Введение к работе
Актуальность темы
Рассеянный склероз (PC) - это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, которое характеризуется демиелинизацией и потерей аксонов с последующим усугублением неврологического дефицита (Тото-лян Н.А., 1999; Столяров И.Д., 1999; Гусев Е.И. и др., 1997). Инвалидность, связанная с PC, приводит к зігачитель/(ьш медицинским и социально-экономическим затратам и потерям. В северных странах каждый год выявляется около 20000 новых больных PC. Как правило, это молодые активные люди в возрасте 20-40 лет (Гусев Е.И. и др., 1997, 1999; O'Connor P. et at., 2002) и даже дети (Тотолян Н.А. и др., 2002). Заболеваемость рассеянным склерозом в Ленинградской области за последние 20 лет возросла с 0,4-0,7 до 1,3-1,7 на 100 000 населения (Заславский Л.Г.,2001).
Этиология PC до настоящего времени не раскрыта (Завалишин И.А. и др., 2000). Предполагают, что PC связан с воздействием сложного комплекса иммунных и генетических факторов (Тотолян Н.А. и др., 1991, 1997, 2002; Бойко А.ІІ. и др., 1995; Гусев Е.И. и др., 1997, 2001; Судомоина М.А. и др., 1998, 1999; Беляева И.А., 2000; Заславский Л.Г., 2001). Существующие методы диагностики, лечения и реабилитации больных PC нуждаются в постоянном совершенствовании (Бархатова Б.П. и др., 2000; Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Завалишин И.А., Переседова А.В, 2001).
За последние годы появился ряд препаратов, которые снижают активность PC, и препаратов, которые облегчают его симптомы (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Завалишин И.А., Переседова А.В, 2001; Коваленко П.А. и др., 2001; Khan О. et al., 2002; Zvartau-Hind М et al., 2002). Идёт постоянный попек удобных и валидных параметров диагностики и наблюдения больных в рамках клинических испытаний и в повседневной практике (Бисага Г.Н., 1996; Шутов А.А. и др., 1999; Столяров И.Д. и др., 1999; Гусев Е.И. и др., 2000). Многолетние поиски не привели к разработке серологического теста или метода анализа спинномозговой жидкости, которые бы позволили с достаточной чувствительностью и специфичностью определить тяжесть PC или измерить эффективность препаратов для его лечения.
Хорошо известно, что PC характеризуется изменениями в основном белого вещества мозга, которые выявляются при исследовании с помощью метода магнитно-резонансной томографии (МРТ) (Поздняков А.В., 1994; Бисага Г.Н., Головкин В.И., 1997; Деревянко И.Н. и др., 1998; Евтушенко С.К. и др., 2001; Тотолян Н.А., 2002). С помощью различных форм МРТ и их корреляции с патоморфологическимн изменениями в веществе мозга расширились представления о патогенезе заболевания. В частности, было показано, что обострения PC связаны с появлением характерных новых очагов поражения на MP томограммах. Корреляция клинической картины с параметрами МРТ достаточно сложна. Известно, что появление очагов демиелини-зации на MP томограммах в режиме Т2 не всегда сочетается с изменениями клинической картины или обострением. Иногда достаточно большие очаги в полушариях мозга не вызывают никаких симптомов. В то же время почти невидимые очаги в стволе мозга или в спинном мозге вызывают выраженные и часто необратимые неврологические расстройства (Filippi М. et al., 2002).
Известно также, что так называемые "чёрные дыры" на ТІ MPT являются зонами глубокой атрофии вещества мозга и потери аксонов и коррелируют с тяжёлым и необратимым ухудшением клинической картины. Вместе с тем, не существует метода надёжной идентификации и измерения "чёрных дыр" (Fu L. et al., 1998).
Атрофия ткани мозга является одной из самых важных причин безвозвратного нарушения неврологических функций (Miller D. et al., 2002). Измерение степени атрофии имеет большое значение в рамках клинических испытаний и наблюдении больных неврологами в поликлинике. Существует несколько методов измерения степени атрофии, однако их корреляция с клинической картиной далека от оптимальной. Кроме того, все эти методы технически сложны, длительны и требуют наличия дорогостоящего оборудования и компьютерных программ в специальных центрах по лечению PC.
С такими же сложностями связано изучение изменений макроскопически нормального межочагового белого вещества, которое позволяет охарактеризовать субстрат атрофии, приводящей к инвалидизации больных.
Продолжается поиск более простых и надёжных методов изучения и практического применения МРТ для определения тактики лечения больных PC. Требования к МРТ параметрам очень высоки, поэтому необходимо их постоянно совершенствовать с целью разработки более простых, и в то же время валидных показателей активности PC.
Наиболее актуальными направлениями представляются:
Совершенствование магнитно-резонансных методов исследования больных с целью углублённого понимания патогенеза PC;
Изучение связи между параметрами МРТ и клинической картиной заболевания;
Поиск более валидных методов измерения степени атрофии и выявление её корреляции с клиническими показателями;
Разработка и изучение более простых методов исследования степени атрофии для использования в рамках клинических испытаний и в наблюдении больных PC.
На этой основе были сформулированы цель и задачи настоящей работы.
Цель работы
Разработка надёжных и доступных для широкого клинического использования методов радиологического исследования для динамического наблюдения за больными PC и оценки тяжести заболевания, основываясь на сравнительном анализе показателей магнитно-резонансных методов и клинических проявлений PC.
Задачи исследования
Проанализировать клиническую корреляцию магнитно-резонансных параметров атрофии вещества мозга;
Разработать и оценить простой и доступный метод измерения степени атрофии ткани мозга;
Изучить магнитно-резонансные характеристики макроскопически нормального белого вещества мозга в поисках скрытых аномалий;
Проанализировать корреляцию клинических, магнитно-резонансных и серологических параметров в периоды вирусных инфекций у больных PC.
