово-мозжечковые структуры головного мозга Аналогичное действие оказывает и однократное введение антиоксиданта (Мексикора)
Впервые установлено, что к подавлению зон генерации пароксизмальной активности, проецирующихся в области лимбико-гипоталамических и стволово-мозжечковых структур у больных с парциальными судорожными припадками приводит курсовое комбинированное применение антиоксиданта (Мексикора) и антиконвульсанта карбамазепина (Финлепсин-ретард), продолжительностью не менее 1 месяца
Практическая значимость работы.
На основании компьютеризированной электроэнцефалографии с анализом когерентности, локализации эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности и математических показателей биоэлектрической активности головного мозга расширены возможности диагностики парциальных эпилепсии Разработанный подход дает возможность оценки эффективности терапии атиконвульсантом при динамическом наблюдении
Впервые клинически подтверждена патогенетическая обоснованность применения комбинации антиконвульсаніа карбамазепина (финлепсин-ретард) и антиоксиданта мексикора и ее высокая эффективность при длительном курсовом лечении пациентов с парциальными симптоматическими и идиопатическими эпилепсиями
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. Резулыэты исследования внедрены в клинике нервных болезней Российского Государственного медицинского университета, в неврологических отделениях 1-ой Городской клинической больницы им Н И Пирогова, в консультативном отделении Диагностического центра №2 ВАО г Москвы
4 Основные положения, выносимые на защиту:
-
Выявлено, что на фоне однократного применения карбамазепина (Финлепсина-ретард) наиболее выраженное влияние на пространственную организацию биоэлектрической активности по типу снижения когерентности преимущественно тета-диапазона характерно для пациентов с плоским типом фоновой ЭЭГ, а у пациентов с фрагмені арным и/или слабомодулированным альфа-ритмом отмечено повышение кої ерентности для альфа-диапазона в теменно-затылочных отделах
-
Показано, что только под влиянием курсового применения комбинации карбамазепина (Финлепсина-ретард) и антиоксиданте Мексикора, продолжительностью не менее 1 месяца, происходит угнетение генераторной активности лимбико-гипоталамических и стволово-мозжечковых структур и перемещение зон генерации в корковые структуры полушарий, что связано с расюрмаживанием детерминантных очагов корковых структур при угнетении вторичных очагов Это является прогностически благоприятным фактором, снижающим вероятность вторичной генерализации парциальных эпилептических припадков
1 Комбинированное применение антиконвульсанта карбамазепина (Финлепсин-
рстард) и антиоксиданта (Мексикора) расширяет спектр воздействия препаратов,
путем угнетения генераторов пароксизмальной активности срединных структур
лимбико-диэнцефального и стволового уровня, нормализации спектрально-
мощностных характеристик и пространственной организации биоэлектрической
активности головного мозга, что приводит к повышению эффективности терапии
Апробация диссертации. Материалы диссертации были представлены и
рекомендованы к защите на научно-практической конференции сотрудников кафедры
неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ, лаборатории по изучению
нарушений мозгового кровообращения РГМУ, мужского и женского неврологических
отделений ГКБ №1 от 16 03 2004і
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, одна работа принята в печать
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 189 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего публикации отечественных и иностранных авторов Работа иллюстрирована 84 рисунками, 5 таблицами, содержит 2 приложения
Роль энцефалографических исследований в диагностике и прогнозе течения эпилепсии
Большой вклад в изучение эпилепсии внесли экспериментальные и клинические работы В.М.Бехтерева, Н.И.Гращенкова, МЯ.Серейского, П.М.Сараджишвили, Г.И. Россолимо, А.Д.Сперанского, Л. Браве, Г. Джаспера, У. Пенфилда, АХасто, В.А.Карлова, Е.И. Гусева, Г.С.Бурда, Л.О. Бадаляна, Г.Н. Авакяна, К.Ю. Мухина, А.С. Петрухина и др тих крупных ученых.
До сих пор не утихает интерес к великим людям, страдавшим эпилепсией -Юлий Цезарь, Александр Македонский, Наполеон, Пётр Великий, Эдгар По, Ф.М.Достоевский и др. (Bazil, 1999; Slattery, 1999). Больные падучей довольно часто встречаются среди персонажей романов Ф. М. Достоевского. Его образы несут мистическую окраску, хотя и непохожи на народное представление об эпилептиках как блаженных, прозревающих во время приступа или, наоборот, бесноватых. Современная наука проливает свет на многие особенности эпилепсии, однако не исчерпала всех ее тайн.
