Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. 10
Глава 2. Материалы и методы исследования ..31
2.1. Общая характеристика больных ...31
2.2. Клиническое и инструментальное обследование 34
Глава 3. Неврологические расстройства у больных неходжкинекими лимфомами центральной нервной системы 41
3.1. Клинико-диагностические особенности лимфом центральной нервной системы .41
3.2. Нейровизуализационные изменения и клинико-томографические сопоставления при лимфомах центральной нервной системы . 53
Глава 4. Неврологические проявления системных неходжкинских лимфом, не сопровождающихся опухолевым поражением головного мозга. 65
4.1 .Структура неврологических нарушений при системных неходжкинских лимфомах 65
4.2. Факторы риска развития неврологических расстройств у больных неходжкинскими лимфомами 73
4.3 Особенности болевых синдромов в спине и конечностях при системной неходжкинской лимфоме 84
Обсуждение полученных результатов .91
Выводы. 112
Практические рекомендации 114
Список литературы 115
Приложение 130
- Обзор литературы.
- Общая характеристика больных
- Клинико-диагностические особенности лимфом центральной нервной системы
Введение к работе
Проблема злокачественных лимфопролиферативных заболеваний в течение последних десятилетий приобретает все большее значение, что связано с прогрессирующим увеличением их частоты в структуре гемобластозов. В России неходжкинские лимфомы (НХЛ) составляют 2,55% от всех злокачественных опухолей; в 2002 г. выявлено 5532 новых случая. Стандартизованный показатель заболеваемости на 2006 год в России среди мужчин составил 8,2, а среди женщин - 7,2 на 100000 населения (Поддубная И.В.и соавт., 2006).
Лимфомы (вне зависимости от типа лимфопролиферативного процесса) могут развиваться из лимфоидной ткани различных органов: селезенки, печени, толстой кишки, головного мозга (Вуд М.Е., Банн П.А., 2001; Колосков А.В., 2002; Мухин Н.А. и соавт., 2006; Поддубная И.В., 2007).
Между тем, вопросы, касающиеся поражения нервной' системы-при неходжкинских лимфомах у взрослых изучены недостаточно. Известно, что неврологические расстройства при неходжкинских лимфомах могут быть обусловлены как лимфопролиферативным процессом в самом головном мозге (при лимфомах центральной нервной системы), так и вторичным вовлечением невральных структур при системной лимфоме. Однако до последнего времени изучению подлежали лишь лимфомы центральной нервной системы (Алясова А.В., 1995; Алясова А.В., 1996; Яхно Н.Н., 2001; Голанов А.В., 2004; Поддубная И.В., 2007; Abrey L.E. и соавт., 1988; O'Neill В.Р., Illig JJ., 1989; Auperin I. и соавт., 1994; Geenberg M:S., 2001; Buhring U. и соавт., 2001; Lister А. и соавт., 2002; Kuker W. и соавт, 2005; Batchelor T:, Loeffler J.S., 2006). Лимфомы ЦНС имеют все признаки внутримозговых опухолей другой природы, но требуют совершенно иных терапевтических подходов (Abrey L.E. и соавт., 2000; Geenberg M.S., 2001; Lister A., Abrey L.E. и соавт., 2002; Kuker W. и соавт., 2005; Batchelor Т., Loeffler J.S,'2006), в связи с чем чрезвычайно важна их ранняя дифференциальная диагностика-с
другими объемными образованиями головного мозга. В то же время, диагностика лимфом головного мозга системы представляет значительные трудности, поскольку их неировизуализационные характеристики довольно вариабельны и позволяют лишь предположить лимфоидное происхождение патологического процесса, а стереотаксическая биопсия, позволяющая получить материал для гистологического исследования и подтвердить диагноз, большинству региональных лечебных учреждений не доступны. Следовательно, необходимо дальнейшее изучение характерных клинических и нейроБизуализационных особенностей лимфом центральной нервной системы для улучшения диагностики данного патологического процесса.'
