Содержание к диссертации
Введение
Глава I: Обзор литературы
1.1. Анатомия и физиология соединительной ткани 11
1.2. Общие вопросы терминологии дисплазии соединительной ткани 15
1.3. Неврологические проявления дисплазии соединительной ткани 18
1.4. Регуляция кровоснабжения головного мозга 24
1.5. Генетические аспекты регуляции сосудистого тонуса 38
Глава II: Общая характеристика материала и использованных методов исследования
2.1. Общая характеристика пациентов 45
2.2. Методы исследования 45
2.2.1. Клинико-генеалогический метод 45
2.2.2. Анамнестический метод - анализ анте -, интра - и постнатального развития плода и ребенка 46
2.2.3. Клинический метод диагностики соединительной ткани 47
2.2.3.1. Выявление признаков дисплазии соединительной ткани 47
2.2.3.2. Оценка неврологического статуса 48
2.2.3.3. Оценка состояния внутренних органов 48
2.2.3.4. Диагностика и оценка степени тяжести дисплазии соединительной ткани 48
2.2.4. Лабораторные методы исследования 51
2.2.5. Статистические методы исследования 56
Глава III: Результаты исследования
3.1. Общая характеристика пациентов с дисплазией соединительной ткани 57
3.2. Анализ родословных пациентов с дисплазией соединительной ткани 59
3.3. Изменения нервной системы у детей с дисплазией соединительной ткани..73
3.4. Генетические маркеры и дисплазия соединительной ткани 94
Обсуждение 102
Выводы 112
Практические рекомендации ИЗ
Список литературы 114
- Анатомия и физиология соединительной ткани
- Общая характеристика пациентов
- Общая характеристика пациентов с дисплазией соединительной ткани
Введение к работе
Актуальность темы.
Одной из актуальных проблем неврологии и педиатрии является изучение этиопатогенеза, совершенствование диагностики дисплазии соединительной ткани и неврологических проявлений этой патологии. Данная группа заболеваний характеризуется полиорганностью поражения, прогредиентностью течения, нарушением социальной адаптации, ранней инвалидизацией, а в ряде случаев и смертью больного в молодом возрасте [Милковска-Димитрова Т., 1983; Мартынов А.И. и соавт., 1998; Кадурина Т.И., 2000; Нечаева Г.И. и соавт., 2004; Клеменов А В., 2005]. Распространённость дисплазии соединительной ткани в популяции по данным различных авторов, составляет от 26 до 80 % [Нечаева Г.И. и соавт., 2004; Викторова И.А., 2004], что связано с отсутствием единого подхода к диагностике данной патологии. В педиатрии исследования, посвященные комплексному изучению соединительнотканной дисплазии, немногочисленны и противоречивы. Отсутствуют единые критерии оценки степени тяжести у детей с дисплазией соединительной ткани и данные об её ассоциации с неврологическими синдромами, что может иметь определенное значение для решения вопросов ранней диагностики и разработки индивидуальной программы реабилитации каждого конкретного больного.
Дисплазии соединительной ткани уделяется значимое место в патогенезе кардиоваскулярной и цереброваскулярной патологии, однако изменения со стороны нервной системы у данных пациентов остаются малоизученными. В доступной литературе имеются единичные исследования, которые носят разрозненный и противоречивый характер и в основном посвящены наследственным заболеваниям соединительной ткани. Показано, что наличие сосудистых аномалий ассоциируется с повышенным риском развития раннего атеросклероза и развития сосудистых катастроф в молодом возрасте [Шилова
7 М.А. и соавт. 2007; Robertson W.C., 2006; Одинак М.М., Вознюк И.А.,
2007]. В экономически развитых странах смертность от инсульта занимает 2-3
место в структуре общей смертности [Гусев Е.И., 2007; Суслина З.А., 2007;
Суслина З.А., 2007; Скворцова В.И., 2008; Скоромец А.А., 2008]. С возрастом
степень выраженности патологических изменений у больных дисплазией
соединительной ткани усугубляется. Кроме того, как правило, эти изменения
возникают в более молодом возрасте, чем в общей популяции. Представляется
актуальным комплексное изучение изменений со стороны нервной системы у
больных с дисплазией соединительной ткани в детском возрасте до развития
значимых патологических состояний. Широкое внедрение методов молекулярной
диагностики позволяет прогнозировать развитие сосудистой патологии. Однако
литературные данные о распространенности генотипов и аллелей, частот
полиморфных вариантов генов, ответственных за регуляцию сосудистого тонуса
и эндотелиальную дисфункцию, носят противоречивый характер, исследования
выполнены только у взрослых больных с цереброваскулярной патологией. Работ,
посвященных выявлению данных ассоциаций при ведущих неврологических
синдромах у детей, нами не встречено. В то же время, изучение генетической
предрасположенности к развитию сосудистой патологии позволит выделять
группы риска среди пациентов с дисплазией соединительной ткани, не
дожидаясь, её развития, что имеет важное практическое значение.