Эпилепсия давно привлекает внимание клиницистов. Это связано с рядом факторов и прежде всего с широким распространением и потенциально тяжелыми его последствиями. В ранних руководствах по эпилепсии в качестве показателя распространенности в популяции приводилась цифра 0.5%. В настоящее время она увеличилась до 0.8 - 1.2%. Предполагается, что это обусловлено не истинным увеличением заболеваемости эпилепсией, а большей обращаемостью к врачам в связи с ростом культуры населения и доступности врачебной помощи, а также в связи с совершенствованием методов диагностики этого заболевания. (В.А. Карлов, 1990)
По данным отечественных и зарубежных авторов, актуальность проблемы определяется значительной распространенностью эпилепсии и недостаточной эффективностью ее терапии (Е.И.Гусев и соавт., 1999; В.А.Карлов, 1990; Nanda et al., 2000; Del Negro et al., 2000). Так, более 75% из 40 миллионов больных эпилепсией в мире не получают адекватного лечения. (Е.И. Гусев, Ю.Б. Белоусов, А.Б. Гехт с соавт., 2000)
Показатель заболеваемости эпилепсией составляет в промышленно-развитых странах 0,6% среди взрослого населения; у детей он еще выше - 1-2% (МЯ.Шарф, 1996; Murthy et al., 1999; Mannonmani et al., 1999; Sridharan et al., 1999; Beilmann et al., 1999).
Стоимость лечения эпилепсии в странах Европы - более 20 миллиардов ЭКЮ в год, эта сумма может быть значительно снижена при эффективных действиях. (Европейская декларация по эпилепсии, 1998г.)
Согласно сводным данным современной мировой литературы последнего десятилетия, заболеваемость эпилепсией составляет 50-70 человек на 100 000, распространенность - 5-10 человек на 1000, не менее одного припадка в течение жизни переносят 5% населения, у 20-30% больных заболевание остается пожизненным, в 33,3% причина смерти больных связана с припадком (Е.ИХусев и соавт., 1999; О.Б.Локшина, 2001; Hauser, 1995; Cramer, 1996; Wehrham, 2000).
С.Н. Давиденков (1947) сформулировал унитарную концепцию эпилепсии, согласно которой, происхождение заболевания объясняется взаимодействием генетических и средовых факторов. В дальнейшем эта концепция нашла полное подтверждение. Таким образом, в происхождении заболевания рассматриваются 2 слагаемых - предрасположенность и поражение мозга. Риск заболевания эпилепсией для родственников больных эпилепсией превышает общепопуляционный в 2 - 8 раз.
Большинство исследователей считают, что наследуется не сама эпилепсия, а лишь определенная степень судорожной готовности, предрасположенности, которая может привести к возникновению эпилептических припадков под влиянием различных внешних и внутренних факторов (Ikeda et al., 2000; Kastrup et al., 2000; Anderson, 1982). Однако существует довольно обширная группа генетически обусловленных эпилепсии: эпилепсия является одним из главных проявлений около 160 моногенных заболеваний, большей частью аутосомно-рсцессивных, в 2/3 которых наблюдается выраженная умственная отсталость. Однако при всём обилии этих генетических нозологических и синдромальных форм они составляют всего 1-2% всех эпилепсии (Зенков JLP. 2002).
Совершенно неясным остаётся вопрос, каким образом генетические факторы реализуются в развитие тех или иных парциальных форм эпилепсии. Диагноз идиопатической парциальной эпилепсии (ИПЭ) подразумевает отсутствие каких-либо морфологических изменений в зонах коры головного мозга, являющихся эпилептогенным очагом при данных формах эпилепсии. Предполагается, что в этиологии ИПЭ играет роль взаимодействие генетических факторов (диффузная мембранная нестабильность) с экзогенными факторами, вызывающими локальное повреждение коры головного мозга. (Мухин К.Ю. Петрухин А.С. 2000).
Результаты клинико-электрофизиологических, рентгенографических и томографических исследований показали, что для развития эпилепсии, как заболевания с прогредиентным течением, необходимо наличие стабильного очага эпилептической активности, обусловленного органическим поражением головного мозга (У.Пенфилд и Г.Джаспер, 1958; А.Гасто, 1975; В.А.Карлов, 2000).
