Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Этиология и патогенез дисциркуляторной энцефалопатии 10
1.2 Клиническая картина дисциркуляторной энцефалопатии 14
1.3 Инструментальные методы диагностики 20
1.4 Особенности кровоснабжения и энергетического обмена головного мозга 24
1.5 Изучение церебрального метаболизма методом ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой 27
1.6 Принципы лечения дисциркуляторной энцефалопатии 33
Глава 2. Материалы и методы 37
2.1 Организация исследования 37
2.2 Клинико-неврологическое обследование , 39
2.3 Нейропсихологические методы исследования 40
2.4 Нейровизуализационные методы исследования 45
2.5 Электрофизиологические методы исследования 48
2.6 Ультразвуковые методы исследования 49
2.7 Лечение 50
2.8 Статистическая обработка данных з
Глава 3. Результаты комплексного обследования больных с дисциркуляторной энцефалопатией 52
3.1 Клиническая характеристика пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией 52
3.2 Характеристика когнитивных функций у больных с дисциркуляторной энцефалопатией по данным нейропсихологических тестов 59
3.3 Характеристика метаболизма головного мозга по данным ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией 64
3.4 Сопоставление метаболизма головного мозга с клинико неврологическими проявлениями 68
3.5 Состояние брахиоцефальных артерий по данным дуплексного
сканирования, сопоставление с изменением церебрального метаболизма 75
3.6 Данные структурной нейровизуализации у больных дисциркуляторной энцефалопатией, сопоставление с изменением церебрального метаболизма 77
3.6 Характеристика изменений биоэлектрической активности головного мозга у больных дисциркуляторной энцефалопатией 79
3.7 Анализ клинико-неврологических данных и церебрального метаболизма головного мозга на фоне лечения 82
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 90
Выводы 100
Практические рекомендации 101
Список сокращений 102
Список литературы
- Клиническая картина дисциркуляторной энцефалопатии
- Нейропсихологические методы исследования
- Характеристика когнитивных функций у больных с дисциркуляторной энцефалопатией по данным нейропсихологических тестов
- Данные структурной нейровизуализации у больных дисциркуляторной энцефалопатией, сопоставление с изменением церебрального метаболизма
Клиническая картина дисциркуляторной энцефалопатии
Термин «дисциркуляторная энцефалопатия» предложен отечественными неврологами Г.А. Максудовым и Е.В. Шмидтом для описания прогрессирующего поражения мозговой ткани вследствие нарастающего ухудшения кровоснабжения. Несмотря на отсутствие этого термина в МКБ-10, он сохраняет свою значимость и актуальность в настоящее время, поскольку отражает факт органического повреждения головного мозга и его патогенетические особенности. Наиболее близкими по клинической картине к ДЭ представляются следующие состояния, отраженные в МКБ-10: «прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия», «гипертензивная энцефалопатия», «другие уточненные поражения сосудов мозга» [22,33,34,82].
Дисциркуляторная энцефалопатия - это синдром многоочагового или диффузного повреждения головного мозга, проявляющийся неврологическими, нейропсихологическими и/или психическими нарушениями, обусловленный хронической сосудистой мозговой недостаточностью и/или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения. Основным патогенетическим механизмом дисциркуляторной энцефалопатии является ишемия, приводящая к гипоксии мозговой ткани [11, 14, 22, 82].
К этиологическим факторам заболевания относят атеросклероз крупных и средних церебральных сосудов, сахарный диабет, нарушение венозного оттока, повышение вязкости крови, эпизодическое резкое снижение артериального давления, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию [7, 19, 22, 44, 47, 86, 184, 199]. ЦВБ вызывает снижение мозговой перфузии, способствует развитию оксидантного стресса и нейродегенеративного процесса, а также приводит к ускоренной атрофии головного мозга, поражению белого вещества, снижению мозгового кровотока и метаболизма глюкозы [101, 112, 142, 178].
Ишемическое повреждение мозга может развиваться остро вследствие окклюзии артериального просвета, что приводит к формированию инфаркта мозга (или лакунарного очага, при диаметре участка поражения до 15 мм). Другой механизм возникает при критическом стенозе мелких артерии глубоких отделов белого вещества и хронической гипоперфузии этих участков. Два этих патологических процесса могут иметь место у одного пациента [199].
