Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о распространенности, этиологии, патогенезе болезни Паркинсона, основных принципах ее лечения. Обзор литературы по теме качество жизни и фармакоэкономические исследования при болезни Паркинсона
10
1.1. Классификация, распространенность, этиология, варианты клинического течения и про-грессирование болезни Паркинсона 10
1.2. Основные патогенетические механизмы болезни Паркинсона и ее осложнений, принципы лечения 15
1.3. Современные представления о клинической эффективности основных групп противо-паркинсонических препаратов; алгоритм лечения болезни Паркинсона 26
1.4. Современные представления о качестве жизни, методы его измерения; исследования качества жизни при болезни Паркинсона 38
1.5. Современные представления о фармакоэкономике, основные виды фармакоэкономических анализов. Фармакоэкономические исследования при болезни Паркинсона 48
Глава 2. Общая характеристика больных и методов исследования 63
2.1. Общая характеристика больных 63
2.2. Характеристика клинико-неврологических методов исследования 68
2.3. Характеристика фармакоэкономических методов исследования, применяемых в данной работе 71
2.4. Характеристика шкал для измерения качества жизни при болезни Паркинсона 73
2.5. Статистический анализ 77
Глава 3. Результаты клинического исследования пациентов с болезнью Паркинсона с
анализом качества жизни 78
3.1. Результаты клинико-неврологического исследования 78
3.2. Результаты изучения качества жизни у пациентов с болезнью Паркинсона 95
3.3. Анализ взаимосвязи клинических показателей и показателей качества жизни у пациентов с болезнью Паркинсона 142
Глава 4. Фармакоэкономический анализ применения агониста дофаминовых рецеп
торов (прамипексола) у пациентов с болезнью Паркинсона 148
4.1 Клинико-неврологический анализ эффективности применения прамипексола у пациен тов с болезнью Паркинсона до начала лечения препаратами леводопы и в комбинации с леводопой с оценкой качества жизни 148
4.2. Результаты расчета затрат на амбулаторное лечение при применении прамипексола у пациентов с болезнью Паркинсона до начала лечения препаратами леводопы и в комбина ции с леводопой 165
4.3. Результаты проведения сравнительных фармакоэкономических анализов «затраты эффективность», где критериями эффективности являются выраженность клинической симптоматики и качество жизни больного при применении прамипексола у пациентов с болезнью Паркинсона до начала лечения препаратами леводопы и в комбинации с леводопой. 169
Глава 5. Фармакоэкономический анализ применения агониста дофаминовых рецепторов (пирибедила) у пациентов с болезнью Паркинсона 175
5.1 Клинико-неврологический анализ эффективности применения пирибедила у пациентов
с болезнью Паркинсона до начала лечения препаратами леводопы и в комбинации с лево
допой 175
5.2. Результаты расчета стоимости амбулаторного лечения при применении пирибедила у пациентов с болезнью Паркинсона до начала лечения препаратами леводопы и в комбинации с леводопой 191
5.3. Результаты проведения сравнительных фармакоэкономических анализов «затраты-эффективность», где критериями эффективности являлись выраженность клинической симптоматики и качество жизни больного при применении пирибедила у пациентов с болезнью Паркинсона до начала лечения препаратами леводопы и в комбинации с леводопой. 195
Заключение 202
Выводы 229
Практические рекомендации 230
Список сокращений 231
Приложение 232
Список литературы 244
- Классификация, распространенность, этиология, варианты клинического течения и про-грессирование болезни Паркинсона
- Характеристика клинико-неврологических методов исследования
- Анализ взаимосвязи клинических показателей и показателей качества жизни у пациентов с болезнью Паркинсона
Введение к работе
Болезнь Паркинсона (БП) - одно из наиболее распространенных хронических нейродегенеративных заболеваний, обусловленное прогрессирующей гибелью дофаминсодержащих клеток нигростриарного пути и приводящее как к выраженным двигательным нарушениям, так и к значительному снижению социально-бытовой адаптации и качества жизни пациентов (Голубев В.Л., 2001; Гусев Е.И. и соавт., 2000; Шток В.Н. и соавт., 1997).