Приводимые в современной научной литературе'" ' описания неврологических проявлений системного лимфопролиферативного процесса, не сопровождающегося опухолевым поражением центральной нервной системы, в основном касаются периферической нервной системы (Левин О.С., 2005; Vallat J.M. и соавт., 1995; Dalmau J. О., Posner J. В., 1998). Данных о других вариантах неврологических расстройств в научных публикациях не достаточно. В то же время, неврологические расстройства, возникающие на фоне системной неходжкинской лимфомы, существенным образом утяжеляют состояние больных, что требует их своевременной диагностики и коррекции. Недостаточно изученным, в частности, является проблема болевых синдромов в шее, спине и конечностях у больных"неходжкинскими лимфомами. В этой связи весьма актуальным представляется исследование структуры и выраженности неврологических расстройств, возникающих на фоне неходжкинских лимфом, не сопровождающихся опухолевым поражением структур ЦНС, а так же определение влияющих- на них факторов. Все вышеизложенное определило цели и задачи настоящего исследования.
Цель исследования
Изучение клинических синдромов и нейровизуализационных характеристик поражения нервной системы при неходжкинских лимфомах:
Задачи исследования:
Изучить особенности клинической картины первичных лимфом центральной нервной системы.
Исследовать характерные нейровизуализационные признаки первичных лимфом головного мозга.
Определить структуру синдромов поражения нервной системы при неходжкинских лимфомах, не сопровождающихся опухолевым поражением головного мозга.
Определить факторы, прогностически значимые для развития неврологических расстройств при системных неходжкинских лимфомах.
Проанализировать клинические особенности болевых синдромов в спине и конечностях при системных неходжкинских лимфомах.
Научная новизна
Впервые детально описана структура неврологических расстройств у взрослых больных с первичными лимфомами ЦНС и системными неходжкинскими лимфомами без опухолевого поражения головного мозга.
Представлены наиболее характерные нейровизуализационные признаки первичных узловых форм лимфом центральной нервной системы, которые включают наличие изо- или гипоинтенсивного очага в режиме ТІ (в 86,7%) при безконтрастном исследовании, изо- или слабогиперинтенсивного очага в режиме Т2 (в 73,3%), накопление контраста патологическим фокусом (в 93,3%), гетерогенное усиление интенсивности сигнала после введения контраста (в 60%), наличие перифокального отека (в 86,7%), и масс-эффекта (в 60%).
Проанализированы клинико-томографические соотношения при первичных лимфомах ЦНС и установлено, что характер очаговой неврологической симптоматики имеет топическое диагностическое значение лишь при полушарной локализации узловых форм лимфом.
Впервые определены прогностически значимые факторы риска развития и прогрессирования неврологических нарушений, возникающих на фоне
системного лимфопролиферативного процесса. Решающую роль для возникновения неврологической симптоматики при системных неходжкинских лимфомах, не сопровождающихся опухолевым поражением ЦНС, играют стадия патологического процесса, локализация увеличенных лимфатических узлов, уровень лактатдегидрогеназы, а также наличие сопутствующей артериальной гипертензии и возраст больного.
Выявлены отличительные особенности болевых синдромов в шее, спине и конечностях при неходжкинских лимфомах по сравнению с болевыми вертеброневрологическими синдромами. Установлено, что локализация боли при системном лимфопролиферативном процессе соответствует области расположения увеличенных лимфатических узлов, а сама боль характеризуется большей интенсивностью и более сильным эмоциональным восприятием. В начале заболевания клиническая картина болей представлена скелетно-мышечными болевыми синдромами и имеет ноцицептивный характер, а по мере прогрессирования заболевания боли приобретают невропатический компонент.
Практическая значимость
Описание различных вариантов поражений нервной системы при неходжкинских лимфомах важно для их своевременной диагностики' и определения дальнейшей тактики ведения больных.