Е.В. Шмидтом описано 2 основные формы ДЭ: гипертоническая и атеросклеротическая [82]. Однако строгого деления не существуют, часто присутствует их сочетание, хотя описываются отдельные клинические особенности данных форм [11, 41]. Атеросклеротическая форма ДЭ характеризуется поражением магистральных и внутричерепных сосудов крупного и среднего калибра. В начальных стадиях патологического процесса развитое коллатеральное кровообращение позволяет компенсировать нарушенный кровоток, однако наличие патологии внутричерепных сосудов, невыгодные индивидуальные особенности их строения способствуют декомпенсации кровоснабжения головного мозга [22]. Атеросклеротические изменения длительное время протекают субклинически, гемодинамически значимые стенозы развиваются при сужении просвета крупного сосуда более чем на ЪА. С течением времени в патологический процесс постепенно вовлекаются все более мелкие сосуды, что сопровождается гемодинамической перестройкой артерий дистальнее стеноза. В случае образования гетерогенной «нестабильной» атеросклеротической бляшки возможно формирование артерио-артериальной эмболии с развитием лакунарных инсультов и/или повторных транзиторных ишемических атак [73, 113]. Риск развития микроэмболий увеличивается при наличии дислипопротеинемии и гемореологических нарушениях [6, 7]. Наличие стеноза внутренней сонной артерии более 70% повышает риск развития ишемического инсульта, способствует прогрессированию неврологического дефицита, в том числе когнитивных нарушений [6, 166, 190].
Морфологическое исследование головного мозга при данной форме ДЭ выявляет очаги неполного некроза и преимущественно поверхностные малые инфаркты, а иногда - мелкие глубинные инфаркты. При нейровизуализации выраженных отклонений от нормы может не быть, а на более поздних стадиях определяется расширение субарахноидальных пространств, что свидетельствует об атрофическом процессе [33]. Также к признакам гипертонической ДЭ относят расширение периваскулярных пространств [37].
Патогенетическим субстратом гипертонической ДЭ является церебральная микроангиопатия - поражение мелких пенетрирующих мозговых артерий (ветвей артерий мягкой мозговой оболочки) диаметром 40-200 мкм, питающих глубинные отдела мозга [47, 73]. Особенности строения пенетрирующих артерий способствуют повышению восприимчивости перивентрикулярного белого вещества к ишемии. Эти сосуды проникают вглубь белого вещества на 20-50 мм, практически не образуя коллатералей [100, 183].
К причинами развития церебральной микроангиопатии относят возраст, артериальную гипертонию, также могут играть роль гипергомоцистеинемия, сахарный диабет [90, 99, 125, 182 ]. С возрастом мозговые артериолы удлиняются, увеличивается их извитость, а также чаще поражаются атеросклерозом, суживающим их просвет. Микроскопические нарушения включают отложение фиброгиалина и концентрические пластинчатые коллагеновые волокна в субадвентиции при незначительных изменениях в интиме и медии [88, 118, 125, 151, 194].
Нейропсихологические методы исследования
Соответственно выделенным зонам интереса, полуколичественным методом были выявлены очаговые области гипометаболизма. Значения межполушарной физиологической асимметрии [32].
Этот вид анализа данных применяется в клинической ПЭТ-диагностике и позволяет не только выявить и характеризовать нарушения энергетического метаболизма у каждого отдельного пациента, но и провести сопоставление функциональных нарушений в веществе головного мозга со структурными, соотнести их с особенностями клинической картины и с результатами других методов исследования. 2. Дополнительная статистическая обработка пространственно нормализованных и усредненных по группе данных ПЭТ. Использование этого метода позволяет выявить более тонкие изменения метаболизма глюкозы, характерные для группы сравнения и выявить корреляции уровня функциональной активности вещества головного мозга с клиническими или психофизиологическими показателями.
Пространственная нормализация ПЭТ-изображений. В данном конкретном случае приведение индивидуальных изображений к стандартной форме - координатному пространству стереотаксического атласа Талайрака -выполнялось при помощи пакета программ SPM8, расчет средних значений исследуемых областей интереса, соответствующих цитоархитектоническим полям Бродмана (ПБ) и подкорковым ядрам - в пакете WFU PicAtlas.