Заболеваемость и распространенность БП увеличиваются с возрастом, заболеваемость достигает 55 случаев на 100 000 населения до 70 лет, и 220 случаев на 100 000 населения в возрасте до 85 лет (Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению, 2002; Каменецкий В.К., 2001; Fahn S., 1995). По данным Всемирной Организации Здравоохранения, в 90-е годы около 4 миллионов человек в мире страдало болезнью Паркинсона, что составило 0,06% населения (Крыжановский Г.Н. и соавт., 2002; отчет ВОЗ, 1997). По данным European Parkinson Disease Association (EPDA), на 2001 год в Западной Европе проживало свыше 1,5 млн. человек, а во всей Европе, включая Россию, - около 5 млн. человек с диагнозом БП. По данным National Parkinson Foundation () и National Institute of Neurological Disorders and Stroke, на 2001 г. в США насчитывалось около 1-1,5 млн. человек с болезнью Паркинсона.
Паркинсонизм обычно характеризуется классическим сочетанием бради-кинезии / гипокинезии, ригидности и тремора. На более поздних стадиях болезни присоединяются постуральные расстройства. Согласно клиническим диагностическим критериям (UK Parkinson's Disease Society Brain Bank, 1992), брадикине-зия I гипокинезия в сочетании с по крайней мере одним из трех остальных симптомов необходима для постановки диагноза синдрома паркинсонизма. Самой частой причиной синдрома паркинсонизма является болезнь Паркинсона (в 70 -80% случаев).
В патогенезе БП ведущую роль играют нарушения нейромедиаторных процессов в экстрапирамидной системе вследствие прогрессирующей дегенерации дофаминергических нейронов. Прогрессирующее течение БП быстро
инвалидизирует пациента, приводя к тяжелой нетрудоспособности и необходимости постоянно растущего ухода, что увеличивает стоимость заболевания, особенно на поздних стадиях. Исследования, проведенные в последние годы, показали, что степень инвалидизации больных возрастает с увеличением тяжести заболевания (Бичева К.Г., 1998; Шток В.Н. и соавт.,1997; Федорова Н.В., 1996; Waters С.Н., 2002; Continuum, 1995). Немаловажную проблему представляют собой двигательные флюктуации и дискинезии, возникающие спустя 3-5 лет после начала лечения препаратами леводопы и значительно ухудшающие качество жизни больных. Вместе с тем, недостаточно изученным остается вопрос о факторах, способствующих быстрому формированию двигательных осложнений от лечения препаратами леводопы, и об их влиянии на качество жизни пациентов.
Хотя леводопа остается «золотым стандартом» в лечении пациентов, наиболее эффективно устраняющим все признаки заболевания, в связи с наличием неизбежных осложнений от ее длительного применения до сих пор остается актуальным вопрос, с каких препаратов лучше начинать лечение и как на протяжении длительного времени сохранить его эффективность, чтобы не только уменьшить симптомы, но и замедлить прогрессирование заболевания, а также свести к минимуму и максимально отдалить возникновение осложнений (Oertel W.H., 1997; Kulisevsky J., 1997). По современным представлениям, чтобы добиться более высокого уровня ежедневного функционирования и социальной адаптации пациентов с болезнью Паркинсона, а также значительно улучшить их качество жизни в течение длительного времени, оптимальным считается как можно позднее начинать лечение с препаратов леводопы, отдавая предпочтение, особенно у лиц молодого возраста, агонистам дофаминовых рецепторов (Голубев В.Л., 2002, 2001; Гехт А.Б., 2002; Федорова Н.В., 2002, 2001; Яхно Н.Н., 2001, 2000; Гусев Е.И., 2000; Brooks D.J., 2000; Bhatia К., 1998; Olanow C.W., 1998; Lieberman A.N., 1998, 1997). Не только за рубежом, но и в России накоплен достаточный опыт применения у пациентов с болезнью Паркинсона селективных неэрголиновых агонистов последнего поколения, таких как прамипексол (Иванова-Смоленская И.А., 2002; Яхно Н.Н.,
6 2000, 2001; Федорова Н.В., 2001), пирибедил (Левин О.С., 2003; Карпова Е.А.,
Иванова-Смоленская Е.А. и соавт., 2003; Голубев В.Л., 2002; Федорова Н.В., 2002). Вместе с тем, в России имеются лишь единичные работы, изучающие эффективность длительного (в течение 1 года и более) приема этих препаратов, как в режиме монотерапии до начала лечения леводопой, так и в комбинации с леводопой на более поздних стадиях заболевания.
