Клинико-инструментальное исследование и дифференцированная терапия геморрагического инсульта [Электронный ресурс] Щукин Иван Александрович

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА I. Литературный обзор 15

1.1 Этиологические факторы развития геморрагического инсульта 15

1.2 Особенности патогенеза геморрагического инсульта 18

1.2.1 Развитие отёка головного мозга при геморрагическом инсульте 18

1.2.2 Вторичное ишемическое повреждение 28

1.2.3 Состояние свёртывающей и противосвёртывающей систем крови при геморрагическом инсульте. 29

1.3 Лечение геморрагического инсульта 31

1.3.1 Лечение повышенного внутричерепного и артериального давления 31

1.3.2 Коррекция системы гемостаза при геморрагическом инсульте 35

1.3.3 Нейропротективная и антиоксидантная терапия 37

ГЛАВА II. Материалы и методы 44

2.1 Экспериментальная часть 44

2.1.1 Методика операции 45

2.1.2 МРТ исследование 46

2.1.3 Определение гистохрома в цереброспинальной жидкости 47

2.1.4 Изучение поведения животных 47

2.1.5 Морфологическое исследование 48

2.1.6 Введение гистохрома 48

2.1.7 Статистический анализ 49

2.2 Клинические наблюдения и методы обследования больных 50

2.2.1 Клинические наблюдения 50

2.2.2 Клиническое обследование 53

2.2.3 Анализ по шкале ком Глазго 53

2.2.4 Анализ неврологической симптоматики по скандинавской шкале инсульта 53

2.2.5 Оценка степени восстановления по индексу Бартель 56

2.2.6 Исследование агрегации тромбоцитов и фибриногена 57

2.2.7 Компьютерная томография головного мозга 59

2.3 Введение гистохрома 61

2.4 Статистический анализ 61

ГЛАВА III. Экспериментальный геморрагический инсульт: неврологическое, морфологическое и нейровизуализационное исследование. Результаты применения гистохрома 63

3.1 Обнаружение гистохрома в цереброспинальной жидкости 63

3.2 Динамика неврологических нарушений 64

3.3 Морфологическое исследование 67

3.4 МРТ исследование 72

3.5 Заключение. 72

ГЛАВА IV. Результаты клинического, биохимического и нейровизуализационного исследования больных, получавших комплексную базисную терапию в остром периоде геморрагического инсульта 77

4.1 Особенности клинического течения острого периода геморрагического инсульта 77

4.1.1 Клиническая характеристика больных, поступивших в крайне тяжелом состоянии 78

4.1.2 Клиническая характеристика больных, поступивших в тяжелом состоянии 79

4.1.3 Клиническая характеристика больных, поступивших в состоянии средней тяжести 82

4.2 Анализ результатов компьютерной томографии у больных контрольной группы 86

4.3 Анализ факторов, влияющих на исход геморрагического инсульта у больных контрольной группы 87

4.4 Спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов у больных контрольной группы 90

4.5 Заключение 91

ГЛАВА V. Изучение эффективности препарата гистохром в остром периоде геморрагического инсульта 92

5.1 Особенности клинического течения острого периода геморрагического инсульта в группе больных, получавших препарат гистохром 92

5.1.1 Клиническая характеристика больных, поступивших в крайне тяжелом состоянии 93

5.1.2 Клиническая характеристика больных, поступивших в тяжелом состоянии 95

5.1.3 Клиническая характеристика больных, поступивших в состоянии средней тяжести 98

5.1.4 Сравнительная характеристика динамики состояния больных контрольной и основной групп 104

5.2 Результаты компьютерной томографии в основной группе 108

5.3 Факторы, влияющие на исход геморрагического инсульта в основной группе

5.4 Спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов у больных основной группы 112

5.5 Заключение 114

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 117

ВЫВОДЫ 132

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 135

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 136

• Этиологические факторы развития геморрагического инсульта
• Определение гистохрома в цереброспинальной жидкости
• Динамика неврологических нарушений