Причинами церебральной патологии при эпилепсии могут быть: 1) врожденные пороки развития; 2) болезни матери в период беременности, вызывающие гипоксию плода; 3) резус-конфликтная беременность; 4) родовые травмы; 5) асфиксия в родах; 6) ностнатальная нейроинфекция, нейротоксикозы (Jennett, 1975; Kanemoto et al., 2000).
Среди многочисленных патологических процессов, обусловливающих развитие симптоматической эпилепсии, следует выделить процессы, протекающие с формированием спаек между головным мозгом и его оболочками. Симптоматическая эпилепсия может наблюдаться также при нарушениях мозгового кровообращения, сосудистых дисплазиях, первичных и метастатических опухолях мозга, токсических поражениях ЦНС, черепно-мозговых травмах, последствиях нейрохирургических операций. Опухоли, сопровождающиеся развитием эпилепсии (чаще всего глиомы), локализуются преимущественно в области латеральной (сильвиевой) борозды головного мозга, центральной извилине, задних отделах лобных долей, реже - в теменных областях и прилежащих к ним участках затылочных долей, еще реже - в мозговом стволе (С.Н. Ечиков и соавт., 1999; Chavany, 1958; Решу et Rorter, 1979; Port et al., 2000; Heinemann et al., 2000; Jacobs et al., 2000; Hogan et al., 2000). В связи с появившейся возможностью применения высокоточных методик нейровизуализации (ЯМРТ высокого разрешения) и данными нейрогистологических исследований мозгового вещества в области эпилептогенного фокуса, в последние годы всё чаще отмечается роль коркового дисгенеза в происхождении эпилепсии (Зенков Л.Р. 2002).
Электроэнцефалографическое исследование
Мексикор синтезирован ВНЦ БАВ (Ст. Купавна), проходил клинические исследования в Московском НИИ СП им. Склифосовского, клиниках Курского ГМУ и Мордовского государственного университета.
В литературе отсутствуют достаточные литературные данные по препарату мексикор, учитывая полное химическое соответствие состава и дозы препарата с известным отечественным препаратом мексидол, считаем возможным представить литературные данные по мексидолу.
Мексидол (2-зтил-6-метіш-3-оксипиріщина сукцинат) синтезирован Л.Д. Смирновым и В.И. Кузьминым.; изучен и разработан в НИИ Фармакологии РАМН (Воронина Т.А. и соавт., 1985, 1986; Вальдман А.В. и соавт., 1985; Воронина Т.А., 1998; Воронина Т.А.,2001; Дюмаев Г.М. и соавт. 1995; Еременко А.В., 1986; Лукьянова Л.Д. и соавт. 1993; Середепин СБ. и соавт.,1997 и др.).
Мексидол обладает широким спектром фармакологических эффектов, реализирующихся, по крайней мере, на двух уровнях - нейрональном и сосудистом. С одной стороны, препарат оказывает выраженное транквилизирующее, анксиолитическое, иротивосудорожное действие, обладает способностью существенно повышать резистентность организма к различным экстремальным факторам, таким как стресс, гипоксия, лишение сна, физические нагрузки, интоксикации этанолом, скополамшюм, коразолом, бикукуллином. С другой стороны, он обладает протнвогипоксическим действием, улучшает мозговое кровообращение, ингибирует агрегацию тромбоцитов, снижает общий уровень холестерина, оказывает вегетотропное и антиатеросклеротическое действие.
Мексидол обладает выраженной способностью потенцировать эффекты различных психотропных веществ, относящихся к различным классам соединений как по химическому строению (фенотиазины, бензодиазепины, барбитураты), так и по механизмам действия и клиническому применению (нейролептики, транквилизаторы, снотворные). Наряду с этим в эксперименте мексидол оказывал потенцирующее действие и на противосудорожные эффекты фенитоина и фенобарбитала. (Алиев А.Н., 1987).
Препарат обладает выраженным протнвогипоксическим действием. По механизму реализации противогипоксических эффектов он является антигипоксантом прямого энергизирующего действия, эффект которого связан с влиянием на эндогенное дыхание митохондрий, с активацией энергосинтезирующей функции митохондрий (Лукьянова Л.Д. и соавт.,1993; Лукьянова Л.Д., 2000). Антигипоксическое действие мексидола обусловлено не только его собственными антиоксидантными свойствами, а и входящим в его состав сукщшатом, который в условиях гипоксии, поступая во внутриклеточное пространство, способен окисляться дыхательной цепью. Следовательно, действие препарата связано с активацией компенсаторных метаболических потоков, поставляющих в дыхателыг/ю цепь энергетические субстраты, в данном случае сукцинат, и исполняющих роль срочных адаптационных механизмов при гипоксии.