Наряду с развитием исследований в области фармакотерапии БП, в последние годы во всем мире большое внимание уделяется возможностям медико-социальной реабилитации пациентов, активного участия их в повседневной жизни, а также улучшению качества жизни больных и членов их семей (Гусев Е.И. и соавт., 2000; Бичева К.Г., 1998; Шток В.Н. и соавт., 1997; McRae С, 2002; Findley L., 2000; Lindvall О., 1999; MacMahon D.G., 1998). С этих позиций немаловажным представляется вопрос изучения качества жизни пациентов с БП. Качество жизни (КЖ) - это интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанная на его субъективном восприятии.
Исследования российских ученых, посвященные изучению качества жизни пациентов с БП, представлены единичными работами (Лычева Н.Ю., 2002; Садикова О.Н., 1997), авторы которых исследуют нейропсихологиче-ские аспекты, и практически не отражают влияние клинических и социальных факторов на качество жизни пациентов. В ряде работ последних лет проводилось изучение выраженности мнестико-интеллектуальных нарушений и депрессии при БП, с оценкой влияния на них противопаркинсонических препаратов различных групп, а также исследование качества жизни родственников (Бичева К.Г., 1998; Федорова Н.В., 1997), но в них не было комплексного подхода к оценке общего понятия качества жизни пациента с БП. В отечественной литературе недостаточно исследований, посвященных изучению влияния противопаркинсонической терапии, клинических и социально-демографических факторов на качество жизни пациентов, оцениваемое с помощью стандартизированных единых опросников. Поэтому представлялось актуальным изучение качества жизни пациентов с БП в зависимости от раз-
личных клинических факторов и от проводимой противопаркинсонической терапии.
Как известно, лечение БП очень дорого на всех этапах заболевания, как для пациента, так и для общества в целом. Поэтому в последние годы за рубежом для оптимизации расходов широко проводится фармакоэкономический анализ применения различных видов медикаментозного и нейрохирургического лечения БП, где одним из критериев эффективности является оценка качества жизни пациентов (Spottke Е.А. et al., 2002; Shimbo Т. et al., 2001; Davey P. et al., 2001; LePen et al., 1999; Hoerger TJ. et al., 1998; Chrischilles E.A. et al., 1998; Dodel R.C. et al., 1998; Rubenstein L.M. et al., 1997). Чаще всего используют методы «затраты-эффективность», «затраты-полезность» и оценку «стоимости болезни».
В связи с необходимостью обосновывать целесообразность лечения, руководствуясь не только эффективностью, но и стоимостью препаратов, с равным учетом интересов экономики здравоохранения и удовлетворения потребностей пациентов, особенно важным является комплексный подход к назначению противопаркинсонической терапии с учетом как клинической эффективности, так и влияния лечения на качество жизни пациентов, а также фармакоэкономический анализ терапии (Страчунская Е.Я., 2002). В России еще не проводились обширные фармакоэкономические исследования при болезни Паркинсона.
С этих позиций представлялось важным и актуальным исследование качества жизни пациентов с БП с применением как общих, так и специфических опросников с прицельным изучением факторов, оказывающих наибольшее влияние на качество жизни пациентов, а также оценка эффективности длительного применения современных неэрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов с изучением влияния терапии на качество жизни и проведение фармакоэкономических анализов с целью разработки фармакоэкономического подхода к выбору препарата при лечении БП.