Регистрация биоэлектрической активности головного мозга (электроэнцефалография (ЭЭГ)) осуществлялась при отведении электрических потенциалов (12 основных монополярных отведений, 16 биполярных отведений) от конвекситальной поверхности с помощью макроэлектродов на электроэнцефалографе Nicolet One, фирма «Nicolet Biomedical», США (Voyageur software version 1,3 upgrade (P/N 828-008100)). Определялись локальные и диффузные изменения на ЭЭГ. Патологическими считались отклонения от нормальной ЭЭГ. К нормальными показателями ЭЭГ взрослого человека относятся альфа- и/или бета-ритмы, амплитуда которых может варьировать в следующих диапазонах: альфа- от 20 до ЮОмкВ, бета- 5-15 мкВ в зонах их физиологической максимальной выраженности [29].
Альфа- ритм регистрируется у 85-95% здоровых взрослых и наиболее выражен в затылочных отделах. Бета-ритм в норме в норме весьма слабо выражен и лучше всего регистрируется в области передних центральных извилин, распространяясь на задние центральные и лобные извилины. Патологическими видами активности для бодрствующего человека являются тета-ритм (4-7 Гц, амплитуда от 40 до 300 мкв) и дельта-ритм (0,5-3 Гц). Тем не менее, данные ритмы могут являться вариантом нормы, если не превышают по амплитуде основной ритм и не носят характер билатерально-синхронных организованных разрядов или четкой локальности. Патологическими считаются ЭЭГ, содержащие дельта- и тета-колебания, превышающие по амплитуде 40 мкВ, и занимающие более 15 % от общего времени регистрации [29].
Применение рутинной элкетроэнцефалографии позволяет обнаруживать эпилептиформную активность, уточнять органический характер заболевания и в некоторых случаях выявлять изменения биоэлектрической активности головного мозга, сопровождающие когнитивные нарушения
С целью выявления у обследуемых пациентов атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий с формированием окклюзии, стенозов, а также нарушения хода этих сосудов применялась ультразвуковая диагностика. Цветовое дуплексное сканирование внечерепных отделов брахиоцефальных артерий выполнялось на аппарате Vivid 7 фирмы GE Medical System. При выполнении исследования оценивалась толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий, линейная скорость кровотока по общим сонным и внутренним сонным, позвоночным артериям, непрямолинейность хода позвоночных артерий, их диаметр, а также кровоток по подключичным артериям и в брахиоцефальном стволе. 2.6 Лечение
12 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией 1 и 2 стадий с когнитивными нарушениями, не достигающими выраженности деменции, получали депротеинизированный гемодериват крови телят (актовегин) 2000 мг внутривенно капельно в течение 10 дней. Эффективность лечения оценивалась по данным общепринятых нейропсихологических тестов: использовали Краткую шкалу оценки психического статуса (КШОПС), субтест 5 повторения цифровых рядов в прямом и обратном порядке Векслера, субтест 7 шифровки цифр Векслера, таблицы Шульте, тест запоминания 5 слов. Дополнительными критериями действия препарата являлись динамика субъективных неврологических симптомов (выраженность оценивалась по шкале от 0 (нет нарушений) до 4 (грубые нарушения)) и данные самостоятельной оценки пациентом памяти и внимания по визуальной аналоговой шкале. В качестве инструментального мониторинга терапии проводилась ПЭТ с 18Р-ФДГ до и после лечения.асимметрии ниже 8% рассматривались как проявление
Характеристика когнитивных функций у больных с дисциркуляторной энцефалопатией по данным нейропсихологических тестов
Примечание. ППБ23 - задняя поясная кора справа, ППБ24 передняя поясная кора справа, ЛПБ 23 - задняя поясная кора слева, ЛПБ 24 задняя поясная кора слева, ЛПБ 27, 28, 34, 35 - парагиппокампальная извилина слева, ЛГип -гиппокамп слева, ПТал - таламус справа, р 0,001.