Цель исследования.
Комплексное изучение особенностей неврологических проявлений и факторов генетической предрасположенности к развитию сосудистой патологии у детей с дисплазией соединительной ткани для совершенствования ранней диагностики поражения нервной системы.
Задачи исследования.
Изучить особенности клинического течения дисплазии соединительной ткани в группе детей с неврологическими проявлениями дисплазии соединительной ткани
Проанализировать родословные семей больных детей с дисплазией соединительной ткани и определить обобщенный генетический риск развития у них сосудистых заболеваний
Определить частоту и нозологическую структуру неврологических
проявлений дисплазии соединительной ткани в детском возрасте
Исследовать распределение генотипов и аллелей генов, ассоциированных с сосудистым тонусом и эндотелиальной функцией, у детей с дисплазией соединительной ткани и провести сравнительный анализ с популяционными данными
Изучить ассоциацию анализируемых молекулярных маркеров с неврологическими проявлениями дисплазии соединительной ткани
Научная новизна исследования.
В настоящем исследовании впервые проведено комплексное клинико-инструментальное исследование состояния нервной системы у пациентов с дисплазией соединительной ткани, определена частота и исследована нозологическая структура основных неврологических синдромов дисплазии соединительной ткани у детей. Выявлен повышенный обобщенный генетический риск развития сосудистых заболеваний у детей с дисплазией соединительной ткани. Изучено распределение генотипов и аллелей генов, связанных с сосудистым тонусом и эндотелиальной функцией, у пациентов с дисплазией
9 соединительной ткани, проведен ассоциативный анализ молекулярных
маркеров и неврологических проявлений при данной патологии.
Практическая значимость
Показана необходимость проведения углубленного неврологического обследования при обнаружении признаков дисплазии соединительной ткани. Выявлены особенности течения синдромов головной боли и дорсопатий у пациентов с дисплазией соединительной ткани, что имеет важное практическое значение для подбора адекватной терапии. Выявленные ассоциации молекулярно-генетических маркеров с риском развития сосудистой патологии создают основу для внедрения в практику новых лабораторных методик исследования, что может способствовать дальнейшему совершенствованию методов диагностики, оценке степени тяжести и прогнозирования развития сосудистых осложнений у пациентов с дисплазией соединительной ткани.
Апробация и внедрение результатов
По теме диссертационного исследования опубликовано 12 печатных работ, в числе которых 3 статьи, в журналах, рекомендованных ВАК, и работы в зарубежных изданиях.