8 Таким образом, исходя из вышеизложенного, представляется актуальным проведения исследования, целью которого является повышение эффективности лечения и качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона с применением агонистов дофаминовых рецепторов и его экономическое обоснование.
Задачи исследования:
Провести комплексное клинико-неврологическое обследование пациентов с болезнью Паркинсона с применением клинических шкал UPDRS, Hoehn & Yahr, MMSE, Schwab & England ADL, шкалы депрессии Гамильтона.
Изучить качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона, используя общие (визуально-аналоговую шкалу и FSQ) и специфический (PDQ-39) опросники, уточнить влияние наиболее значимых факторов.
Провести клинический анализ длительного применения агонистов дофаминовых рецепторов (в частности, прамипексола и пирибедила) у пациентов с болезнью Паркинсона с оценкой качества жизни.
С помощью фармакоэкономического анализа «затраты-эффективность» оп-
ределить, когда использование агонистов дофаминовых рецепторов (в частности, прамипексола и пирибедила) будет экономически обоснованным: до начала лечения препаратами леводопы или в комбинации с леводопой.
Научная новизна:
Выявлены факторы, оказывающие наиболее значимое влияние на показатели качества жизни российской популяции пациентов с болезнью Паркинсона.
Получены достоверные корреляционные взаимосвязи между клиническими шкалами (UPDRS, Hoehn & Yahr) и опросниками по качеству жизни (PDQ-39, FSQ, визуально-аналоговая шкала) у пациентов с болезнью Паркинсона.
В качестве дополнительного клинического критерия для изучения эффективности длительного применения агонистов дофаминовых рецепторов в российской популяции пациентов с болезнью Паркинсона использована оценка качества жизни.
4. Проведен фармакоэкономический анализ применения препаратов группы агонистов дофаминовых рецепторов (прамипексола и пирибедила) у пациентов с болезнью Паркинсона раздельно для пациентов, не получающих и получающих леводопу.
Практическая значимость работы:
Результаты настоящего комплексного исследования расширяют современные представления о степени влияния на качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона таких факторов, как стадия заболевания, выраженность симптоматики, клиническая форма, наличие и выраженность депрессии, наличие двигательных флюктуации и дискинезий.
Выявлена взаимосвязь показателей клинических шкал (UPDRS, Hoehn&Yahr) и опросников по качеству жизни (PDQ-39, визуально-аналоговая шкала), тем самым продемонстрировано, что их сочетание является наиболее оптимальным для комплексной оценки состояния и позволяет объективизировать двигательные, нейропсихологические, эмоциональные и социальные проблемы пациентов, а также использовать качество жизни в качестве дополнительного критерия оценки эффективности лечения.
Проведение фармакоэкономического анализа «затраты-эффективность» при лечении пациентов с болезнью Паркинсона, если в качестве критериев эффективности взяты клиническая оценка и оценка качества жизни, позволяет выявить оптимальную схему лекарственной терапии, которая характеризуется наименьшими затратами на единицу эффективности.
Полученные данные о большей клинической и фармакоэкономической эффективности неэрголиновых АДР у пациентов с болезнью Паркинсона до начала лечения леводопой (на примере прамипексола и пирибедила) позволяют считать обоснованным более широкое их применение в повседневной практике именно у этой группы больных.
Классификация, распространенность, этиология, варианты клинического течения и про-грессирование болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона - одно из часто встречающихся хронических прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, характеризующееся сочетанием брадикинезии / гипокинезии, тремора, ригидности и постуральной неустойчивости (Гусев Е.И. и соавт., 2000; Голубев В.Л. и соавт., 1999; Waters С.Н., 2002; Continuum, 1995).