Выявленные нейровизуализационные особенности первичных лимфом
головного мозга позволят заподозрить лимфопролиферативньтй характер
патологического процесса. "
Статистические модели, разработанные для прогнозирования вероятности возникновения неврологических расстройств у больных неходжкинскими лимфомами без опухолевого поражения центральной нервной системы, могут быть использованы для улучшения их ранней диагностики.
Локализация болей у больных НХЛ соответствует зоне расположения увеличенных лимфатических узлов, что может служить дифференциально-
диагностическим критерием их отличия от дорсалгий, обусловленных дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника. Положения, выносимые на защиту
Клиническая диагностика первичных лимфом головного мозга представляет значительные трудности и требует учета того факта, что неврологическая симптоматика лимфом полушарной локализации включает сочетание симптомов «выпадения» (очагового неврологического дефицита) и симптомов «раздражения» в виде различных по характеру эпилептических припадков, в то время как лимфомы глубинных отделов головного мозга проявляются в основном эмоциональными и когнитивными расстройствами.
Для больных системными неходжкинскими лимфомами, не сопровождающимися опухолевым поражением ЦНС, характерен широкий спектр синдромов поражения центральной и периферической нервной системы, среди которых наиболее часто наблюдаются психовегетативные расстройства, кохлео-вестибулярная недостаточность, болевые синдромы в шее, плечевом, тазовом поясах и конечностях, пирамидная недостаточность, полиневритический синдром, легкие и умеренные когнитивные нарушения.
Характер и выраженность неврологической симптоматики у больных неходжкинскими лимфомами, не сопровождающимися опухолевым поражением головного мозга, зависит от особенностей течения системного лимфопролиферативного процесса, а именно от стадии лимфопролиферативного процесса, его активности, определяемого уровнем лактатдегидрогеназы, и локализации увеличенных лимфатических узлов.
Апробация работы
Основные результаты диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологические методы диагностики и лечения сердечнососудистых и эндокринных заболеваний» (Санкт-Петербург, 2007); на заседании Нижегородского научного общества неврологов (2007); Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения»
(Санкт-Петербург, 2007); на межкафедральном совещании сотрудников кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики и кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии ЦПК и ППС ГОУ ВПО НижГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (2008).
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в практическую деятельность нейрохирургического отделения ГУЗ НОКБ им. Н.А. Семашко (г. Н.Новгород).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Обзор литературы
Лимфома представляет собой онкологическое заболевание лимфатической ткани, характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление "опухолевых" лимфоцитов. Впервые термин лимфома был предложен T.Billroth в 1871 г. для обозначения злокачественной пролиферации белых клеток крови в лимфоидных органах. При лимфоме происходит неограниченное деление "опухолевых" лимфоцитов, и их потомки заселяют лимфатические узлы и/или различные внутренние органы, вызывая нарушение их нормальной работы. Понятие «лимфома» объединяет более 30 заболеваний, различных по своим клиническим проявлениям, течению и прогнозу (Боровков Н.Н. и соавт, 2002; Мухин Н.А. и соавт., 2006; Поддубная И.В., 2007). В течение ряда лет классификация лимфом основывалась главным образом на результатах морфологического анализа и различиях в клинической картине заболевания. Европейская ассоциация гематологов и Общество гематологии разработали новую классификацию Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) гематологических злокачественных опухолей, включающую лимфоидные, миелоидные, гистиоцитарные и тучноклеточные опухоли (Hams N.L. и соавт., 1999). Выделяют два основных типа лимфом: лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) и неходжкинские лимфомы (Боровков Н.Н. и соавт., 2002; Мухин Н.А. и соавт., 2006; Поддубная И.В., 2007; Терентьева Н.А. и соавт., 2008). Название «Лимфома Ходжкина» введено ВОЗ в 2001г. (синонимы - лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина). Впервые заболевание было описано Томасом Ходжкиным в 1832 г. (Мухин Н.А. и соавт., 2006; Демина Е.А., 2007).
