Введение к работе
з
Актуальность темы. Одной из причин ишемических нарушений мозгового кровообращения, особенно у лиц молодого возраста (моложе 45 лет), являются тромбофилические состояния. Причины их разнообразны и до конца не раскрыты. Выработка антител к фосфолипидам (аФЛ), из которых в лабораторной практике наиболее часто исследуются волчаночный антикоагулянт (ВА) и антитела к кардиолипину (аКЛ), часто способствует развитию тромбофилии [Triplett D.A., 1995]. Описано много механизмов действия аФЛ, одними из них служат вмешательство в систему естественного антикоагулянта протеина С, в результате чего снижается его активность, и взаимодействие с фактором VIII свертывания крови, что приводит к повышению его активности [Kamphuisen P.W., 2001].
Волчаночный антикоагулянт - гетерогенная группа
антифосфолипидных антител, объединенная общим названием. Определение ВА проводится с помощью комплекса ФЛ-зависимых коагуляционных тестов [Brandt J.T., 1995]. Считается, что ВА чаще, чем аКЛ, ассоциируется с развитием тромбозов [Калашникова Л.А., 1993, 1997; Wahl D.G., 1998; Windyga J., 2002; Galli M., 2003].
Частота обнаружения ВА при ишемическом инсульте в целом мало
изучена, а имеющиеся в литературе данные противоречивы. Было показано,
что ВА находят примерно у 6-25% больных младше 50 лет, перенесших
ишемический инсульт [Калашникова Л.А., 2003; Brey R.L., 1990; Berge Е.,
2001; Ferro D., 1993; Munts A.G., 1998; Kitagawa Y., 2005]. У молодых
женщин наличие волчаночного антикоагулянта в крови в 2 раза повышает
риск возникновения ишемического инсульта. Кроме того, ВА находят у
больных с тромбозами глубоких вен нижних конечностей, при
аутоиммунных заболеваниях, при ВИЧ-инфекции, приеме ряда
лекарственных препаратов (гидралазин, изониазид, фенотиазины, ингибиторы ацетилхолинэстеразы) [Asherson R.A., 2003].
Поскольку выработка ВА играет важную роль в патогенезе развития тромбозов, в том числе и церебральных артерий, весьма актуальным представляется оценка его роли в развитии ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК).
Антифосфолипидные антитела, в том числе ВА, могут влиять на VIII фактор свертывания крови и вмешиваться в систему протеина С. Существуют предположения, что некоторые антифосфолипидные антитела взаимодействуют с VIII фактором свертывания крови, делая его устойчивым к антикоагулянтному действию протеина С, что создает гиперкоагуляционное состояние [Калашникова Л.А., 2003]. Известно, что повышение активности VIII фактора свертывания крови от 150% и выше приводит к 5-6-кратному увеличению риска развития венозных тромбозов, сочетается с большей частотой коронарных, ишемических цереброваскулярных нарушений и повышенной смертностью, в том числе от ишемического инсульта. При этом повышение активности VIII фактора не связано с реакцией острой фазы, а является персистирующим феноменом [O'Donnell J., 1997, 2000; Kamphuisen P.W., 1999; Kraaijenhagen R.A., 2000]. В связи с этим, исследование активности фактора VIII является целесообразным при обследовании пациентов с угрозой возникновения тромбозов мозговых артерий.
Снижение активности протеина С, естественного антикоагулянта, также ассоциируется с венозными тромбозами. Значение снижения активности протеина С для развития артериальных тромбозов мало изучено. Имеются отдельные сведения о том, что у 3-32% больных с ишемическим инсультом, особенно в молодом возрасте, наблюдается снижение активности протеина С. Однако в популяции больных с антифосфолипидным синдромом (АФС) и НМК протеин С ранее не исследовался.
Некоторая неполнота и противоречивость данных, касающихся роли волчаночного антикоагулянта, VIII фактора свертывания крови и протеина С
5 в развитии ишемического инсульта, определили цели и задачи настоящего исследования.
Целью работы является определение роли волчаночного антикоагулянта, VIII фактора свертывания крови и протеина С в патогенезе ишемических нарушений мозгового кровообращения у пациентов с клиническими проявлениями АФС и без них.
Задачи работы:
Исследование волчаночного антикоагулянта у больных, перенесших ишемические нарушения мозгового кровообращения.
Изучение особенностей клинических проявлений у больных с положительным волчаночным антикоагулянтом.