По результатам проведенного анализа обнаружены статистически значимые корреляции (р 0,001) уровня метаболизма глюкозы в медиальной коре левой височной доли (поля Бродмана 27,28,34,35) со всеми зарегистрированными нейропсихологическими показателями (кроме теста 5 слов, отсроченное воспроизведение): прямая средней силы с КШОПС (г=0,52), тестом рисования часов (г=0,61), фонематическими (г=0,5) и семантическими ассоциациями (г=0,55), субтестом Векслера 5 (г=0,5) и 7 (г=0,66), тестом 5 слов (г=0,5), непосредственное воспроизведение и обратная слабая- с тестом по таблицам Шульте (г=-0,47).
Кроме того, выявлена одновременная прямая зависимость уровня метаболизма глюкозы и баллами по субтесту Векслера 7 в обеих поясных и парагиппокампальных извилинах, левом гиппокампе, правом зрительном бугре, а также по КШОПС и тесту рисования часов в обеих поясных, левой парагиппокампальной извилинах и правом зрительном бугре.
При анализе когнитивных функций в зависимости от наличия очагов гипометаболизма выявлено, что пациенты с нарушением метаболизма глюкозы достоверно хуже выполняли тест рисования часов (р 0,05). По другим нейропсихологическим показателям различий обнаружено не было (таблица 16).
Наиболее часто при ПЭТ с 18Т-ФДГ у обследованных пациентов обнаруживался очаговый гипометаболизм в левой височной доле, в том числе в конвекситальных отделах в 41,3% (п=26) случаев, в медиальных - в 23,8% (п=15). С целью определения влияния метаболических нарушений в этой области мозга на когнитивные функции был проведен анализ данных нейропсихологических тестов у больных с и без очагового гипометаболизма в левой височной доле.
При сравнении групп в зависимости от гипометаболизма в конвекситальной коре височной доли левого полушария (кВЛП) обнаружено достоверно худшее выполнение теста 5 слов у пациентов с наличием гипометаболизма этой области, средние значения результатов теста составили 4±0,8 и 4,6±0,8 соответственно, при р 0,05 (таблица 17). Таблица 17
Состояние когнитивных функций по данным нейропсихологических в зависимости от наличия очагового гипометаболизма в конвекситальной коре височной доле левого полушария Есть гипометаболизмкВЛП(п=26)(1) Нет гипометаболизма кВЛП(п=37) (2) КШОПС 25,8±3,7 27,5±3,3 Тест рисования часов 7,91±1,5 8,8±1,5 Таблицы Шульте 73,4±17 63,1±16,8 Фонематические ассоциации 10,3±1,9 11,2±2,2 Семантические ассоциации 12,3±3,2 14,3±3,2 Тест Векслера, субтест5 9,3±1,9 9,8±2,1 Тест Векслера, субтест7 30,4±12,7 38,4±15,6 Тест 5 слов (сразу) 4±0,8 4,6±0,8 5 слов (отсроченное воспроизведение) 2,3±1,7 3,2±1,7 Примечание. р 0,05, р 0,01 - достоверное отличие (1) от (2). В группе с очаговым гипометаболизмом в медиальной коре височной доли левого полушария (мВЛП) все когнитивные тесты, кроме КШОПС, выполнялись достоверно хуже (р 0,05). Результаты представлены в таблице 18. Таблица 18 Состояние когнитивных функций по данным нейропсихологических в зависимости от наличия очагового гипометаболизма в медиальной коре височной доле левого полушария
Исследование когнитивных функций в зависимости от наличия очагового гипометаболизма в группах больных I, II и III стадий ДЭ не выявило статистически значимых отличий. Состояние брахиоцефальных артерий по данным дуплексного сканирования, сопоставление с изменением церебрального метаболизма
При анализе результатов дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий, изменения в каротидном и/или вертебрально-базилярном бассейне выявлены у 84,1% обследованных пациентов. У большинства обследованных пациентов наблюдались признаки атеросклероза брахиоцефальных артерий: нестенозирующего - у 19% (п=12), стенозирующего - у 46% (п=29) больных, утолщение комплекса интима-медиа наблюдалось в 84,1% (п=53). Извитости магистральных артерий головы обнаруживались у 65,1% (п=41) пациента, причем извитости каротидных артерий выявлялись у 44,4% (п=28), а позвоночных артерий - у 49,2% (п=31) пациентов. Сравнительный анализ состояния брахиоцефальных артерий у больных разных стадий ДЭ показал достоверное увеличение частоты стенозирующего атеросклероза каротидных артерий при нарастании стадии заболевания (р 0,05) (таблица 19).