Неходжкинские лимфомы являются гетерогенной группой неопластических заболеваний, происходящих из клеток лимфатической системы. В течение многих лет для определения этой патологии использовался предложенный Р. Вирховым в середине XIX века термин "лимфосаркомы" (Поддубная И.В., 2007).
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - это злокачественные опухоли с быстрым ростом заболеваемости во всем мире. Заболеваемость НХЛ увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет. В России НХЛ составляют 2,55% от всех злокачественных опухолей; в 2002 г. выявлено 5532 новых случая. Стандартизованный показатель заболеваемости среди мужчин составил 8,2, а среди женщин — 7,2 на 100000 (Поддубная И.В. и соавт., 2006).
При определении стадии системной неходжкинской лимфом используется классификация Анн Арбор (Ann Arbor), основывающаяся на определении распространенности патологического процесса (Вуд М.Э., Банн П.А., 2001; Боровков Н.Н. и соавт., 2002, Мухин Н.А. и соавт., 2006; Поддубная И.В., 2007).
Основными моментами, определяющими клинические черты заболевания и прогноз неходжкинских лимфом, являются стадия дифференцировки клеток, из которых состоит опухоль, и характер роста опухоли внутри вовлеченного в процесс лимфатического узла (Поддубная И.В., 2007).
Общая характеристика больных
Материал настоящего исследования получен в результате проведенного с 2004 по 2008г. обследования 117 больных с неходжкинскими лимфомами, из них 65 (56%) мужчин и 52 (44%) женщин в возрасте от 16 до 75 лет, средний возраст - 49,9±13,8 [Ст.откл.] года.
Наблюдавшиеся больные были разделены нами на две группы. Первую составили 19 пациентов - 14 (73,7%) мужчин и 5 (26,3%) женщин, в возрасте от 18 до 61 лет (средний возраст - 42,5 ±12,9 года), у которых была диагностирована лимфома ЦНС.
Вторую группу составили 98 больных (средний возраст - 51,3±13,5 года) с подтвержденным лимфопролиферативным заболеванием (системной неходжкинской лимфомой), у которых по данным клинического и инструментального обследований признаки опухолевого поражения (лимфомы) ЦНС отсутствовали. В этой группе наблюдалось 51(52,1%) мужчин и 47 (47,9%) женщин.
Все обследованные пациенты в соответствие с действующей в системе ООН градацией общества по возрасту были разделены на 3 категории. Первую категорию составили больные в возрасте 16-30 лет (молодежь), вторую — в возрасте 31-60 лет (средний возраст) и третью - в возрасте 61-75 лет (пожилые).
Больше половины обследованных пациентов (65%) составляли лица среднего возраста (от 31 до 60 лет), причем среди пациентов первой группы (с лимфомами ЦНС) в этой возрастной категории преобладали лица мужского пола (86%), а среди пациентов среднего возраста второй группы (с системной неходжкинской лимфомой) наблюдалось одинаковое количество мужчин и женщин .
Клинико-диагностические особенности лимфом центральной нервной системы
Было обследовано 117 больных с неходжкинскими лимфомами различной локализации и стадии заболевания.
Первую группу составили 19 человек с первичной (18 человек) и вторичной (1 человек) лимфомой ЦНС.
У этих больных были диагностированы следующие формы лимфом ЦНС: у 15 человек - первичный одиночный внутримозговой узел, у 1 человека - первичное мультифокальное поражение головного мозга, у 2-первичная лептоменингеальная форма и у 1 - вторичная глазная форма заболевания.
Основанием для установления предварительного диагноза первичной лимфомы ЦНС у всех больных послужили данные МРТ, а также отсутствие изменений периферической крови и костно-мозгового ростка по данным стернальной пункции и трепанобиопсии, что позволило исключить системный характер лимфопролиферативного процесса.