Мексидол обладает также выраженным анксиолитическим действием (Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., 1995; Воронина Т.А., Середенин СБ., 2000). Мексидол, в противоположность известным транквилизаторам, даже в верхнем диапазоне терапевтических доз (200 мг/кг) не оказывает седативного действия и его можно рассматривать как селективный транквилизатор "дневного" действия, у которого анксиолитический эффект осуществляется без наслоения седативного, миорелаксантного и амнезирующего действия. Препарат показывает выражешгую способность улучшать умствешгую и физическую работоспособность, особенно в условиях стрессорных, экстремальных, разрушающих воздействий (Воронина Т.А., 2001).
Кроме того, препарат не имеет побочных эффектов традиционных нейропсихотропных и противосудорожных препаратов.
Механизмы действия мсксидола. Принципиальным отличием мексидола от большинства нейроисихотропных препаратов является отсутствие у него собственных участков узнавания и специфического связывания с известными рецепторами. Механизм действия мексидола определяется его антиоксидантным и мембранопротекторным действием, ключевыми звеньями которого являются следующие. Он эффективно ингибирует свободно-радикальное окисление липидов биомембран, активно реагирует с перекисными радикалами липидов, первичными и гидроксильными радикалами пептидов и повышает активность антиоксидантных ферментов, в частности супероксиддиелгутазы, ответственных за образование и расходование перекисей липидов, а также активных форм кислорода. (Дюмаев К.М. н соавт. 1995; Еременко А.В. и соавт., 1988; Комаров П.Г. и соавт., 1985; Полянский Н.Б. и соавт., 1983; Сапежинский И.И. и соавт., 1980). Мексидол ингибирует СР стадии синтеза простогландинов, катализируемых циклооксигеназон и липоксигеназой, повышает соотношение простоциклнн /тромбоксан А2 и тормозит образование лейкотриенов (ЛТВ4 и др.) (Эфендиев A.M. и соавт., 1986). Препарат повышает содержание полярных фракций липидов (фосфатидилсерина и фосфатидилинозита) и снижает соотношение холестерин/фосфолипиды, что свидетельствует о его липидрегулирующпх свойствах и вызывает перемещение структурных переходов в область низких температур, т.е. уменьшение вязкости мембраны и увеличение ее текучести, повышает соотношение липид-белок (Бурлакова Е.Б. и соавт., 1984, 1986; Дюмаев К.М., Воронина Т.Д., Смирнов Л.Д., 1995; Еременко А.В. 1986).
Мексидол модулирует активность мембраносвязанных ферментов: фосфодиэстеразы, в частности кальций-независимой фосфодиэстеразы циклических иуклеотидов, аденилатциклазы, альдоредуктазы ацетилхолинэстеразы (Мураиов К.О. и соавт., 1986; Смирнов Л.Д. и соавт., 1983). Под влиянием препарата наблюдается модуляция рецепторных комплексов мембран мозга, в частности, бензодиазеиинового, ГАМК, ацетилхолинового, усиливается их способность к связыванию (Бурлакова Е.Б. и соавт., 1986; Середсиин СБ. и соавт. 1987; Seredenin, Blednov, 1995; Voronina, Seredenin, 1988). Мексидол стабилизирует биологические мембраны, в частности мембранные структуры клеток крови - эритроциты и тромбоциты при их гемолизе и механической травме, когда происходит образование свободных радикалов (Цышш А.В. и соавт., 1978).
Препарат улучшает энергетический обмен клетки, активируя энергосшггезирутощую функцию митохондрий (Лукьянова Л.Д.,2000). Вьиывает изменение уровней моноаминов, в частности, повышение содержание в мозге дофамина (Мирошниченко И.И. и соавт., 1996).
Для клинического применения мексидол используется в ампулах (5% раствор, 2 мл.) и таблетках по 100мг, мексикор таюке выпускается в двух лекарственных формах: в ампулах (5% раствор, 2 мл.) и капсулах по 100мг.