Исследование головного мозга методом КТ было проведено 30 больным, МРТ - 33 больным. При структурной нейровизуализации у пациентов дисциркуляторной энцефалопатией выявлялись признаки церебральной атрофии в виде расширения ликворосодержащих пространств, обнаруживались мелкие множественные корковые и/или подкорковые постишемические очаги, лейкоэнцефалопатия в виде изменения плотности белого вещества головного мозга. Данные изменения были классифицированы как следствие хронической недостаточности мозгового кровообращения. Результаты анализа полученных данных представлены в таблице 21.
Среди выявленных изменений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией преобладающим нарушением являлось расширение ликворосодержащих пространств (90,4%, п=57), а также наличие очагов сосудистого генеза (85,2%, п=52), лейкоареоз наблюдался в 44,4% случаев (п=28). Сравнительный анализ полученных данных показал статистически значимое увеличение частоты смешанной гидроцефалии, лейкоареоза и множественных очагов сосудистого генеза повышением стадии ДЭ (таблица 21).
При сравнительной оценке полученных данных в зависимости от стадии заболевания обнаружено достоверное преобладание вспышек островолновой активности при ДЭ III среди других групп (р 0,05), что согласуется с литературными данными. Помимо этого у больных с ДЭ III в сравнении с больными ДЭ I достоверно чаще выявлялось нарастание медленноволновой активности (р 0,05).
При сравнительном анализе данных ЭЭГ в зависимости от наличия очагового гипометаболизма при ПЭТ с 18Т-ФДГ головного мозга статистически значимых отличий в исследуемых группах не было обнаружено. Результаты представлены в таблице 24.
Данные структурной нейровизуализации у больных дисциркуляторной энцефалопатией, сопоставление с изменением церебрального метаболизма
В общей группе больных дисциркуляторной энцефалопатией преобладали множественные метаболические нарушения - в 66,7% (п=42) случаев, одна зона гипометаболизма выявлялась у 9 пациентов (14,3%).
Отмечается нарастание метаболических нарушений при повышении стадии заболевания [55]. Было выполнено сопоставление изменений метаболизма у больных I, II и III стадиями ДЭ. При ДЭ I стадии очаговое снижение метаболизма глюкозы обнаруживалось у 18 (75%) из 24 пациентов, при ДЭ II стадии - у 28 (93,3%) из 30 пациентов. У всех пациентов с ДЭ III стадии выявлялись очаги гипометаболизма. Среднее количество очагов снижения метаболизма глюкозы при I стадии заболевания составило 1,1±1, что достоверно меньше (р 0,05), чем при ДЭ II (2,8±1,4) и ДЭ III стадии (3,2±0,9).
При I стадии ДЭ достоверно чаще обнаруживались единичные очаги гипометаболизма (33,3%) по сравнению II стадией (3,3%). У всех пациентов III стадии ДЭ выявлялись множественные метаболические нарушения. По данным В.Ю. Лобзина и соавт., исследование метаболизма головного мозга при сосудистой деменции и при когнитивных нарушениях сосудистой природы, не достигающих степени деменции, выявило множественные асимметричные участки гипометаболизма в различных подкорковых и корковых областях. Сравнение метаболических изменений в данных группах не обнаружило статистически значимых различий, что авторы связывают с общим генезом когнитивного дефицита у обследованных пациентов [50].
При ДЭ II и III стадий обнаруживалось достоверное преобладание метаболических нарушений в височной (53,3% при II и 66,7% при III) и теменной конвекситальной коре (26,7% при II и 33,3% при III ст) левого полушария по сравнению с I стадией (4,2% и 16,7% соответственно), а также в лобной конвекситальной коре у больных III стадией (44,4%) по сравнению с больными I стадией ДЭ (4,2%). Так, по результатам исследования Sultzer D.L. et al., у пациентов с сосудистой деменцией, лакунами и лейкоареозом в отсутствие очаговых поражения коры головного мозга выявляются метаболические изменения в корковых, преимущественно фронтальных отделах, что может быть следствием разрыва корково-подкорковых связей [214].