Введение к работе

Ежегодно в Российской Федерации регистрируется 450.000-500.000 новых инсультов. Из них 15-25% - инсульты геморрагические. Так, по данным Б.С. Виленского в 1999 г. в Москве частота геморрагического инсульта в структуре мозговых инсультов составляла 15%, в Санкт-Петербурге - 17%, в Саратове - 19,8%, во Владимирской области - 12%. В Соединённых Штатах ежегодно внутримозговое кровоизлияние переносят от 37 до 52 тысяч человек. Ожидается, что в течение последующих 50 лет эти цифры могут удвоиться, что, отчасти, обусловлено тенденцией к постарению населения. Смертность от геморрагического инсульта в течение первого года достигает 50-55%. В частности, 14% всех летальных исходов при цереброваскулярных заболеваниях в США обусловлены геморрагическим инсультом [Taylor, 1998, Broderick, 1999].

Имеются существенные различия в частоте геморрагического инсульта в Европе и Северной Америке с одной стороны и странах Юго-Восточной Азии и Африки с другой. В западных странах частота геморрагического инсульта составляет 10-20 случаев на 100.000 населения, в то время как в Японии и Китае частота геморрагического инсульта достигает 55 на 100.000 населения. Также высок уровень заболеваемости геморрагическим инсультом среди афроамериканцев - до 50 на 100.000 [Kagan, 1974, Taylor, 1998].

В настоящее время в каскаде событий, происходящих после выхода крови из разорвавшегося сосуда, большая роль придаётся процессам, связанным с разрушением эритроцитов и превращению оксигемоглобина в деокси- и метгемоглобин и гемосидерин. Экспериментально показано, что гемоглобин активирует перекисное окисление липидов мембран и приводит к гибели нейронов в культуре, оксигемоглобин способствует развитию сосудистого спазма, запуску процессов апоптоза [Xi G, 2002]. Наряду с повреждающим действием продуктов превращения гемоглобина определенное значение в каскаде патофизиологических превращений при геморрагическом инсульте может играть перифокальная ишемия [Carhuapoma, 2000, Huang, 2002]. Так-

8 же, в зоне, окружающей гематому, может возникать воспалительная реакция [Xi G, 2002]. Все эти процессы приводят к повреждению нейронов, возникновению отёка, нарушению нормального функционирования ГЭБ (Matz, 2001).

Существует два подхода к лечению геморрагического инсульта - хирургический и консервативный. При разрыве аневризмы или артерио-венозной мальформации основным методом лечения является хирургический [А.Н. Коновалов, Ф.А. Сербиненко, 1973, В.В. Крылов 1995, Broderick, 1999], однако при гипертензивных внутримозговых кровоизлияниях эффективность, как хирургического, так и консервативного лечения остаётся невысокой (Fleming, 1999]. Кроме этого, показания для оперативного лечения ограничены: учитывается возраст больного, отсутствие тяжелой соматической патологии, уровень сознания, особенности локализации гематомы и её объём.

Применение гемостатической терапии в лечении геморрагического инсульта в большинстве случаев требует дальнейшего уточнения. Введение аминокапроновой кислоты способствует развитию тромбозов, ухудшению реологических свойств крови, возникновению ишемических осложнений. В отдельных исследованиях показана эффективность блокаторов протеолити-ческих ферментов, в частности контрикала, гордокса или трасилола. Эти препараты снижают фибринолитическую активность ликвора и плазмы [Ф.Е. Горбачева, 1995], но могут вызывать аллергические реакции и ишемические осложнения. Для купирования отёка мозга применяются осмодиуретики -манит, глицерол, но данные препараты обладают рядом побочных реакций, могут вызывать синдром отмены, что также накладывает определённые ограничения на их применение. При субарахноидальном кровоизлиянии широкое использование получили блокаторы кальциевых каналов. Препараты этой группы применяют для профилактики сосудистого спазма [Auer, 1982, Petruk, 1988].