Распространенность паркинсонизма в популяции, по данным разных авторов, составляет от 66 до 250 человек на 100 000 населения, в среднем 0,15%, увеличивается в старших возрастных группах, достигая приблизительно 1% среди людей в возрасте старше 60 лет (Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению, 2002; Каменецкий В.К., 2001; Гусев Е.И., Гехт А.Б., 2000; Голубев В.Л., 1999; Федорова Н.В., 1996; Waters С.Н., 2002; Fahn S., 1995). По данным Oertel W. (1997), на 100 000 населения в возрасте до 54 лет ежегодно приходится 5 новых случаев возникновения паркинсонизма, в возрасте 55-64 года - 32 случая, в возрасте 64-74 года - 113 случаев, в 75 лет и старше - 254 случая. Так, наиболее общий показатель заболеваемости паркинсонизмом в средних широтах Европы, включая и Россию, составляет 1% среди взрослого населения до 60 лет, 5-10% в группе 60-80 -летних и около 20% среди лиц старше 80 лет (Каменецкий В.К., 2001; Голубев В.Л. и соавт., 1999; Федорова Н.В., 1996; Adams R.D., 1997; Oertel W., 1995; Fahn S. et al, 1995).
По данным EPDA (European Parkinson Disease Association), на 2001 год в Западной Европе проживало свыше 1,5 млн. человек, а во всей Европе, включая Россию, - около 5 млн. человек с диагнозом БП. По данным National Parkinson Foundation (www.parkinson.org) и National Institute of Neurological Disorders and Stroke (США), на 2001 г. в США насчитывалось около 1,5 млн. человек с болезнью Паркинсона.
В настоящее время (Continuum, 1995) все формы паркинсонизма принято подразделять на три основные группы:
1) идиопатический паркинсонизм (болезнь Паркинсона);
2) вторичный (симптоматический) паркинсонизм: токсический (обратимый и необратимый), нейролептический, сосудистый, инфекционный, травматический, метаболический, неопластический и другие;
3) синдром "паркинсонизм-плюс" - группа дегенеративных заболеваний (наследственных и спорадических), в клинической картине которых встречается паркинсонизм (кортикобазальная дегенерация, синдром Шая-Драйджера, оли-вопонтоцеребеллярная атрофия, стриатонигральная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич и другие).
Несмотря на то, что были разработаны международные клинические критерии дифференциальной диагностики БП и синдромов паркинсонизма, включающие в себя не только клинические, но и нейровизуализационные особенности, вопрос об удельном весе этиологических форм до сих пор вызывает некоторые разногласия. Большинство отечественных и зарубежных исследователей в настоящее время полагает, что на долю болезни Паркинсона приходится около 70-80% всех случаев синдрома паркинсонизма, а на долю сосудистого паркинсонизма - не более 8-10% (Крыжановский Г.Н и соавт, 2002; Гусев Е.И., Гехт А.Б., 2000; Голубев В.Л. и соавт., 1999; Жученко Т.Д. и соавт, 1998; Левин О.С., 1997; Яхно Н.Н. и соавт., 1995; Adams R. D., 1997; Jancovic J., 1996; Hoehn, Yahr , 1967), однако, существует мнение, что удельный вес сосудистого паркинсонизма значительно выше и достигает 20%, а в старших возрастных группах почти 50% всех случаев паркинсонизма (Каменецкий В.К., 2001; Вайншток А.Б., Олейник Л.И., 1980).
Характеристика клинико-неврологических методов исследования
Учитывая, что распределение большинства клинических параметров, показателей качества жизни по шкалам PDQ-39 и FSQ отличалось от нормального, корреляционный анализ проводился с расчетом коэффициента корреляции Спирмана R (Spearman s correlation coefficient). Далее приведены только достоверные значения коэффициента корреляции R, где р 0,001.
Длительность болезни имела достоверную слабую прямую корреляцию с выраженностью симптоматики по сумме II / III частей UPDRS (R = 0,34), общим уровнем качества жизни по суммарному баллу PDQ-39 (R = 0,31) и обратную с показателями визуально-аналоговой шкалы EuroQoL (R = -0,33).