Основные положения диссертации доложены на Конгрессах педиатров России (Москва, 2006 г.; 2008 г.), II Междисциплинарном конгресса «Ребенок, врач, лекарство», посвященного памяти выдающегося детского врача, профессора Воронцова Игоря Михайловича (Санкт-Петербург, 2007 г.), Европейских конгрессах по генетике человека (Франция, Ницца 2007 г.; Испания, Барселона 2008 г.), Международном конгрессе по генетике (Германия, Берлин, 2008 г.). Результаты исследования внедрены в учебный и лечебный процесс на кафедре медицинской генетики ГОУ ДПО СПбМАПО и кафедре неврологии ГОУ ВПО СПбГПМА, в работу СПб ГУЗ Диагностического центра (медико-генетический),
10
СПб ГУЗ консультативно- диагностического центра для детей,
СПб ГУЗ «детского санатория - реабилитационного центра «Детские Дюны»
Положения, выносимые на защиту:
У пациентов с дисплазией соединительной ткани наряду с неврологическими проявлениями выявляется широкий спектр органной патологии, требующий проведения ранней диагностики и рациональной терапии
Дети с дисплазией соединительной ткани имеют повышенный обобщенный генетический риск развития сосудистых заболеваний: ишемической болезни сердца, нарушения мозгового кровообращения, гипертонической болезни. В ряде случаев отягощающим фактором сосудистых осложнений выступает сахарный диабет
Основными неврологическими проявлениями у детей с соединительнотканной дисплазией являются: синдром головных болей и дорсопатии, степень выраженности которых коррелирует с тяжестью течения заболевания
У детей с дисплазией соединительной ткани выявлена взаимосвязь основных неврологических синдромов с молекулярно-генетическими маркерами, ассоциированными с состоянием сосудистого тонуса и эндотелиальной функцией
Ранняя диагностика развития неврологических проявлений и риска сосудистых осложнений у детей с дисплазией соединительной ткани основывается на комплексной оценке данных семейного анамнеза, клинико-инструментального обследования и молекулярно-генетического тестирования
Анатомия и физиология соединительной ткани
Соединительная ткань выполняет ряд важнейших функций в организме человека, таких как, биомеханическая или опорно-каркасная, трофическая или метаболическая, барьерная или защитная, пластическая или репаративная и морфогенетическая или структурно-образовательная [Демин В.Ф. и соавт.; 2005]. Различные виды соединительной ткани имеют общее мезенхимальное происхождение; выделяют: -собственно соединительная ткань; -клетки крови и кроветворная ткань; -хрящевая и костная ткани.
Соединительная ткань характеризуется особым типом строения: так, межклеточное вещество, имеющее очень сложный химический состав, занимает больший объем, чем клеточные элементы. Она отличается наличием коллагеновых, эластических и ретикулярных волокон.
Коллагеновые волокна состоят преимущественно из фибриллярного белка-коллагена, являющегося главным компонентом экстрацеллюлярного матрикса. Коллаген поддерживает целостность стромы организма, участвует в онто - и органогенезе, агрегации тромбоцитов, в хемотаксисе, в заживлении ран и переломов костей [Кадурина Т.И., 2000]. Молекула коллагена состоит из трех левовращающих полипептидных а - цепей, обвитых одна вокруг другой в виде каната и образующих правовращающую спираль. Коллаген синтезируется в основном фибробластами и их разновидностями, а так же гладкомышечными клетками. Коллаген базальных мембран (коллаген IV типа) дополнительно продуцируется эндотелиальными и эпителиальными клетками капсулы хрусталика, роговицы, сетчатки глаза, печени [Boskey A.L., 1999]. В настоящее время известно 27 различных типов коллагенов, идентифицировано 40 коллагеновых полипептидных альфа-цепей, каждая из которых кодируется своим геном. Кроме того, выявлено 9 генов, кодирующих субъединицы ферментов, участвующих в посттрансляционных модификациях коллагеновых альфа-цепей. Известно более 55 нозологических форм, ассоциированных с мутациями в 24 коллагеновых генах, участвующих в синтезе 12 различных типов коллагенов, а также в 3 генах ферментов биосинтеза коллагенов [Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2005, 2006]. Несмотря на то, что часть коллагенов присутствует в маленьком количестве, все они играют важную роль в построении и функционировании органов и тканей. Часть белков, например, Clq-компонент комплемента, белки, входящие в состав сурфактанта: SP-A, SP-B, имеют в своем составе участки коллагена, и иногда, называются "неколлагеновые коллагены" [Nimni М.