В последние годы в экспериментальных и клинических исследованиях изучается эффективность антиоксидантных и хелаторных препаратов при ге-

\

9 моррагическом инсульте. Показана эффективность этамзилата Na (дицино-на), уменьшающего проницаемость сосудистой стенки и обладающего выраженной антиоксидантной активностью [Е.И. Гусев, 1993]. Большое внимание уделяется фактору Vila, назначение которого обеспечивает локальный гемостаз в области разрыва сосуда [Hedner, 1998, Mayer, 2003]. В экспериментальных условиях установлено, что применение клометиазола и ганаксолона обеспечивает нейропротективный эффект через их способность связываться с GABA рецепторами [Wahlgren, 2000, N akamura, 2003]. Другим препаратом, уменьшающим выработку свободных радикалов, высвобождение цитохрома С и активацию каспазы, является тауроурсодеоксихолиевая кислота, введение которой при экспериментальном геморрагическом инсульте способствует более благоприятному течению заболевания [Lyden, 1999, Rodrigues, 2003].

Таким образом, исследования последних лет показывают, что при геморрагическом инсульте чрезвычайно актуальным является дальнейшее изучение патофизиологических механизмов повреждения головного мозга и с учетом полученных результатов разработка новых методов дифференцированной консервативной терапии.

Цель исследования:

В экспериментальных и в клинических условиях изучить патофизиологические механизмы повреждения головного мозга при геморрагическом инсульте и разработать способы их дифференцированной коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику перифокального отёка, состояние микроцирку ля-торного русла, выраженность перифокальной ишемии и воспалительной реакции при экспериментальном геморрагическом инсульте.

2. Изучить влияние препарата Гистохром на динамику перифокального отёка, состояние микроциркуляторного русла, выраженность перифокальной

10 ишемии и воспалительной реакции при экспериментальном геморрагическом инсульте.

3. У больных с геморрагическим инсультом на разных временных этапах заболевания уточнить значение сочетанного анализа шкалы ком Глазго, Скандинавской шкалы инсульта, объема гематомы, отека и внутрижелудоч-кового кровоизлияния, выраженности смещения срединных структур головного мозга для прогнозирования исхода заболевания и степени функционального восстановления по шкале Бартель.

4. У больных с геморрагическим инсультом изучить состояние спонтанной и индуцированной на адреналин агрегации тромбоцитов, размеров агрегатов и скорости агрегации, а также уровень фибриногена.

5. У больных с геморрагическим инсультом изучить влияние препарата Гистохром на выраженность и динамику неврологических нарушений, оцениваемую по шкале ком Глазго и по Скандинавской шкале инсульта, на степень функционального восстановления по шкале Бартель и на показатели реологических свойств крови и сопоставить эти результаты с результатами, полученными в контрольной группе.

Научная новизна:

Впервые в нашей стране проведено моделирование геморрагического инсульта у лабораторных животных с последующей оценкой неврологических и поведенческих нарушений, проведением высокопольного МРТ и гистологического исследования на разных сроках экспериментального геморрагического инсульта.

Показано, что при экспериментальном геморрагическом инсульте происходит ряд последовательных патофизиологических изменений, включающих развитие в перифокальной области гематомы отёка, микроциркуляторных нарушений, ишемии и воспалительной реакции.

Впервые исследовано влияние антиоксидантного и хелаторного препарата Гистохром на течение экспериментального геморрагического инсульта и

показано его положительное действие на регресс неврологических и поведенческих нарушений, на динамику перифокального отёка головного мозга, нарушений микроциркуляции, выраженность ишемических изменений и воспалительной реакции (по данным высокопольного МРТ и гистологического исследования).

Показана важность сочетанной оценки в динамике таких клинических и нейровизуализационных параметров, как сумма баллов по шкале ком Глазго и по Скандинавской шкале инсульта, объёма гематомы, отека и внутрижелу-дочкового кровоизлияния и выраженности смещения срединных структур головного мозга для прогнозирования исхода заболевания и степени функционального восстановления.

У больных с геморрагическим инсультом изучены спонтанная и индуцированная на адреналин агрегация тромбоцитов, скорость агрегации, размер тромбоцитарных агрегатов и уровень фибриногена. Установлено, что при геморрагическом инсульте имеются выраженные нарушения тромбоцитарного звена гемостаза: у большинства (~%) больных отмечается повышение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов на адреналин, скорости агрегации и увеличения размеров тромбоцитарных агрегатов и уровня фибриногена.

