Введение к работе
Актуальность проблемы.
Актуальность изучения клещевого энцефалита обусловлена его повсеместным распространением и ежегодным увеличением частоты заболеваемости в среднем на 5% (Онищенко Г.Г., 2001; Злобин В.И., 2007; Леонова Г.Н., 2007; Захарычева Т.А. и соавт., 2010; Погодина В.В., 2010).
Особенно неблагополучная эпидемиологическая обстановка по клещевому энцефалиту сохраняется в Западно-Сибирском регионе, в котором за последние 10 лет заболеваемость возросла в несколько раз и составляет в настоящее время 18,1 на 100 тысяч населения, троекратно превышая среднестатистические показатели в целом по Российской Федерации (Спиридонова Э.А. и соавт., 2003; Ястребов В.К., 2008; Миноранская Н.С. и соавт., 2009; Пиневич О.С, 2009; Аитов К.А. и соавт., 2010). По официальным данным Центра гигиены и эпидемиологии в Томской области, показатель заболеваемости клещевым энцефалитом в 2009 г. составил 15,5 (при среднефедеративном 2,62) на 100 тысяч населения (Полторацкая Т.Н. и соавт., 2009).
Анализ особенностей клинического профиля клещевого энцефалита в Томской области, как и в других регионах, на современном этапе выявил преобладание в структуре заболеваемости лихорадочных форм (до 89%), с устойчивым снижением частоты регистрации менингеальных и очаговых форм (Жукова Н.Г. и соавт., 2002; Полторацкая Т.Н. и соавт., 2009). Кроме того, следует отметить чёткую тенденцию к увеличению случаев длительной персистенции антигена вируса клещевого энцефалита, выраженность клинических проявлений которой варьирует от бессимптомного носительства до манифестации процесса (Bakhalova V.N. et al., 2000; Иерусалимский А.П., 2001; Ратникова Л.И. и соавт., 2002; Зима А.П., 2008).
Согласно современным представлениям, клинический облик данной нейроинфекции связан со способностью возбудителя длительно сохраняться в активном состоянии даже после адекватного лечения острых форм (Антонов П.В., Цинзерлинг В.А., 2001; Calza L. et al., 2004; Аммосов А.Д., v^_ 2006). Известно, что одной из причин персистенции вируса клещевого энцефалита является изменение иммунологической реактивности макроорганизма с развитием цитокинового дисбаланса, что оказывает негативное влияние на течение инфекции, обусловливая её тяжесть и склонность к хронизации, а также резистентность к противовирусным препаратам (Железникова Г.Ф., 2005; Рязанцева Н.В. и соавт., 2006].
Таким образом, полиморфизм клинических проявлений, значимый процент формирования хронического прогредиентного течения инфекционного процесса с инвалидизацией и вероятность летальных исходов (7-18,6%) обусловливают целесообразность совершенствования тактики лечебных мероприятий при клещевом энцефалите (Образцова Р.Г., 2008; Аитов К.А. и соавт., 2010; Волкова Л.И. и соавт., 2010).
Основными проблемами этиотропной терапии в современных условиях, несмотря на определённые достижения в этой области, являются её недостаточная эффективность (не предотвращается риск длительной персистенции вируса клещевого энцефалита, формирования стойких резидуальных явлений, снижающих «качество жизни» реконвалесцентов, и хронического течения заболевания), индивидуальная непереносимость лекарственных средств, вероятность реализации побочных эффектов и высокая стоимость противовирусных препаратов. Кроме того, в настоящее время отсутствует концепция реабилитационной терапии последствий нейроинфекции (Толоконская Н.П. и соавт., 2007; Конькова-Рейдман А.Б., 2009; Черницына Л.О. и соавт., 2010).
В связи с вышеизложенным представляется целесообразным проведение комплексного исследования особенностей клинического и иммунологического профилей клещевого энцефалита в различные периоды заболевания, с разработкой и обоснованием новой терапевтической стратегии.
Цель исследования:
изучить клинические и иммунологические особенности острого клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы) и периода последствий заболевания, представить обоснование программ комбинированной противовирусной терапии с использованием панавира в остром периоде и нейромодулирующей терапии фенотропилом на этапе реабилитации.
Задачи исследования:
Представить клиническую характеристику лихорадочной и стёртой форм острого клещевого энцефалита и периода последствий заболевания.
Исследовать продукцию иммунорегуляторных цитокинов ТЫ-типа (IL-2, IL-12, TNFa) и Тп2-типа (IL-4, IL-10) и презентацию комплементарных им рецепторов на лимфоцитах периферической крови у пациентов с лихорадочной и стёртой формами острого клещевого энцефалита и в периоде последствий заболевания.
Изучить напряжённость специфического иммунного ответа у пациентов с лихорадочной и стёртой формами острого клещевого энцефалита и в периоде последствий заболевания.
Провести анализ эффективности использования современного противовирусного препарата панавира в комбинированной терапии больных с лихорадочной и стёртой формами острого клещевого энцефалита.
Оценить эффективность программы нейромодулирующей терапии фенотропилом в периоде последствий клещевого энцефалита.
Научная новизна. Представлены клинические особенности лихорадочной и стёртой форм острого клещевого энцефалита и периода последствий заболевания в Томской области с анализом структуры неврологических и психовегетативных нарушений.