Исследование ВА у больных в острой стадии ишемического нарушения мозгового кровообращения.
Изучение особенностей поведения времени свертывания плазмы крови в тестах смешивания с нормальной плазмой при определении ВА (отсутствие коррекции или феномен еще большего удлинения времени свертывания).
Изучение особенностей клинических проявлений у больных с положительным волчаночным антикоагулянтом, имевших феномен удлинения времени свертывания в подтверждающих тестах.
Определение активности фактора VIII свертывания крови и особенности клинической картины у больных с ее повышением.
Определение активности системы протеина С и ее нарушений у больных с ишемическим инсультом.
Научная новизна. Впервые в России на достаточной группе больных с ишемическим НМК (как в острой стадии, так и в отдаленном периоде) проведено комплексное исследование таких параметров состояния системы свертывания крови, как волчаночный антикоагулянт, активность фактора VIII свертывания крови и системы протеина С. В результате исследования уточнена роль волчаночного антикоагулянта, повышения активности VIII
6 фактора свертывания крови и снижения активности протеина С в генезе ишемических нарушений мозгового кровообращения.
Впервые в России показано, что ВА является не реакцией острой фазы НМК (эпифеноменом), а отражает хроническое гиперкоагуляционное состояние.
Впервые на уникальной группе больных с неврологическими проявлениями АФС показано различное поведение ВА в тестах смешивания плазмы больного с плазмой здоровых доноров, что подтверждает гетерогенность аФЛ, объединенных названием ВА. Впервые уточнено клиническое значение феномена еще большего удлинения времени свертывания плазмы в коагуляционных тестах смешивания: показано, что ВА, вызывающий удлинение времени свертывания крови в тестах смешивания, ассоциируется с неврологическими проявлениями, не опосредованными тромбозами.
Впервые уточнено клиническое значение повышения активности фактора VIII свертывания крови при НМК в популяции больных молодого возраста, показана его независимая от других гиперкоагуляционных нарушений роль в развитии таких церебральных проявлений тромбозов артерий мелкого и среднего калибра, как ПНМК, когнитивные нарушения и деменция.
Впервые в России на достаточной группе больных преимущественно молодого возраста с ишемическими НМК исследовано клиническое значение снижения активности системы протеина С.
Практическая значимость. Полученные данные использованы для определения показаний к исследованию волчаночного антикоагулянта, активности VIII фактора свертывания крови и протеина С у больных с ишемическим НМК.
ВА и аКЛ у больных с ишемическим НМК могут обнаруживаться изолированно друг от друга, в связи с чем для подтверждения диагноза АФС необходимо исследование обоих показателей.
ВА и повышенная активность VIII фактора свертывания крови -независимые маркеры тромбофилического состояния, которые должны определяться во всех случаях ишемического инсульта неясного генеза, особенно в молодом возрасте. Слабоположительный и непостоянно выявляемый ВА не является маркером АФС.
Выявление умеренно/высокопозитивного ВА или повышенной активности фактора VIII свертывания крови у больных с клиническими признаками церебрального тромбоза служит показанием к назначению антикоагулянтной терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
Волчаночный антикоагулянт - маркер гиперкоагуляции, обусловленный выработкой антифосфолипидных антител, является независимым фактором риска развития ишемического инсульта.
Наличие В А отражает хроническое тромбофилическое состояние, а не является следствием (эпифеноменом) острого периода ишемического НМК.
АФЛ, лежащие в основе ВА, представляют собой гетерогенную группу антител, ассоциирующуюся с развитием как тромботических, так и нетромботических проявлений АФС.
Повышение активности фактора VIII свертывания крови способствует развитию тромбофилии и является независимым фактором риска развития ишемического инсульта.
Снижение активности системы протеина С - один из механизмов, участвующих в генезе ишемического инсульта.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2004, 2005), X Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Греция, Афины, 2005). Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников III сосудистого и нейрореанимационного отделений, лаборатории
8 эпидемиологии и профилактики заболеваний нервной системы, лаборатории гемореологии и гемостаза НИИ Неврологии РАМН 11 декабря 2006 года.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 научные работы, 1 сдана в печать.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы (32 отечественных и 306 зарубежных работ). Работа содержит 27 таблиц и 4 рисунка.
Похожие диссертации на Клиническое значение волчаночного антикоагулянта, фактора VIII свертывания крови и протеина C при ишемическом инсульте