Научиая новизна исследования
- Доказана валидность метода Cavalieri в измерении объёмов субтенториальных
структур мозга (структур задней черепной ямки);
Впервые показаны достоверные корреляции объёмов субтенториальных структур мозга со степенью неврологического дефицита; Впервые продемонстрированы изменения макроскопически нормального белого вещества мозга на стандартных MP томограммах;
Впервые выявлены достоверные корреляции параметров оценки макроскопически нормального белого вещества со степенью неврологического дефицита; Обнаружена достоверность межъядерного показателя в определении степени атрофии ткани мозга, а также его корреляция со степенью неврологического дефицита;
Впервые выявлены достоверные корреляции данных серологического исследования, МРТ параметров и клинической картины в периоды вирусных инфекций;
Научно-практическое значение работы
Научно-практическая ценность работы состоит в том, что: Результаты исследования расширяют представление о роли магнитно-резонансных методов исследования больных PC в повседневной клинической практике.
На основе сравнительного анализа методов измерения степени атрофии, являющейся причиной потери трудоспособности и инвалидизации больных PC, апробирован новый метод измерения атрофии, который доступен для применения в клинической практике.
Результаты исследования углубляют существующие представления о патогенезе PC на основе доказательства связи течения PC и показателей МРТ с вирусными инфекциями.
Следующие результаты диссертации представляются важными для совершенствования тактики лечения больных PC и для оценки эффективности лекарственных препаратов:
Сведения о диагностической ценности степени атрофии мозга больных PC,
Сведения о роли вирусных инфекций в течении PC;
Внедрение в клиническую практику простого и доступного метода измерения межъядерного показателя, валидация которого проведена в диссертационной работе;
Внедрение в клиническую практику предложенного способа оценки скрытых изменений макроскопически нормального белого вещества мозга.
Основные положения, выносимые на защиту
Измерение объёма субтенториальных структур мозга является информативным способом определения тяжести и особенностей течения PC;
Оценка межъядерного показателя является простым, доступным и информативным методом измерения степени атрофии мозговой ткани при PC;
Исследование МРТ характеристик межочагового макроскопически нормального белого вещества мозга выявляет скрытые аномалии, которые коррелируют с клинической картиной больных PC;
4. Серологически подтверждённые вирусные инфекции приводят к усугублению клинических проявлений PC и ассоциированы с повышением контрастирования гадолинием на MP томограммах.
Внедрение результатов исследования
Регистрация вирусных и бактериальных инфекций проводится у всех больных PC в клинике неврологии СПбГМУ им. акад. Й.П. Павлова и в неврологическом отделении ЛОКБ. Больные получают рекомендации о предотвращении и своевременном лечении инфекций.
Результаты МРТ головного мозга используются при диагностике, определении прогноза и тактики лечения больных PC в клинике неврологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, в неврологическом отделении ЛОКБ, а также в Государственном университете Вейна и Университете Ноттингема.
Определение объёмов структур мозга проводится в отделениях МРТ Государственного университета Вейна и Университета Ноттингема.
Измерение межъядерного показателя в Государственном университете Вейна включено в рутинный протокол обследования всех больных PC. Результаты заносятся в базу данных и используются для принятия решений о лечении больных и прогнозе заболевания.
Исследование МРТ характеристик макроскопически нормального белого вещества включено в протокол клинических исследований препаратов для лечения PC (протокол Государственного Университета Вейна — «Определение эффекта глати-рамера на показатели макроскопически нормального белого вещества мозга»).
Апробация работы
Результаты диссертации доложены и обсуждены на следующих научных конференциях: XII Всероссийская Научно-практическая конференция неврологов, Ст.Петербург, июнь-июль 2003; Научное заседание кафедры неврологии и нейрохирургии СПГМУ им. акад. И.П.Павлова (апрель, 2003); Научное заседание Санкт-Петербургского Общества Неврологов (апрель, 2003); Съезд ECTRIMS/ACTR1MS (Европейской и Американской Комиссий по лечению рассеянного склероза), Балтимор, С.Ш.А., Сентябрь, 2002; 12-ый съезд Европейского неврологического общества, Берлин, Германия, июнь 2002; 54-ый Съезд Американской Академии Неврологов, Денвер, С.Ш.А. Апрель 2002; Съезд ECTRIMS (Европейской Комиссии по лечению рассеянного склероза), Дублин, Ирландия, Сентябрь, 2001; 53-ий Съезд Американской Академии Неврологов, Филадельфия, С.Ш.А. Апрель-Май 2000; 11-ый съезд Европейского неврологического общества, Париж, Франция, апрель 2001; Консорциум по лечению рассеянного склероза, Ха-лифакс, Канада, июнь 2000; 125-ый съезд Американский Неврологической Ассоциации, Чикаго, С.Ш.А., сентябрь 2000; 52-ой Съезд Американской Академии Неврологов, Сан Диего, С.Ш.А. Апрель-Май 2000; Съезд неврологов Англии и Австралии, Сидней, Австралия, Апрель-Май 1997; Съезд неврологов Англии, Лондон, сентябрь 1996; 12-ый Европейский конгресс по Рассеянному склерозу, Копенгаген, Дания, сентябрь 1996; Съезд неврологического общества Миддандс, Ноттингем, Англия, Июнь 1996.
По теме диссертации опубликовано 8 статей и 10 тезисов докладов.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, шести глав с характеристикой собственного материала и методов исследования, общего заключения, выводов и указателя литературы. В работе содержится 49 рисунков и 11 таблиц. Указатель литературы содержит 37 русскоязычных и 298 англоязычных источников.