Получены данные о дисбалансе продукции ключевых иммунорегуляторных цитокинов (IL-2, IL-12, TNFa, IL-4 и IL-10) и презентации комплементарных им рецепторов (IL2-R, IL4-R, IL10-R, IL12-R, TNF-RI) на лимфоцитах периферической крови у пациентов с клещевым энцефалитом в различные периоды заболевания. Установлено, что в остром периоде нейроинфекции имеют место преобладание продукции ТЫ-цитокинов и угнетение синтеза ТЪ2 -цитокинов, а в периоде последствий -гиперпродукция Тп2-цитокинов и уменьшение уровня ТЫ-цитокинов, со снижением экспрессии цитокиновых рецепторов мононуклеарными лейкоцитами периферической крови вне зависимости от варианта заболевания.
Выявлено, что при лихорадочной форме острого клещевого энцефалита формируется адекватный специфический иммунный ответ, при стёртой форме заболевания имеет место более быстрая сероконверсия IgM—>IgG, а период последствий нейроинфекции сопровождается сохранением антигенемии вируса в присутствии циркулирующих вирусспецифических антител у большинства пациентов.
В соответствии с принципами доказательной медицины проведён сравнительный анализ эффективности лечения панавиром и циклофероном в остром периоде клещевого энцефалита (в комбинации со специфическим иммуноглобулином); установлена более позитивная клиническая динамика, с формированием полного выздоровления у 83,4% пациентов, при использовании комбинированной фармакотерапии с включением панавира.
Обоснована целесообразность нейромодулирующей терапии фенотропилом в периоде последствий клещевого энцефалита с учётом результатов клинического анализа и нейропсихологического тестирования.
Практическая значимость работы. Результаты диссертационного исследования позволили представить клиническую характеристику лихорадочной и стёртой форм острого клещевого энцефалита в Томской области. Фундаментальные данные, фигурирующие в работе, иллюстрируют значимую патогенетическую роль цитокинового дисбаланса в клиническом профиле различных вариантов нейроинфекции. Внедрение современного противовирусного препарата панавира в практическую медицину позволит оптимизировать лечение пациентов с лихорадочной и стёртой формами острого клещевого энцефалита. Полученные данные о наличии психовегетативных нарушений у больных с последствиями заболевания обосновывают целесообразность нейромодулирующей терапии фенотропилом на этапах реабилитации.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Клиническое течение острого клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы) характеризуется наличием общеинфекционного и общемозгового синдромов, признаков поражения вегетативной нервной системы, с отсутствием температурной реакции при стёртой форме заболевания; в периоде последствий нейроинфекции доминируют
психовегетативные нарушения, когнитивные дисфункции и депрессия лёгкой степени.
Дисбаланс цитокинового профиля при клещевом энцефалите проявляется преобладанием продукции Thl-цитокинов (IL-2, IL-12 и TNFa) и угнетением синтеза ТЬ2-цитокинов (IL-4 и IL-10) в остром периоде (лихорадочная и стёртая формы), гиперпродукцией цитокинов ТЬ2-типа и уменьшением уровня цитокинов ТЫ-типа в периоде последствий, со снижением экспрессии цитокиновых рецепторов лимфоцитами периферической крови вне зависимости от варианта заболевания.
В остром периоде клещевого энцефалита (лихорадочная и стёртая формы) имеет место адекватный специфический иммунный ответ, а период последствий нейроинфекции сопровождается сохранением антигенемии вируса в присутствии циркулирующих вирусспецифических антител у большинства пациентов.
Включение в программу комбинированной терапии лихорадочной и стёртой форм острого клещевого энцефалита современного противовирусного препарата панавира (в комплексе со специфическим иммуноглобулином) обеспечивает более позитивные клинический и иммуномодулирующий эффекты в сравнении с вариантом лечения с использованием циклоферона.
Применение нейромодулятора фенотропила в терапии последствий клещевого энцефалита приводит к стойкой клинической компенсации с регрессом когнитивных дисфункций и значимым снижением степени выраженности депрессивного синдрома.
Внедрение результатов исследования. Результаты клинических исследований используются в программах лекционного курса и практических занятий на кафедрах неврологии и нейрохирургии и инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск). Практические рекомендации внедрены и применяются в МЛПУ МСЧ «Строитель», МУЗ «Лоскутовская ЦРБ», МКЛПУ «Городская больница № 3», ООО «Сибмедцентр» и 000 «Медицинский научно-практический центр» (Томск).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 статьи - в рецензируемых научных журналах, включенных ВАК Министерства образования науки России в список изданий, рекомендуемых для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук.
Апробация материалов диссертации. Материалы диссертационной работы представлены на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), научно-практической конференции «Актуальные проблемы клещевых нейроинфекции» (Кемерово, 2008), I Всероссийском национальном конгрессе молодых учёных в области медицины и биологии
«Свет знаний во имя здоровья человека» (Москва, 2009), Российской научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2009), Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 70-летию теории академика Е.Н. Павловского о природной очаговости болезней (Омск, 2009), заседаниях Томского областного общества неврологов (2007-2010), ежегодных городских научно-практических конференциях инфекционистов, неврологов, иммунологов и эпидемиологов по проблемам клещевых инфекций и научных семинарах кафедр нервных болезней и нейрохирургии и инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск, 2007-2010).
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 12 рисунками. Библиографический список содержит 266 источников, из них 225 отечественных и 41 зарубежных авторов.