Е.,1983]. Синтез коллагена - сложный процесс, который происходит при нормальной экспрессии большого числа генов, отвечающих за его синтез. Так, коллаген I типа образован из двух молекул проколлагена I типа al- цепи и одной молекулы I типа а2- цепи. Три цепи соединяются вместе с одного конца, образуя тройную спираль (ядрообразующий рост) после соответствующего посттрансляционного изменения пролиновых остатков. Затем четыре фибриллы соединяются между собой в шахматном порядке и формируют большое волокно коллагена. Ядрообразующий рост нового коллагенового волокна требует не только правильной первичной структуры, но и посттрансляционных изменений молекулы проколлагена [Boskey A.L. et al., 1999]. Аномалии биосинтеза коллагена клинически реализуются следующим образом: при мутациях генов, отвечающих за синтез коллагена, образуется аномальный тип коллагена. Наличие этого аномального коллагена в органе приводит к его поражению. мутации, которые только снижают продукцию определенного типа коллагена, сопровождаются менее выраженными клиническими формами поражения, чем те мутации, которые вызывают высокий уровень экспрессии структурно аномальных типов коллагена. принцип ядрообразующего роста объясняет, почему наличие структурно аномальных молекул коллагена приводит к выраженным и потенциально летальным клиническим исходам. разнообразные замены аминокислотных остатков в одних и тех же генах коллагена способны нарушать фуніщии молекул и вызывать не одинаковые, но перекрывающиеся клинические синдромы. Так в последние годы обнаружилось частичное сходство в клинических проявлениях между легкими вариантами osteogenesis imperfecta и синдромами Элерса-Данло [Prockop DJ. et al. 1995]. Таким образом, мутации в генах коллагенов, либо в генах, кодирующих ферменты их биосинтеза или катаболизма, являются причиной наследственных коллагенопатий - большой группы болезней соединительных тканей человека [Горбунова В.Н., Кадурина Т.И., 2006].
Эластические волокна синтезируются фибробластами, они легко растягиваются и сокращаются. Эластические волокна содержатся в связках, в стенках крупных сосудов, в коже. Растяжимость и эластичность тканей связана со способностью эластина удлиняться при гидратировании и возвращаться к исходной длине. Эластин содержится в достаточно больших количествах в органах и тканях, выполняющих значительную функциональную нагрузку, например: легкие, крупные артерии, некоторые сухожилия. Малые количества эластина содержатся в коже, эластических хрящах и других органах. В отличие от коллагена существует только один генетический тип эластина. Он состоит из субъединиц, названных тропоэластином, некоторые из них связаны в сетчатую структуру молекулами десмозина. Концентрация десмозина в моче служит критерием деградации эластина. Мутации в гене эластина проявляются в виде синдрома Вильямса. При ряде заболеваний отмечаются количественные нарушения содержания эластина.
Ретикулярные волокна располагаются в строме многих органов, их основу составляет коллаген III типа. Встречается там, где рыхлая соединительная ткань связана с капиллярами, нервными и мышечными волокнами, а также в кроветворных тканях.
Помимо волокон экстрацеллюлярный матрикс содержит протеогликаны и гликопротеиды. Протеогликанами называются белки, ковалентно связанные с гликозаминогликанами. В организме человека гликозаминогликаны представлены 9 видами: гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, гепарин, гепарансульфат, кератансульфат I и И, дерматансульфат. В неоформленной соединительной ткани наиболее распространена гиалуроновая кислота, являющаяся главным компонентом экстрацеллюлярного матрикса. В организме синтезируются молекулы гиалуроновой кислоты с разной молекулярной массой и в зависимости от этого меняются не только физико-химические характеристики, но и функциональные показатели соединительной ткани.
Общая характеристика пациентов
В исследование было включено 119 больных в возрасте от 2 до 18 лет с дисплазией соединительной ткани (41 девочек и 78 мальчиков), проходивших обследование в СПб ГУЗ консультативно - диагностическом центре для детей (главный врач - к.м.н. Ивашихина Т.М.) и СПб ГУЗ диагностическом (медико-генетическом) центре (главный врач, заслуженный врач РФ, д.м.н. Романенко О.П.). Для изучения нормального распределения генотипов и аллелей, а так же сравнения с пациентами с дисплазией соединительной ткани в исследование включена контрольная группа, состоящая из 146 здоровых детей (данные лаборатории молекулярной диагностики ГОУ ВПО СПбГПМА, научный руководитель д.м.н., профессор В.И. Ларионова). Для проведения анализа обобщенного генетического риска развития мультифакториальных заболеваний группу сравнения составили 50 родословных практически здоровых детей, находившихся на отдыхе в СПб ГУЗ «детском санатории - реабилитационном центре «Детские Дюны» (главный врач, заслуженный врач РФ Губина Н.Б.).