Клинические исследования показали высокий терапевтический эффект мексидола при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, различных неврологических, психических болезней, что обобщено в монографии. (Дюмаев К.М., Воронина Т.Д., Смирнова Л.Д., 1995, Гацура В.В., Смирнов Л.Д., 1992).
В эксперименте на животных показано, что мексидол обладает противосудорожными эффектами, что выражается в ослаблении судорог, вызванных веществами, оказывающими влияние на ГАМК-систему: коразолом, тиосемикарбазидом, бикукуллином, пикротоксином (Алиев АН., 1987). Наибольшую активность по этим тестам мексидол оказывает при судорогах, вызванных тиосемикарбазидом, который, как известно, препятствует синтезу ГАМК, блокируя образование её из глутамата.
Фоновое электроэнцефалографическое исследование с анализом парокснзмальной активности методом эквивалентных дипольных источников
Пациенты с идиопатической эпилепсией в межприступный период жалоб не предъявляли. В неврологическом статусе очаговой неврологической симптоматики выявлено не было, у части больных отмечались признаки лёгкой и умеренной вегетоди с функции в виде гипергидроза ладоней, стоп, склонности к гипотонии.
При проведении методов инструментальной диагностики (ЭХО-ЭС, УЗДГ сосудов головного мозга, МРТ или КТ головного мозга) у больных с идиопатической эпилепсией патологических изменений выявлено не было.
Большинство больных с симптоматической посттравматической эпилепсией и с последствиями раннего органического поражения ЦНС с пшертензионно-гидроцефальным синдромом в межприступный период жаловались на периодические головные боли преимущественно распирающего характера, возникающие по утрам. Многие отмечали метеозависимость. Среди больных с симптоматической эпилепсией у двух пациентов с наличием закрытой черепно-мозговой травмы в анамнезе отмечалась левополушарная очаговая симптоматика в виде: центрального пареза 7, 12 черепно-мозговых нервов справа, лёгкого правостороннего гемипареза с повышением мышечного тонуса по спастическому типу, анизорефлексии с повышением сухожильных и периостальных рефлексов справа, симптом Бабинского справа, элементов моторной афазии. У 9-ти больных отмечалась лёгкая пирамидная симптоматика в виде асимметрии оскала, слабости конвергенции глазных яблок, анизорефлексии, снижения подошвенных рефлексов. У 2-х больных с наличием злоупотребления алкоголем в анамнезе выявлялись признаки полиневропатии верхних и нижних конечностей в виде снижения сухожильных и периостальных рефлексов, легкой гипестезии по типу перчаток и носков, и признаков вегетодисфункции, проявляющихся акроцианозом, гипергидрозом ладоней и стоп. У остальных пациентов с симптоматической эпилепсией чёткой очаговой неврологической симптоматики выявлено не было.
При использовании инструментальной диагностики (ЭХО-ЭС, УЗДГ сосудов головного мозга, МРТ или КТ головного мозга) были выявлены следующие изменения: у двух больных с ЗЧМТ в анамнезе и наличием очаговой левополушарнон симптоматики на МРТ выявлены кисты в лобно-височиых отделах левого полушария головного мозга, размерами 32 46мм и 28 43мм без зоны перифокального отёка с признаками сдавления переднего рога 3-го желудочка. Срединные структуры головного мозга не смещены. У 11-ти человек с наличием лепаїх ЗЧМТ в анамнезе выявлялись мелкие кисты в височных или лобно-височных отделах полушарий без признаков объёмного воздействия, локальные расширения субарахноидальных конвекситальных пространств или мозговых борозд преимущественно в височных областях больших полушарий головного мозга с одной стороны. У 6-ти больных с последствиями раннего органического поражения ЦНС с пшертензионно-шдроцефальным синдромом отмечались признаки умеренной наружно-внутренней гидроцефалии. У 4-х больных выявлялись мелкие сосудистые очаги в глубинных отделах полушарий головного мозга. У остальных больных не было выявлено очаговых изменений в веществе головного мозга.
Больные с криптогенной эпилепсией отмечали периодические головные боли различного характера. В неврологическом статусе у 4-х больных выявлялась лёгкая диффузная неврологическая симптоматика, проявляющаяся горизонтальным нистагмоидом в крайних отведениях глазных яблок, слабостью конвергенции, незначительной разницей сухожильных и нериостальных рефлексов, отмечались колебания артериального давления, особенно, у пациентов старше 40 лет. У 3-х больных выявлялись признаки умеренной вегетодисфунщии в віще гипергидроза ладоней и стоп, неустойчивости артериального давления и пульса. У остальных больных неврологический статус - без особенностей.