Впервые изучено влияние препарата Гистохром на течение геморрагического инсульта в клинических условиях и показано, что его назначение способствует более быстрому регрессу неврологической, в первую очередь общемозговой и менингеальной, симптоматики. Выявлено, что Гистохром снижает спонтанную и индуцированную на адреналин агрегацию тромбоцитов, размеры тромбоцитарных агрегатов и скорость агрегации, уровень фибриногена.

Научно-практическая значимость работы:

Моделирование геморрагического инсульта у лабораторных животных позволяет изучать различные этапы патофизиологического каскада при этом

12 заболевании, а также эффективность и безопасность назначения лекарственных препаратов.

У больных с геморрагическим инсультом сочетанный анализ в динамике тяжести состояния по шкале ком Глазго, выраженности неврологических симптомов по Скандинавской шкале инсульта, объёма гематомы и внутри-желудочкового кровоизлияния и выраженности смещения срединных структур головного мозга позволяет прогнозировать исход заболевания и степень функционального восстановления и, соответственно, оптимизировать терапию и реабилитационные мероприятия.

Лечение больных с геморрагическим инсультом должно включать назначение антиоксидантных и хелаторных препаратов, так как препараты этих групп, влияя на определенные этапы патофизиологического каскада, способствуют более быстрому регрессу общемозговой, менингеальной и очаговой неврологической симптоматики.

Изучение спонтанной и индуцированной агрегации у больных с геморрагическим инсультом выявило выраженные нарушения тромбоцитарного звена гемостаза, в связи с чем при развитии геморрагического инсульта необходимо в динамике исследовать систему тромбоцитарного гемостаза и назначать препараты, влияющие на реологические свойства крови.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При геморрагическом инсульте наблюдаются сложные патофизиологические процессы, включающие развитие перифокального отёка, микроцирку-ляторные нарушения, ишемические изменения и воспалительную реакцию. Эти изменения максимально выражены по периферии гематомы, однако в отдельных случаях могут наблюдаться и в отдалённых от очага участках головного мозга.

2. Анализ цереброспинальной жидкости методом ВЭЖХ при экспериментальном геморрагическом инсульте выявляет наличие в ней Гистохрома и продуктов его метаболизма, что указывает на его способность проникать че-

13 рез ГЭБ. По данным высокопольного МРТ и гистологического исследования введение Гистохрома сопровождается более быстрым уменьшением перифо-кального отёка, нарушений микроциркуляции, выраженности ишемии и воспалительной реакции, что проявляется опережающим по сравнению с контрольными животными уменьшением неврологических симптомов и поведенческих нарушений.

3. У больных с геморрагическим инсультом сочетанный анализ в динамике тяжести состояния по шкале ком Глазго, выраженности неврологической симптоматики по Скандинавской шкале инсульта, объёмов гематомы, отека и внутрижелудочкового кровоизлияния, а также выраженности смещения срединных структур головного мозга позволяет прогнозировать исход заболевания и степень функционального восстановления.

4. При геморрагическом инсульте ~ у % больных наблюдается повышение спонтанной и индуцированной (на адреналин) агрегации тромбоцитов, скорости агрегации, увеличение размера тромбоцитарных агрегатов и уровня фибриногена. Наиболее выраженные изменения выявлены у больных, поступавших в крайне тяжелом состоянии.

5. У больных с геморрагическим инсультом Гистохром при внутривенном введении быстро проникает через ГЭБ и обнаруживается в неизмененном виде и в виде метаболитов в цереброспинальной жидкости. Назначение его благоприятно влияет на динамику заболевания, при этом положительный эффект препарата в первую очередь проявляется опережающим, по сравнению с контрольной группой, уменьшением общемозговой и менингеальной симптоматики. Наиболее эффективно применение Гистохрома у больных, поступающих в тяжелом состоянии. Назначение Гистохрома сопровождается улучшением реологических свойств крови. После введения Гистохрома у больных отмечается снижение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов на адреналин, скорости агрегации, размера тромбоцитарных агрегатов и уровня фибриногена.

Апробация работы и внедрение в практику.