Результаты МРТ обнаруживали в большинстве случаев типичные (хотя и относительные) для лимфом ЦНС признаки. Так, лимфома ЦНС в виде одиночного внутримозгового узла проявлялась наличием изо- или гипоинтенсивного очага в режиме ТІ, изо- или слабогиперинтенсивного очага в режиме Т2 и в виде гиперинтенсивного очага при использовании контраста (Burgener F.A. и соавт., 2002;. Atlas S.W, 2003). Из 15 больных с одиночным узлом у 5 человек лимфома локализовалась в лобной доле, у 2 — в височной доле, у 2 — в теменной доле, у 6 — в глубинных структурах головного мозга (у 4 — в области мозолистого тела, у 2 — в таламусе). Мультифокальная форма лимфомы головного мозга у наблюдавшегося нами больного на МРТ проявлялась в виде трех объемных образований, два из которых располагались в перивентрикулярных областях левой теменной области и правой заднелобной области, в то время как третий очаг располагался в области мозолистого тела. У пациентов с лептоменингеальной формой лимфомы ЦНС по данным МРТ имелись признаки инфильтрации мозговых оболочек.
У больной с вторичной глазной формой лимфомы, развившейся на фоне системной В-клеточной неходжкинской лимфомы IV стадии, при проведении офтальмологического исследования было выявлено повышение внутриглазного давления, а позднее — застойные изменения диска зрительного нерва. По данным МРТ орбиты обнаруживался опухолевый узел неоднородной структуры с нечеткими контурами (орбитальная лимфома).
Диагноз лимфомы ЦНС у 12 из 15 больных с одиночным очагом был подтвержден результатами гистологического исследования после удаления опухоли, предпринятого из-за отсутствия полной убежденности в ее лимфоидном происхождении.
У 2 из описанных 15 больных, имевших по данным МРТ одиночный очаг в глубинных отделах головного мозга (таламус), подтверждению диагноза лимфомы ЦНС послужили результаты исследования ликвора на седиментацию. Данное исследование выявило наличие в цереброспинальной жидкости лимфоидных клеток. В пользу данного диагноза также свидетельствовал положительный эффект (регресс общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, уменьшение размера опухоли по данным МРТ, уменьшение количества лимфоидных клеток в цереброспинальной жидкости), достигнутый под влиянием назначенной ex juvantibus полихимио- и радиотерапии.
У 1 из 15 пациентов с узловой формой лимфомы ЦНС диагноз был подтвержден результатами патоморфологического исследования
![Клинико-иммунологические особенности церебральных расстройств при термической травме [Электронный ресурс]](/i/i/4494/177688.png "Клинико-иммунологические особенности церебральных расстройств при термической травме [Электронный ресурс] Кондратьев Герасим Петрович")
![Тревожно-депрессивные расстройства при хронической ишемии головного мозга. Диагностика и лечение [Электронный ресурс]](/i/i/4420/204415.png "Тревожно-депрессивные расстройства при хронической ишемии головного мозга. Диагностика и лечение [Электронный ресурс] Красноперов Евгений Николаевич")
![Когнитивные расстройства при полушарном инфаркте [Электронный ресурс]](/i/i/4405/202147.png "Когнитивные расстройства при полушарном инфаркте [Электронный ресурс] Климов Леонид Владимирович")
![Влияние неврологических и нейропсихологических расстройств на социальную адаптацию лиц, участвовавших в ликвидации последствий аварии (ЛПА) на Чернобыльской АЭС, в отдаленном периоде [Электронный ресурс]](/i/i/4329/212788.png "Влияние неврологических и нейропсихологических расстройств на социальную адаптацию лиц, участвовавших в ликвидации последствий аварии (ЛПА) на Чернобыльской АЭС, в отдаленном периоде [Электронный ресурс] Цыганенко Елена Валерьевна")
![Клинико-иммунологический анализ церебральных расстройств при остром вирусном гепатите В [Электронный ресурс]](/i/i/4255/203375.png "Клинико-иммунологический анализ церебральных расстройств при остром вирусном гепатите В [Электронный ресурс] Мухин Андрей Александрович")