Общая характеристика пациентов с дисплазией соединительной ткани
Как видно из нашей таблицы группу наблюдения, в основном, составили дети школьного возраста. Преобладание мальчиков, вероятно, связано с более тщательным их обследованием перед призывом на военную службу в армию. При изучении перинатального анамнеза выяснилось, что только 13,5% детей родились от нормально протекавшей беременности. Остальные 86,5% (п= 103) детей имели отягощенный перинатальный анамнез. У 44,7% беременных матерей с отягощенным анамнезом отмечалось наличие только одного неблагоприятного фактора, например, таких как угроза прерывания беременности, внутриутробная гипоксия плода, анемия, ОРВИ в различные сроки беременности, хронический пиелонефрит и т.д. Остальные матери имели комплекс факторов, неблагоприятно влияющих на развитие плода. Наиболее часто встречались: угроза прерывания беременности и токсикоз второй половины беременности, анемия и гестоз второй половины беременности, многоводие и ОРВИ на разных сроках и т.д. Наиболее частым неблагоприятным фактором, отягощающим течение беременности, являлась угроза прерывания беременности на разных сроках (45,2% - на ранних и 54,2% - на поздних сроках). Следует отметить, что у всех 100%) матерей, имевших угрозу прерывания беременности, также отмечались клинико-инструментальные признаки дисплазии соединительной ткани. При сопоставлении степени выраженности дисплазии соединительной ткани и числа неблагоприятных факторов во время беременности не выявлено достоверной корреляции (г = - 0,011). Также не выявлено достоверной корреляции при сопоставлении числа неблагоприятных факторов во время беременности и балльной оценкой степени тяжести дисплазии соединительной ткани (г = - 0,05). По всей вероятности выявленные изменения могут быть объяснены большим влиянием генетических факторов на развитие дисплазии соединительной ткани, чем внешне средовых.
Нормально протекавшими срочными родами завершилось 77 (64,7%) беременностей, 15 (12,6%)) - закончились преждевременными родами, а 27 (22,7%) - осложненными срочными родами. Так, быстрые или стремительные роды наблюдались у 7 родильниц, преждевременное излитие околоплодных вод у 3, слабость родовой деятельности у 7, кесарево сечение по экстренным показаниям было выполнено 6 женщинам, гипоксия плода диагностирована в 4 случаях.
При исследовании антропометрических данных новорожденных детей отмечено, что средняя масса тела новорожденных составила 3,18±0,61 кг, средний рост - 50,96 ±3,24 см. Все дети имели сниженные показатели по шкале Апгар: 7-8 баллов на 1 минуте и 8-9 баллов на 5 минуте. Течение раннего неонатального периода существенно не отличались от здоровых детей. Мы не наблюдали переломов костей у обследованных пациентов. На первом году жизни 86,8% детей наблюдались неврологом с диагнозом гипоксически - ишемическая энцефалопатия. Синдром двигательных нарушений отмечался у 51% пациентов, синдром гипервозбудимости у 10,2% детей, задержка психомоторного развития у 8,2% детей, судорожные приступы различного генеза - у 8,2% обследованных (1 ребенок - фебрильные приступы, 1 пациент - аффективно-респираторные приступы, у остальных приступы были расценены, как гипогликемические), вегето - висцеральный синдром - у 4,1% детей, гипертензионно-гидроцефальный синдром - у 6% детей, задержка предречевого развития - у 12,3% детей. Таким образом, в целом у детей с ДСТ, имело место, отягощенное течение беременности, более частая патология родового периода, что проявлялось более низкими показателями шкалы
Похожие диссертации на Неврологические проявления дисплазии соединительной ткани у детей