Возраст пациентов имел достоверные слабые обратные корреляционные связи с выраженностью когнитивных нарушений (R = -0,34), выраженностью депрессии (R = -0,21), слабые прямые связи с подшкалой «когнитивные функции» PDQ-39 (R = 0,27). Удовлетворенность пациентов уровнем их здоровья, оцениваемая по ответам пациентов на 17 вопрос шкалы FSQ, имела корреляции со стадией заболевания (R = -0,41), уровнем повседневной активности по шкале S & Е ADL (R = 0,42), общим уровнем качества жизни по суммарному показателю PDQ-39 (R = -0,49), показателями ВАШ (R = 0,44). При проведении корреляционного анализа между клиническими показателями и показателями качества жизни, было выявлено следующее (таблица З.З.1.). Как видно из таблицы, уровень активности в повседневной жизни, измеряемый с помощью шкалы S & Е ADL, имел сильную обратную корреляцию с показателями шкалы UPDRS - II частью (R = -0,82) и III частью (R = -0,72), а также с подшкалой «подвижность» опросника PDQ-39 (R = -0,82), прямую сильную корреляцию с подшкалами повседневной активности опросника FSQ «Осн АПЖ» и «Пром АПЖ» (R = 0,76 и R = 0,74, соответственно), подшкалой «социальная активность» (R = 0,74).
Показатель шкалы MMSE, отражающий уровень когнитивных нарушений, имел обратную корреляцию средней силы с показателями II и III частей UPDRS (R = -0,46 и R = -0,39, соответственно) и слабую обратную корреляцию с суммарным показателем PDQ-39 (R = -0,35).
Анализ взаимосвязи клинических показателей и показателей качества жизни у пациентов с болезнью Паркинсона
В наше открытое фармакоэкономическое исследование были включены 44 человека с болезнью Паркинсона, подтвержденной диагностическими критериями, предложенными Hughes с соавторами в 1992 г. Пациенты представляли собой реальную популяцию больных, которым до этого назначалась базисная противопаркинсоническая терапия (в соответствии с «типичной практикой») в поликлиниках по месту жительства, и которые наблюдались нами впоследствии амбулаторно: 1 год на фоне базисной терапии и 1 год после добавления к базисной терапии прамипексола. Всем пациентам проводилось комплексное обследование: клинико-неврологическое с определением степени тяжести заболевания по шкале Hoehn & Yahr, объективизацией выраженности имеющихся двигательных нарушений по унифицированной рейтинговой шкале UPDRS, определением активности в повседневной жизни по шкале Schwab & England ADL (S & Е ADL), оценкой выраженности интеллектуаль-но-мнестических нарушений по шкале MMSE, а также оценка качества жизни по шкале PDQ-39.
Всего из 44 человек с болезнью Паркинсона было 22 мужчины и 22 женщины. Возраст больных составил от 42 до 77 лет (в среднем 60,59 ± 9,57 года). Длительность заболевания была от полугода до 18 лет (в среднем 4,8 ± 4,6 года). По степени тяжести по шкале Hoehn & Yahr 12 человек (27,3%) имели 2 стадию заболевания, 22 человека (50%) - 2,5 стадию, 10 человек (22,7%) — 3 стадию заболевания. По форме заболевания 15 пациентов (34,1%) имели преимущественно дрожательную форму, 13 пациентов (29,5%) - преимущественно ригидную форму и 16 пациентов (35,4%) - акинетико-ригидную форму заболевания.
Для проведения сравнительного фармакоэкономического анализа было выделено две группы больных в зависимости от получаемой ими противопар-кинсонической (базисной) терапии. Необходимо подчеркнуть, что базисная противопаркинсоническая терапия назначалась пациентам до нас по месту их жительства в соответствии с имеющейся «типичной практикой», и не изменялась в течение, по меньшей мере, трех месяцев до обращения пациента к нам в клинику. В состав противопаркинсонической терапии у больных первой группы входили только холинолитики и мидантан (группа амантадина), а в состав получаемой противопаркинсонической терапии второй группы, помимо холи-нолитиков и мидантана (группа амантадина), входили дофасодержащие препараты. I группу составили 18 пациентов, а II группу - 26 пациентов. Препараты группы АДР пациенты I и II групп сравнения ранее не получали.