При проведении методов инструментальной диагностики (ЭХО-ЭС, УЗДГ сосудов головного мозга, МРТ или КТ головного мозга) умеренные изменения были выявлены у 3-х больных при УЗДГ в віще признаков дисциркуляции в каротидных бассейнах. На МРТ головного мозга у 2х больных выявлялись признаки умеренно выраженной сосудистой энцефалопатии.
Проводимое фоновое электроэнцефалографическое исследование позволило разделить пациентов, вне зависимости от типа припадков и форм эпилепсии, на 3 группы, в соответствии с типом выявленной биоэлектрической активности головного мозга. Понятие типа ЭЭГ относилось только к так называемой энцефалограмме покоя, зарегистрированной у субъектов в состоянии пассивного бодрствования при закрытых глазах, при расслабленной мускулатуре и не включает изменений, которые возникают в ответ на эфферентные раздражения. Фокус патологической активности и пароксизмальные феномены не учитываются при вынесении суждения о типе ЭЭГ.
В первую группу вошло 12 пациеіггов, у которых ЭЭГ характеризовалась наличием фрагментарного и/или слабо модулированного альфа-ритма с сохранными зональными различиями.
Во второй группе было 32 пациента с дезорганизацией ЭЭГ по основному ритму и отсутствием регионарных различий на ЭЭГ. Биоэлектрическая активность характеризовалась наличием дизритмичной быстрой или медленной активности в широком диапазоне спектра частот. Третью группу составили 10 пациентов с отсутствием на ЭЭГ альфа-ритма и низкоамплитудной биоэлектрической активностью (не более 10-15 мкВ) - так называемые «плоские» ЭЭГ. Распределение больных по типу ЭЭГ представлено на рисунке 5.
Влияние комбинации Мексикора и карбамазепина (Финлепсина-ретард 200 мг) на биоэлектрическую активность головного мозга пациентов с эпилепсией с парциальными припадками при курсовом применении
Влияние однократной внутримышечной инъекции мексикора в дозе 100 мг на биоэлектрическую активность пациентов, страдающих эпилепсией, изучали через 30 минут после инъекции.
Проведенные исследования показали, что у пациентов первой группы, характеризующейся фрагментарным и/или слабо модулированным альфа-ритмом и сохранными зональными различиями, мексикор вызывал повышение амплитуды биопотенциалов в широком диапазоне частот, незначительное усиление альфа-активности за ечет увеличения числа альфа-волн и расширения зоны генерации альфа-ритма вперёд. Изменения спектральной мощности ЭЭГ под влиянием мексикора у пациентов этой группы выражались в увеличении мощности спектра в диапазоне альфа-частот и менее выраженного повышения мощности тета-активности (рис. 34).
Фоновая энцефалограмма (l), энцефалограмма, зарегистрированная через 30 минут после инъекции мексикора 100 мг (2) пациентки А.И., 42 лет и гистограмма, результирующая сравнение методом вычитания спектрограмм мощности до и после инъекции мексикора, усредненных для пациентов первой группы (3), где N1 — спектральная мощность ЭЭГ через ЗОмин после инъекции мексикора, N2- спектральная мощность фоновой ЭЭГ. Статистический анализ данных спектрального анализа, усредненных для всей группы, показал снижение мощности дельта-диапазона, достоверное при р 0,05 в височных отведениях и диффузное увеличение мощности альфа-активности для частот 8 10 Гц, достоверное при р 0,05 для теменно-затылочных и задневисочных отведений, кроме того выявлено увеличение мощности тета-активности, максимальное для частот 7 8 Гц в левой теменно-височно-затылочной области, но не достигающее достоверных значений (Рис.35). "j.» sA пик «4-М І «і. . jKSti .лі
Влияние мексикора на мощность спектра ЭЭГ, усредненную для пациентов первой группы. Данные приведены в стьюдентовских оценках разности спектров N1 и N2, где N1 - спектральная мощность ЭЭГ через ЗОмин поаче инъекции мексикора, N2- спектральная мощность фоновой ЭЭГ. На ЭЭГ пациентов второй группы, с выраженной дизритмией биопотенциалов, отмечались общемозговые изменения в виде нерегулярности альфа-ритма, усиления представленности диффузной медленно-волновой активности в тета- и дельта-диапазоне ЭЭГ характеризовалась наличием большого числа пароксизмальных разрядов, генерализованных по всем отведениям, иногда с преобладанием в одном из полушарий. Визуальный анализ влияния мекеикора на биоэлектрическую активность пациентов данной группы выявил уменьшение общемозговых изменений. Уменьшалось число дельта- и тета- колебаний, альфа-ритм становился более регулярным, нарастал индекс альфа-активности, повышалась амплитуда биопотенциалов. Незначительно уменьшались локальные патологические знаки (рис. 36).