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета, лаборатории по изучению нарушений мозгового кровообращения Российского государственного университета, 12 и 13 неврологических отделений и 10 отделения реанимации и интенсивной терапии ГКБ № 1 им. Н.И, Пирогова от 20 июня 2006 года.

Полученные данные внедрены в работу 12 и 13 неврологических отделений и 10 отделения реанимации и интенсивной терапии ГКБ № 1.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Структура и объём диссертации:

Диссертация изложена на 161 страницах машинописи, включает 5 глав: обзор литературы, описание материалов и методов, 3 главы, отражающие результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, содержащий 266 источников (35 отечественных и 231 зарубежных). Диссертация содержит 2 диаграммы, 21 таблицу, 9 рисунков.

Этиологические факторы развития геморрагического инсульта

Основным фактором, приводящим к развитию геморрагического инсульта, является артериальная гипертензия. Внутримозговые кровоизлияния, вследствие артериальной гипертензии составляют порядка 60% [10, 62, 241]. По данным Thrift AG [239], Qureshi AI [198] артериальная гипертензия повышает риск развития геморрагического инсульта, особенно у тех, кто не получает антигипертензивной терапии, у лиц моложе 50 лет и у курильщиков. Furlan AJ и соавт. [102] показали, что регулярный контроль артериального давления позволяет значительно уменьшить вероятность возникновения геморрагического инсульта. По данным 5-ти летних исследований группы, занимавшейся изучением риска развития инсульта (включая геморрагический), у пациентов с изолированной систолической гипертензией, получавших ан-тигипертензивное лечение, риск развития кровоизлияния составлял 5,2 на 100, в то время как у получавших плацебо, - 8,2 на 100 [195]. Артериальная гипертензия является частой причиной развития геморрагического инсульта в молодом возрасте. По данным Qureshi AI [196] из 248 больных в возрасте до 45 лет с церебральными инсультами самым частым оказался геморрагический инсульт - 64%. В 55% наблюдений причиной была артериальная гипертензия, в 38% - употребление кокаина. По данным Деева А.С. и Захарушкина М.В. [17] при анализе 340 случаев геморрагического инсульта в возрасте от 15 до 44 лет было показано, что в возрасте от 31 до 44 лет ведущей причиной кровоизлияний является артериальная гипертензия.

В 20% причиной геморрагического инсульта является разрыв артериальной аневризмы или артерио-венозной мальформации, что особенно характерно в молодом возрасте. G. Toffol и соавт., обследовав 72 пациентов в возрасте до 40 лет с геморрагическим инсультом, отметили, что в 37 случаях причиной был разрыв аневризмы, мальформации или гемангиомы.

Одной из важных причин геморрагического инсульта, особенно в пожилом возрасте, является амилоидная ангиопатия, которая характеризуется отложением белка амилоида в сосудах, кровоснабжающих кору и мозговые оболочки [185]. O Donnell НС и Rosand J показали, что наличие Е2 и Е4 аллелей в гене, кодирующем аполипопротеин Е, в три раза увеличивает риск повторных кровоизлияний, возникающих в результате амилоидной ангиопатии. Эти аллели ассоциированы с увеличением отложения бета-амилоида и дегенеративных изменений таких, как фибриноидный некроз в стенке сосудов. Экспрессия этих аллелей приводит к увеличению риска развития геморрагического инсульта. Наиболее часто эти кровоизлияния локализуются в лобных долях головного мозга, на стыке коры и белого вещества, с распространением крови в субарахноидальное, субдуральное и интравентрикулярные пространства. Характерна множественность кровоизлияний, рецидивирование и неблагоприятный исход [116].

Злоупотребление алкоголем является фактором риска развития геморрагического инсульта. При поражении печени нарушается синтез факторов свёртываемости, кроме того, имеет место прямое воздействие алкоголя на мозговые сосуды и развитие артериальной гипертензии [112, 143].

Употребление наркотических веществ, в частности кокаина и амфетаминов, нередко приводит к развитию геморрагического инсульта. По данным Runz-Sandoval JL [216] частота геморрагического инсульта у лиц, употребляющих кокаин и амфетамины, может достигать 25-30%, что, вероятно, связано с симпатомиметическим эффектом данных препаратов.