В работе А.А. Станжевского при изучении метаболизма глюкозы при дисциркуляторной энцефалопатии П-Ш ст (21 пациент) был выявлен «мозаичный» характер нарушений: обнаруживался гипометаболизм в лобных долях, базальных ядрах, зрительных буграх. В случае умеренного когнитивного дефицита (14 пациентов, критериями были CDR=0.5, КШОПС 24) наблюдали гипометаболизм в области гиппокампов, а также задних отделах поясных извилин [72].
Межгрупповой анализ уровня метаболизма глюкозы в полях Бродмана с помощью пакета программ SPM8 показал, что II стадия ДЭ характеризуется билатеральным гипометаболизмом передней поясной коры и головок хвостатых ядер, также изменения обнаруживаются в полюсе височной доли слева. На III стадии ДЭ к указанным нарушениям присоединяется билатеральный гипометаболизм задней поясной коры, медиальной коры левой височной доли, надкраевой извилины и зоны Брока слева, а также выявляется тенденция к снижению метаболизма в гиппокампе слева. По данным А.Ю. Емелина, при смешанном типе когнитивных нарушений обнаруживалось снижение метаболизма во всех отделах поясной извилины, что не наблюдалось при других типах когнитивного дефицита. По мнению автора, комбинированное снижение метаболизма во всех отделах поясной извилины можно использовать в качестве маркера смешанного варианта (нейродегенеративного и сосудистого) когнитивного снижения [23].
В исследовании В.Ю. Лобзина и соавт., у пациентов с сосудистой деменцией и неамнестическими УКН обнаруживался гипометаболизм височной и лобной долей, гиппокампов, а также передних отделов поясной извилины. Выраженность изменений в одной и другой группе была сходной. При амнестических УКН и болезни Альцгеймера нарушения метаболизма затрагивали височные, теменные, лобные доли и поясную извилину. Причем в отсутствие деменции преобладал гипометаболизм передних отделов поясной извилины, а с развитием болезни Альцгеймера - задних ее отделов. Результаты позволили авторам рассматривать поясную извилину как стратегическую зону для развития когнитивных нарушений, а задние ее отделы - как маркер нейродегенерации [50]. В литературе подробно описан паттерн метаболических нарушений по данным ПЭТ с 18Т-ФДГ при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера. В первом случае характерен мозаичный гипометаболизм как корковых, так и подкорковых структур, во втором нарушения метаболизма наиболее рано развивается преимущественно в височной и теменной, а также задней поясной коре и остается относительно сохранным в подкорковых структурах, мозжечке и первичной сенсомоторной коре [207].
По данным исследования Te-Chim Hsieh, гипометаболизм правой передней поясной извилины в сочетании с билатеральным гипометаболизмом латеральной орбитальной префронтальной коры обнаруживается и при нормальном старении [218].
Одной из целей нашего исследования было оценка вклада метаболических нарушений в клиническую картину дисциркуляторной энцефалопатии. Однако анализ клинико-неврологических проявлений в зависимости от наличия изменений метаболизма глюкозы не выявил достоверных различий по частоте жалоб и очаговых неврологических симптомов.
При изучении данных нейропсихологических тестов в зависимости от метаболических изменений обнаружена положительная корреляция умеренной силы количества очагов гипометаболизма с результатами теста по таблицам Шульте (г=0,4), а также отрицательная умеренная корреляция с данными теста шифровки цифр Векслера (г=-047) и заметная - с результатами теста рисования часов (г=-0,56). Также обнаружено, что пациенты с нарушением метаболизма глюкозы достоверно хуже выполняли тест рисования часов (р 0,05).
![Клинико-нейровизуализационные сопоставления у больных с дисциркуляторной энцефалопатией различной этиологии в связи с задачами диагностики [Электронный ресурс]](/i/i/4273/183799.png "Клинико-нейровизуализационные сопоставления у больных с дисциркуляторной энцефалопатией различной этиологии в связи с задачами диагностики [Электронный ресурс] Лукина Лариса Викторовна")