Спектральный анализ ЭЭГ пациентов 2-ой группы показал, что через 30 минут после инъекции 100 мг мекеикора в спектрограммах ЭЭГ, усредненных для всей группы, отмечалось снижение мощности спектра в дельта-диапазоне, достоверное в задне-височных отведениях, тогда как увеличение мощности спектра в диапазоне альфа- и бета-частот не достигало достоверных значений (рис. 37). ЇЙ- А
Влияние мексикора на мощность спектра ЭЭГ усредненную для пациентов второй группы. Данные приведены в абсолютных величинах мощности спектра (1) и стьюдентовских оценках разности спектров N1 и N2 (2), где N1 — спектральная мощность ЭЭГ через ЗОмин после инъекции мексикора, N2- спектральная мощность фоновой ЭЭГ.
Для -пациентов третьей труппы, с -исходно плоским типом ЭЗГ, характерными признаками эффекта мексикора были усиление альфа-активности и повышение амплитуды биопотенциалов. Через 30 минут после инъекции мексикора у большинства пациентов регистрировался отчетливо выраженный альфа-ритм с нормальным зональным распределением (рис. 38.1 и 2).
Спектральный анализ ЭЭГ пациентов 3-ей группы показал, что через 30 минут после инъекции мексикора в спектрограммах ЭЭГ, усредненных для всей группы, отмечалось достоверное увеличение мощности спектра в диапазоне альфа-частот в теменно затылочных отделах коры головного мозга и снижение мощности спектра в диапазоне дельта частот, достигающее достоверных значений в лобных и височных отведениях (рис.
Влияние однократного введения мексикора на спектры мощности ЭЭГ, усредненную для пациентов третьей группы Данные приведены в абсолютных величинах мощности спектра (1) и стьюдентовских оценках разности спектров N1 и N2 (2), где N1 - спсктралыюя мощность ЭЭГ через ЗОміаі после инъекции мексикора, N2- спектральная мощность фоновой ЭЭГ.
Таким образом, можно отметить, что у всех пациентов, независимо от типа исходной биоэлектрической активности, под влиянием мексикора наибольший прирост спектра в диапазоне альфа-частот отмечался для пика 8-10 Гц, что свидетельствовало о нарастании спектральной мощности тех же частот альфа-диапазона, которые были характерны для фоновой активности. Также для всех групп было отмечено уменьшение представленности тета- и дельта- волн.
Статистический анализ полученных данных показал, что у пациентов всех групп выявлено достоверное снижение спектральной мощности дельта-диапазона, преимущественно в лобных и височных отделах коры головного мозга. Увеличение мощности в области альфа-частот отмечены у пациентов всех групп, однако достоверных значений эти параметры достигали у пациентов первой и третьей групп. Таким образом, можно сделать вывод о наибольшем воздействии мексикора в сторону снижения медленно-волновой активности, преимущественно дельта-диапазона, и увеличения альфа-активности, достоверные у пациентов с менее выраженными общемозговыми изменениями.
Влияние мексикора на пароксизмальную активность пациентов оценивали с использованием программы трехмерной локализации источников электрической активности головного мозга BrainLoc.
Локализация эквивалентных дипольных источников эпилептиформных компонентов ЭЭГ пациентов первой группы проецировалась в области лимбико-ретикулярнрго комплекса. Редукция пароксизмальных разрядов под влиянием мексикора сопровождалась ослаблением зоны генерации эквивалентных дипольных источников в стволово-мозжечковых структурах и сохранением зоны генерации пароксизмальной активности в правой парагиппокампальной области со смещением результирующего диполя в более медиальные отделы срединно-стволовых структур (рис. 40).