Определение гистохрома в цереброспинальной жидкости

Обнаружение гистохрома в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на хроматографе Agilent Technologies 1100 (Германия) с колонкой ZORBAX Eclipse XDB-C8 (США) при температуре 30 С. Регистрацию проводили при скорости потока 1 мл/мин и длине волны 254 нм. В качестве элюента использовали систему растворителей ацетонитрил - вода, содержащую 1% раствор уксусной кислоты. Для анализа 50 мкл ЦСЖ смешивали с 50 мкл ацетонит-рила, содержащего 1% раствор уксусной кислоты. Полученный раствор фильтровали через нейлоновый фильтр (размер пор - 0,45 (їм), и 15 мкл раствора вводили в хроматографическую колонку. Результаты анализировали с помощью программы ChemStation 09 (Германия).

Динамика неврологических нарушений

Кроме этого, в контрольной группе в 2 наблюдениях (обе крысы были пассивные) зафиксировано нарастание неврологической симптоматики от 2 до 3 баллов. При осмотре через 24 часа в основной группе отмечено дальнейшее уменьшение симптомов, в то время как у контрольных животных неврологические нарушения были прежними. При сравнении групп выявлены достоверные различия за счет уменьшения количества животных с 2 баллами в основной группе: сумма баллов в группе с гистохромом составила 1,61 ±0,51, а в контрольной - 1,99±0,49 (t=2,29, р=0,003). Аналогичная динамика симптомов отмечена и через 48 часов, и разница между группами еще более увеличилась: сумма баллов в группе с гистохромом составила 1,27±0,46, в контрольной - 1,99±0,49 (t=4,15, р=0,000). При следующем осмотре (через 72 часа) в основной группе симптомы были представлены тонической флексией передней противоположной лапы при подъёме за хвост (1 балл). В контрольной группе неврологические нарушения стали достоверно меньше чем через 48 часов (t=3,56, р=0,004) и в 57% случаев были представлены 2 баллами. В то же время, различия между группами сохранялись прежней степени выраженности (t=3,72, р=0,001). Через неделю после операции неврологические симптомы в обеих группах значительно регрессировали по сравнению с осмотром через 72 часа, однако различия между группами продолжали сохраняться (t=2,8, р=0,013). В дальнейшем, в обеих группах неврологические симптомы продолжали уменьшаться (р 0,05 при сравнении с симптомами, наблюдавшимися через 7 суток), и к 14-м суткам различия между группами исчезли.

Похожие диссертации на Клинико-инструментальное исследование и дифференцированная терапия геморрагического инсульта [Электронный ресурс]

Оптимизация нейропротективной терапии в остром периоде ишемического инсульта (клинико - экспериментальное исследование)Китаева Эндже Альбертовна

Клинико-электрофизиологические корреляции при антиоксидантной терапии ишемического инсультаЕвсеев Валерий Николаевич

Острейший период ишемического инсульта: клинико-патогенетическая характеристика, прогнозирование, вопросы оптимизации нейропротективной терапииЕршов Вадим Иванович

Метаболическая терапия в коррекции когнитивных нарушений при ишемических инсультах (клинико-Р300 сопоставление)Маремкулов Азамат Русланович

Острейший период ишемического инсульта: клинико-патогенетическая характеристка, прогнозирование, вопросы оптимизации нейропротективной терапииЕршов, Вадим Иванович

Состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в остром периоде ишемического инсульта : (Клинико-биохимическое исследование)Файнберг, Галина Феликсовна

Нейроактивные аминокислоты в остром периоде ишемического инсульта (клинико-экспериментальное исследование)Кулеш, Сергей Демьянович

Клинико-эпидемиологическое исследование повторных инсультов при артериальной гипертонии (регистр инсульта в г. Нальчике)Улимбашева Эмма Суфьяновна

Клинико-эпидемиологическое исследование церебрального инсульта в г. ЧелябинскеСамойлова Ольга Борисовна

Мониторинг мозгового кровотока при разных подтипах ишемического инсультаПолушин, Алексей Юрьевич